百草枯中毒肺損傷治療中氧療的應(yīng)用研究進展

駱立暉，楊霞，寧宗

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，南寧530021)

百草枯(paraquat，PQ)化學名為1,1-二甲基-4,4-聯(lián)吡啶陽離子鹽，是一種快速滅生性有機雜環(huán)類除草劑，具有觸殺作用和一定內(nèi)吸作用，能迅速被植物綠色組織吸收，使其枯死，但對非綠色組織以及植物根部無效。因其高效除草、不傷害農(nóng)作物、價格便宜等特點，成為全球應(yīng)用最廣泛的非選擇性、接觸型除草劑。然而，PQ對人、畜有極強的毒性，因誤服或自服引起急性中毒時有發(fā)生，由于目前缺乏特效解毒藥及有效的臨床治療，死亡率居高不下，相關(guān)報道指出口服PQ中毒致死率50%～70%，成為我國繼有機磷農(nóng)藥中毒的第二大農(nóng)藥中毒類型[1]。研究[2,3]發(fā)現(xiàn)，PQ對人體毒性較強，人體可通過皮膚、黏膜、呼吸道等多種途徑吸收PQ，吸收后PQ可快速分布到全身各組織器官，造成肝、肺、腎等多臟器損傷。PQ急性中毒后以肺損傷最嚴重，主要原因是PQ進入機體后易被肺組織吸收且在肺組織內(nèi)大量蓄積，機體代謝后血漿內(nèi)PQ濃度可明顯降低，而肺組織PQ含量無明顯改變，肺組織中PQ的蓄積濃度是血液的10～90倍[4]。高濃度PQ可導致急性肺損傷和不可逆肺纖維化，最終導致全身多器官衰竭綜合征、呼吸窘迫綜合征，進一步導致PQ所致肺損傷患者中毒死亡。PQ所致肺損傷的主要臨床表現(xiàn)為低氧血癥、進行性呼吸困難、急性肺損傷、急性呼吸窘迫呼吸綜合征及肺纖維化等。目前現(xiàn)有的技術(shù)及設(shè)備可降低PQ中毒患者死于急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和多器官功能障礙綜合征(MODS)病死率，但PQ中毒后肺纖維化患者的病死率仍較高。因此，針對PQ中毒后肺損傷的發(fā)病機制尋找有效的治療方法已成為目前國內(nèi)外的研究熱點及難點。呼吸窘迫是PQ中毒后最早、最常見的臨床癥狀，所以對癥治療呼吸窘迫是搶救PQ重度患者生命極為重要的一步。氧療是目前臨床治療呼吸窘迫的主要方法。但目前臨床PQ中毒患者進行氧療存在一定爭議?，F(xiàn)將氧療在PQ中毒后肺損傷中的應(yīng)用相關(guān)研究進展綜述如下。

1 PQ中毒后肺損傷患者能否進行氧療

Keeling等[5]研究發(fā)現(xiàn)，給予2.5 mg/kg百草枯+高濃度吸氧(85% O2)的大鼠肺損傷程度高于僅吸入空氣的對照大鼠，且Ⅱ型肺泡細胞的損害則更加明顯。進一步研究[6,7]發(fā)現(xiàn)，氧療可加重PQ毒性，進一步加重肺損傷程度。PQ致肺損傷的作用機制可能有[8～11]：①氧化應(yīng)激 PQ中毒后，肺組織大量NADPH被消耗，產(chǎn)生氧自由基、脂質(zhì)過氧化物、過氧亞硝酸離子(ONOO-)等大量自由基，從而使肺內(nèi)需要NADPH參與的生化反應(yīng)中斷，從而損傷線粒體導致肺損傷。活性氧簇(ROS)、活性氮(RNS)等能抑制軟骨蛋白聚糖的合成，妨礙ATP的合成，進而影響線粒體功能，造成細胞損傷。Liu等[12]研究證明ROS不僅可以通過攻擊細胞膜和細胞器來損傷細胞，還能夠激活轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)引發(fā)炎癥反應(yīng)，進而造成細胞損傷。丙二醛(MDA)是氧自由基攻擊生物膜中多不飽和脂肪酸所形成的的脂質(zhì)過氧化物，其增加提示器官組織內(nèi)存在脂質(zhì)過氧化損傷。Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1(Keap-1)-核轉(zhuǎn)錄因子紅細胞系-2p45(NF-E2)相關(guān)因子-2(Nrf2)-抗氧化反應(yīng)元件(ARE)(Keap1-Nrf2-ARE)信號通路是近年來新發(fā)現(xiàn)的機體抵抗內(nèi)外界氧化損傷的防御性轉(zhuǎn)導通路[13]，對于抵抗氧化應(yīng)激保護器官和細胞免受氧化損傷具有重要作用。②過度炎癥反應(yīng)PQ沉積于肺組織后，效應(yīng)細胞釋放大量炎癥介質(zhì)，介導炎癥反應(yīng)；致炎癥細胞因子如TGF-β1、TNF-α、白細胞介素6(IL-6)等水平顯著升高，一方面炎癥因子加劇炎癥反應(yīng)進而加重肺損傷，肺損傷的加重又會引起炎癥因子水平進一步升高，另一方面，炎癥因子水平升高能夠激活Toll受體、MAPK、核因子-κB(NF-κB)等信號通路，從而進一步促進炎癥反應(yīng)，加重肺損傷。TGF-β1可能是肺損傷、肺纖維化病程進展中的主要驅(qū)動力量和“總開關(guān)”[14，15]。當炎癥反應(yīng)發(fā)生時TGF-β1會顯著升高，而TGF-β1的升高能進一步誘發(fā)炎癥反應(yīng)，正反饋瀑布式擴大炎癥反應(yīng)形成復雜的細胞因子分泌調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，進一步加重肺損傷。Wnt/β-catenin信號通路是近幾年來新發(fā)現(xiàn)的一種信號通路，可能參與PQ中毒后肺損傷的信號轉(zhuǎn)導通路[16, 17]。③細胞凋亡 肺微血管內(nèi)皮細胞(PMVECs)凋亡是PQ中毒后肺損傷的重要機制。NF-κB通過促進成纖維細胞的轉(zhuǎn)化從而誘導肺纖維化。④鈣超載 PQ可導致線粒體膜對鈣離子通透性增加，致使線粒體腫脹，從而對細胞造成損傷，進一步加重肺損傷。

正是由于PQ中毒患者肺組織產(chǎn)生大量氧自由基，進一步造成肺部損傷，因此部分研究片面認為，氧療是PQ中毒治療的絕對禁忌癥。但造成PQ中毒后肺損傷的原因并非只有氧化損傷，產(chǎn)生的自由基除了“氧自由基”，還有脂質(zhì)過氧化物、過氧亞硝酸離子(ONOO-)等，而且氧化應(yīng)激致肺損傷僅是PQ中毒后肺損傷的作用機制之一，其它作用機制在PQ中毒后肺損傷中同樣也起重要作用。因此，氧分子在PQ形成自由基的機制上固然重要，但并非唯一因素。曹春水等[18]研究發(fā)現(xiàn)，自由基對肺組織造成的損傷是肺纖維化的一個重要原因，但不是唯一原因，有可能僅僅起到“扳機點”的作用。PQ中毒患者吸入氧濃度的高低與自由基的產(chǎn)生無明顯相關(guān)性，嚴重缺氧可能反而加劇自由基的產(chǎn)生以及組織器官缺血缺氧性損傷，從而進一步加速肺損傷和肺纖維化發(fā)展過程、加重肺損傷。曹杰等[19]比較了急性PQ中毒的大鼠分別在常氧、30%、50%氧濃度環(huán)境下進行氧療后肺損傷的情況，結(jié)果提示氣道給氧可顯著減輕PQ中毒大鼠急性肺損傷的程度，其中以30%氧療濃度效果最好，其大鼠出現(xiàn)肺淤血、水腫現(xiàn)象減弱程度較為明顯。Akcilar等[20]造模3 d對急性PQ中毒模型大鼠予2個絕對大氣壓的純氧治療5 d，1 h/d，結(jié)果表明高壓氧療組誘導型一氧化氮合酶、氧化應(yīng)激指數(shù)、TGF-β1及肺組織學損傷評分均顯著低于常氧環(huán)境急性PQ中毒組。說明適度氧療能改善PQ中毒導致的氧化應(yīng)激，減輕肺損傷程度。因此，對于PQ中毒患者，在氧療問題上，不應(yīng)嚴格限制氧療的應(yīng)用，而應(yīng)以達到更好的預(yù)后為治療目的、結(jié)合臨床癥狀及患者病情綜合判斷是否需要進行氧療。

2 氧療的時機和濃度

人類PQ估計致死量為2～8 g，體重50 kg的成年患者攝入40～160 mg/kg的PQ即可導致死亡，攝入大劑量(≥200 mg/kg)PQ的患者死亡率幾乎為100%。因此，對于中毒者，尤其重度中毒者而言，考慮是否吸氧或是利用低濃度吸氧來防止肺損傷、肺纖維化的意義不大，治療重點為攝入百草枯的劑量判斷與中毒者生命維持。對于發(fā)生ARDS的PQ中毒患者，延長生命是最主要的問題。此時按照ARDS治療的氧療原則、改善低氧血癥使動脈血氧分壓(PaO2)達到60～80 mmHg或者動脈血氧飽和度(SaO2)達到90%以上非常重要。相關(guān)基礎(chǔ)研究[20]證明，即使在吸入空氣的條件下，PQ中毒大鼠的半數(shù)致死量(LD50)為18 mg/kg，而吸入85%氧氣的，PQ中毒大鼠LD50只有1.8 mg/kg；PQ中毒小鼠模型分別給與40%、60%、80%、100%濃度吸氧，LD50半數(shù)死亡時間隨著氧濃度的遞增而縮短。可見，中毒初時高濃度吸氧可加重肺損傷程度。蔣臻等[21]研究發(fā)現(xiàn)，臨床治療后患者體內(nèi)PQ大部分得到清除時組織缺氧及相應(yīng)器官功能障礙的問題突出，此時進行氧療更為穩(wěn)妥，更有利于患者的后期治療。此外，盧中秋等[22]亦提出PQ急性期氧療能加重肺損傷，后期隨肺組織內(nèi)PQ的排出，進行氧療可能不會加重肺損傷。

對于攝入量低的PQ中毒者，如果有氧療的必要，吸入低濃度的氧可能能夠降低肺損傷的程度，但是不主張高濃度吸氧，高濃度吸氧可能會加速肺損傷進程，加重肺損傷程度，甚至增加死亡率。對于攝入量高的PQ中毒患者，對癥治療緩解患者臨床癥狀、延長患者生命才是首要任務(wù)。

3 氧療指征

在臨床上， PaO2<60 mmHg時即可出現(xiàn)呼吸衰竭引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。PaO2在50～60 mmHg時人可出現(xiàn)注意力不集中，視力及智力輕度減退，也可以出現(xiàn)興奮、失眠、頭痛等表現(xiàn)；當PaO2<40 mmHg時，上述癥狀加重，甚至出現(xiàn)昏迷；PaO2<30 mmHg時，出現(xiàn)昏迷；當PaO2更低時，由于缺氧神經(jīng)系統(tǒng)受到不可逆損傷，有腦水腫、顱內(nèi)壓增高等臨床表現(xiàn)。因此，氧療的指征通常是指出現(xiàn)低氧血癥，尤其急性危重癥時，如血氣分析PaO2<60mmHg或者氧飽和度(SaO2)<90%，應(yīng)該進行氧療。

對于PQ中毒后肺損傷患者，大部分研究以PaO2<40 mmHg作為氧療指征。王永進等[23]報道指出高濃度氧能夠加重PQ毒性，故只有在PQ中毒患者PaO2<40 mmHg時考慮進行氧療，且氧療并不能逆轉(zhuǎn)肺纖維化。但是根據(jù)臨床經(jīng)驗可知，以PaO2<40 mmHg作為氧療的指征，一方面有悖于醫(yī)學臨床常規(guī)和氧療指南，另一方面也不符合醫(yī)學倫理道德。因此，在臨床工作中應(yīng)適度放寬氧療指征，結(jié)合患者的具體病情來判斷是否需要進行氧療，而不應(yīng)該過分刻板拘泥于動脈血氧分壓是否低于40 mmHg的標準。其實，與其過于強調(diào)PaO2，倒不如更多關(guān)注PQ患者預(yù)后指標[24,25]，如早期動脈血乳酸值和二氧化碳值與患者預(yù)后具有良好相關(guān)性，可作為預(yù)測患者預(yù)后的較好指標；24 h尿中PQ濃度>1 mg/mL時，較<1 mg/mL的患者死亡率明顯升高；年齡、PQ攝入量、血漿PQ濃度、尿素氮、肝腎功能、代謝性酸中毒、血尿、白細胞尿、蛋白尿等均與PQ中毒后肺損傷患者的死亡明顯相關(guān)。

Lan等[26～28]通過腹腔注射百草枯制備PQ致急性肺損傷的動物模型，后予以不同潮氣量的機械通氣進行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低潮氣量的機械通氣可以顯著減輕PQ致急性肺損傷的程度。高渝峰等[29～31]隨機將31例急性PQ中毒所致肺損傷且符合上呼吸機指征的患者分為肺保護性通氣策略(LPSV)組和傳統(tǒng)機械通氣組(對照組)，比較兩組患者的呼吸機參數(shù)以及血氣分析指標等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用LPSV的治療方式干預(yù)PQ中毒患者，可以在一定程度上顯著改善患者的呼吸功能，具有積極的治療作用，明顯改善患者預(yù)后，延長患者壽命。因此，急性PQ中毒患者在需要氧療的情況下采用肺保護性通氣策略較其他氧療方式可能更有利于患者病情的緩解和恢復。

綜上所述，在PQ中毒后肺損傷患者的氧療問題上，判斷中毒者是否需要進行氧療，如需進行氧療，氧療時機及濃度，均應(yīng)根據(jù)患者的實際病情做出判斷，遵循呼吸衰竭、ALI、ARDS的診療指南或規(guī)范，不應(yīng)太過拘泥于氧療指征而耽誤患者救治的最佳時期，延誤患者病情。對于PQ中毒者，早期氧療應(yīng)該慎重，結(jié)合動脈血氧分壓以及患者病情綜合考慮時候需要進行氧療。PQ中毒后肺損傷患者進行適度氧療能改善PQ中毒導致的氧化應(yīng)激，減輕肺損傷程度。臨床治療后PQ中毒后肺損傷患者體內(nèi)PQ大部分得到清除時進行氧療效果較好，需要吸入低濃度氧氣來減輕肺損傷的程度。PQ中毒后肺損傷患者的氧療指征為PaO2<40 mmHg。臨床工作中應(yīng)根據(jù)PQ中毒后肺損傷腎功能患者預(yù)后指標適度放寬氧療指征。