不同劑量阿托伐他汀鈣口服輔助治療對大腦中動脈狹窄患者腦血管儲備能力的影響觀察

余科，陳銳進，陳瓊，曾潔芳，韓玉樂，莫綺嫻，祁風(fēng)

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院荔灣醫(yī)院，廣州510170)

近年來，缺血性腦卒中發(fā)病率逐年升高。顱外頸動脈和顱內(nèi)大動脈狹窄(MCA)是缺血性腦卒中的危險因素。我國MCA發(fā)生率較高，尤其好發(fā)于大腦中動脈。腦血管儲備(CRV)是指生理或病理因素刺激下，腦小動脈和毛細(xì)血管通過擴張或收縮，維持腦血流穩(wěn)定或調(diào)控腦血流量以適應(yīng)腦功能的需要。CRV受損是缺血性腦卒中的獨立危險因素之一[1]。研究[2]表明,他汀類藥物能穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)頸動脈斑塊。托伐他汀鈣是臨床常用的他汀類血脂調(diào)節(jié)藥。但他汀類藥物對大腦中動脈綜合征(MCAS)患者的CRV改善或逆轉(zhuǎn)作用至今尚鮮有報道。我們觀察了不同劑量阿托伐他汀鈣輔助治療對MCAS患者CRV的影響,旨在為阿托伐他汀鈣的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年2月～2016年11月間我院收治的大腦中動脈狹窄患者，均行經(jīng)顱多普勒超聲(TCD，德國DWL公司的Multi-Dop×2 TCD儀)檢測后判定為大腦中動脈狹窄。符合MCAS診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。184例患者隨機分為低劑量他汀治療組91例(低劑量組)、高劑量他汀治療組93例(高劑量組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：癥狀性和無癥狀性大腦中動脈狹窄的患者；年齡50～80歲；TCD窗口良好，可清晰探及顱內(nèi)血流動力學(xué)變化。排除標(biāo)準(zhǔn)：患嚴(yán)重肝腎、心肺疾病者；阿托伐他汀鈣過敏史或不耐受者；存在腦卒中導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾者；MRS評分≥3者。

低劑量組男49例、女42例，年齡(64.18±7.14)歲，存在糖尿病史22例，存在高血壓病史47例，存在飲酒史17例，存在吸煙史20例，存在冠心病史12例，膽固醇酯(CHOL)(5.38±0.76)mmol/L、甘油三脂(TG)(1.56±0.59)mmol/L，高密度脂蛋白(HDL)(1.45±0.30)mmol/L，低密度脂蛋白(LDL)(2.74±0.34)mmol/L，血肌酐(Cr)79.58±9.72，肌酸激酶(CK)78.25±21.10，糖化血紅蛋白(HbA1c)5.83±1.28，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)20.16±5.30，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)20.34±4.80；根據(jù)血管狹窄分級標(biāo)準(zhǔn)[3]分為輕度狹窄(160≤Vs≤180 cm/s)56例、中度狹窄(180220 cm/s)23例，共108條大腦中動脈狹窄。高劑量組男49例、女44例，年齡(65.28±8.43)歲，存在糖尿病史24例，存在高血壓病史48例，存在飲酒史15例，存在吸煙史18例，存在冠心病史14例，CHOL(5.29±1.11)mmol/L，TG(1.60±0.53)mmol/L，HDL(1.46±0.39)mmol/L，LDL(2.74±0.39)mmol/L，Cr 80.15±9.12，CK 78.29±18.38，HbA1c 5.74±1.26，ALT 20.23±5.91，AST 20.58±5.23；血管狹窄程度為輕度狹窄55例、中度狹窄28例、高度狹窄23例，共106條大腦中動脈狹窄。兩組年齡、性別、冠心病史、腦卒中病史、糖尿病史、高血壓病史、飲酒史、吸煙史、CHOL、TG、HDL、LDL、Cr、CK、HbA1c、ALT、AST、血管狹窄程度間具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)同意，患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 阿托伐他汀鈣輔助治療方法 高、低劑量組在常規(guī)高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病治療基礎(chǔ)上，分別予阿托伐他汀鈣 40、10 mg/d口服,共治療6個月。

1.3 CRV評估方法 分別于治療前、治療6個月時采用TCDCO2吸入試驗檢測兩組患者CRV。將2個2 MHz多深度監(jiān)測探頭用Spencer支架固定于雙顳窗，取雙側(cè)MCA為監(jiān)測血管,準(zhǔn)備5% CO2和95% O2混合氣體鋼瓶、改建后的麻醉呼吸氣囊(含有兩個單向呼吸活瓣)、可充氣呼吸面罩及氣體導(dǎo)管各1件；待受檢者雙側(cè)MCA血流速度曲線平穩(wěn)后，使氣囊面罩使患者均勻吸入5% CO2和95% O2混合氣體1 min，誘發(fā)高碳酸血癥，測算兩組CRV(吸氣后流速-吸氣前流速)/吸氣前流速×100%)[4]，計算治療前后CRV變化值。

2 結(jié)果

治療前高、低劑量組CRV分別為17.83%±5.13%、17.99%±5.10%，治療后高、低劑量組CRV分別為26.36%±6.98%、32.05%±7.99%。與治療前比較，治療后高、低劑量組CRV均升高(P均<0.05)。高、低劑量組治療前后CRV變化值分別為14.22±6.78、8.37±5.73，二者比較,P均<0.05。

3 討論

CRV是一種顱內(nèi)小血管代償性抗缺血的能力。臨床上較為常用的檢測方法有：經(jīng)顱多普勒CO2試驗、屏氣試驗和過度換氣試驗、靜脈注射乙酰唑胺試驗。屏氣試驗和過度換氣試驗操作簡便，受試者易接受，但由于受試者的依從性不一，所得CRV結(jié)果誤差較大。而乙酰唑胺試驗存在心血管不良反應(yīng)和一過性神經(jīng)功能障礙的情況,且費用高昂又需要侵入性操作，在臨床上的應(yīng)用相對受限[5]。本研究采用TCD結(jié)合CO2試驗評價CRV，重復(fù)性及安全性好，得到的CO2試驗后血流增加率較準(zhǔn)確地反映顱內(nèi)小血管的舒縮功能。

研究[6]發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中患者CRV與高脂血癥密切相關(guān)。他汀類藥物的調(diào)脂功能可能帶來血管調(diào)節(jié)功能的改善進而改善腦血管儲備能力。但有學(xué)者[7]不支持該觀點，因為缺血性腦卒中患者經(jīng)阿托伐他汀鈣治療前后血脂下降水平與CRV改善情況明顯不成比例。他汀類藥物改善CRV可能存在獨立于降脂作用之外其他作用機制，有待進一步研究。目前國內(nèi)外探討他汀類藥物對于腦血管狹窄干預(yù)的研究較多，而不同劑量他汀類藥物對腦血管儲備能力的影響如何尚無定論。王永杰等[8～10]比較不同劑量辛伐他汀對缺血性腦卒中患者血脂水平及CRV的影響，通過TCD結(jié)合屏氣試驗評價了98例缺血性腦卒中患者的CRV，結(jié)果提示大劑量辛伐他汀治療缺血性腦卒中患者可顯著改善其調(diào)脂能力和腦血管儲備能力。陳鎮(zhèn)濤等[11～13]采用大劑量辛伐他汀強化治療缺血性腦血管病，結(jié)果提示大劑量辛伐他汀強化治療缺血性腦血管病的效果顯著，可明顯改善患者的血脂水平及腦血管儲備能力。本研究對入組的MCAS患者予以不同劑量阿托伐他汀鈣治療6個月后，比較其前后CRV指標(biāo)的變化，提示高劑量組和低劑量組治療后CRV均較治療前高，且高劑量組變化差值大于低劑量組。提示阿托伐他汀鈣能改善大腦中動脈狹窄患者的腦血管儲備能力，且強化治療效果更佳。

他汀類藥物在多項研究[14～16]中均證實有穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化性狹窄的作用，還有其他的一些次要途徑，比如他汀可以改善血管舒張功能，加強有動脈粥樣硬化的血管對擴血管物質(zhì)的反應(yīng)，改善腦血管反應(yīng)性及儲備能力。而他汀類藥物使用的劑量范圍較大，10～80 mg/d。研究[18～20]表明高劑量(80 mg/d)他汀類藥物與低劑量(10 mg/d)他汀類藥物的安全性無顯著差異。在本研究中，所有入組的患者服用阿托伐他汀鈣治療隨訪6個月，期間無停藥處理，患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎功能損害、橫紋肌溶解等不良反應(yīng)，顯示阿托伐他汀鈣治療安全性佳。

綜上所述，阿托伐他汀鈣輔助治療后大腦中動脈狹窄患者CRV升高，且40 mg/d阿托伐他汀鈣治療效果更明顯。但CRV的改善是否能降低缺血性腦卒中的發(fā)生率及復(fù)發(fā)率還有待進一步研究。