2型糖尿病全腦網(wǎng)絡(luò)的研究進(jìn)展

盧靜，張延軍

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧大連116011)

我國糖尿病流行情況嚴(yán)峻，成年人中糖尿病患病率已達(dá)11.6%，而糖尿病前期的患病率較糖尿病更高，達(dá)50.1%[1]。糖尿病可伴發(fā)廣泛的認(rèn)知功能障礙，其中以學(xué)習(xí)和記憶能力下降最為顯著[2]。認(rèn)知缺陷雖然多為輕度到中度，但嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。糖尿病認(rèn)知障礙起病隱匿、進(jìn)展緩慢，甚至有研究表明早在糖尿病前期認(rèn)知功能就已經(jīng)受到損傷[3]。全腦網(wǎng)絡(luò)能夠在整體水平上研究大腦各個(gè)腦區(qū)之間的交互作用，并揭示與認(rèn)知功能損傷有關(guān)的潛在病理生理機(jī)制[4]?；趫D論的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析[5]，為2型糖尿病(T2D)認(rèn)知功能障礙的早期診斷提供新的思路與參考。本文對(duì)基于圖論的全腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹，并總結(jié)分析有關(guān)T2D全腦網(wǎng)絡(luò)的研究進(jìn)展。

1 基于圖論的全腦網(wǎng)絡(luò)

圖論作為腦網(wǎng)絡(luò)研究的重要工具，可對(duì)網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)進(jìn)行量化，而拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的改變可以幫助理解大腦功能異常的發(fā)生機(jī)制[6]。

1.1 全腦網(wǎng)絡(luò)模型的構(gòu)建 在圖論中，復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)主要由節(jié)點(diǎn)和節(jié)點(diǎn)之間的邊構(gòu)成。節(jié)點(diǎn)代表的是各個(gè)腦區(qū)，通常利用圖像的體素或自動(dòng)解剖標(biāo)識(shí)模板[7]來劃分；邊則通過計(jì)算各個(gè)節(jié)點(diǎn)間的連接關(guān)系獲得?；诓煌B(tài)的成像技術(shù)，可以選擇不同形式的節(jié)點(diǎn)和邊，從而構(gòu)建不同的網(wǎng)絡(luò)模型。對(duì)于結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)，結(jié)構(gòu)磁共振成像(sMRI)可根據(jù)各個(gè)感興趣區(qū)之間灰質(zhì)體積或皮層厚度的相關(guān)性來定義網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)連接[8]；彌散張量成像(DTI)可根據(jù)白質(zhì)纖維的連接數(shù)目、密度、概率及各向異性分?jǐn)?shù)等來構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)模型[9]。對(duì)于功能腦網(wǎng)絡(luò)，腦電圖(EEG)通過記錄各個(gè)電極間誘發(fā)的腦電信號(hào)從而構(gòu)建大腦功能網(wǎng)絡(luò)[10]；功能磁共振成像(fMRI)通過獲得不同節(jié)點(diǎn)間神經(jīng)功能活動(dòng)的時(shí)間相關(guān)性來進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建[11]；正電子發(fā)射斷層攝影(PET)則通過測(cè)量各個(gè)腦區(qū)的局部PDG代謝值，進(jìn)行相關(guān)性計(jì)算來構(gòu)建腦PDG代謝網(wǎng)絡(luò)[12,13]。

1.2 全腦網(wǎng)絡(luò)分析 目前，應(yīng)用于全腦網(wǎng)絡(luò)描述主要有功能分化指標(biāo)、功能整合指標(biāo)、節(jié)點(diǎn)指標(biāo)及小世界網(wǎng)絡(luò)屬性(σ)[14]。功能分化指標(biāo)主要體現(xiàn)大腦對(duì)局部信息的處理能力及傳遞效率，包含聚類系數(shù)(Cp)、局部效率(Eloc)及模塊化(Q)等參數(shù)指標(biāo)。其中Cp用來描述網(wǎng)絡(luò)局部信息的傳輸能力，也是反映網(wǎng)絡(luò)中各個(gè)節(jié)點(diǎn)集聚程度的重要指標(biāo)；Eloc衡量局部區(qū)域內(nèi)信息傳遞效率；模塊Q描述的則是網(wǎng)絡(luò)模塊化的程度。功能整合指標(biāo)主要體現(xiàn)大腦在整體水平上將各分布腦區(qū)信息進(jìn)行快速整合的能力，包括特征路徑長(zhǎng)度(Lp)及全局效率(Eglob)等網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)。其中Lp提示網(wǎng)絡(luò)中信息傳遞的最佳路徑，既可以節(jié)省系統(tǒng)資源，又可以確保信息傳遞的準(zhǔn)確性。Lp越短，腦區(qū)間信息傳遞的速度就越快，Eglob就越高，從而為全腦網(wǎng)絡(luò)的功能整合奠定基礎(chǔ)。節(jié)點(diǎn)指標(biāo)主要包括核心腦區(qū)(hub)、介數(shù)中心度(Nbc)和節(jié)點(diǎn)度(ki)等。其中hub具有較高的介數(shù)中心度，可反映大腦的區(qū)域特性，有較大的科學(xué)研究?jī)r(jià)值。小世界網(wǎng)絡(luò)是一種經(jīng)濟(jì)高效、最大化節(jié)約連接成本的網(wǎng)絡(luò)模式[15]。與具有同等數(shù)量節(jié)點(diǎn)及邊的隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)相比較，小世界網(wǎng)絡(luò)具有相近的特征路徑長(zhǎng)度及更大的平均聚類系數(shù)。將當(dāng)前研究網(wǎng)絡(luò)的聚類系數(shù)和最短路徑長(zhǎng)度分別用Cpreal、Lpreal表示，隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)的聚類系數(shù)和最短路徑長(zhǎng)度分別用Cprand、Lprand表示。如果標(biāo)準(zhǔn)化聚類系數(shù)γ=Cpreal/Cprand≥1且標(biāo)準(zhǔn)化特征路徑長(zhǎng)度λ=Lpreal/Cprand≈1，那么稱該網(wǎng)絡(luò)具有小世界屬性。小世界參數(shù)σ被Humphries等[16]定義為γ與λ的比值，若網(wǎng)絡(luò)中σ>1，則認(rèn)為該網(wǎng)絡(luò)具有小世界屬性。

2 T2D患者結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)的改變

對(duì)于結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，應(yīng)用較多的主要有sMRI及DTI。sMRI具有較高的空間分辨率，可清楚地顯示大腦的解剖結(jié)構(gòu)；DTI可直觀地顯示各腦區(qū)之間的纖維連接。

在高血糖狀態(tài)下，不論1型糖尿病還是2型糖尿病[17,18]，結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)都可出現(xiàn)損傷。以下主要針對(duì)2型糖尿病腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)研究進(jìn)行描述。2013年，Reijmer等[19]首次基于圖論分析法及DTI數(shù)據(jù)對(duì)2型糖尿病患者的結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)糖尿病組與年齡、性別及教育程度相匹配的健康對(duì)照組相比，局部和全局網(wǎng)絡(luò)特性均發(fā)生了改變，表現(xiàn)在T2D患者聚類系數(shù)、全局效率減低，特征路徑長(zhǎng)度增加；并且還發(fā)現(xiàn)T2D患者這些網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)與信息處理速度相關(guān)。2016年，Zhang等[20]基于DTI除發(fā)現(xiàn)T2D患者白質(zhì)腦網(wǎng)絡(luò)的全局及局部效率減低、特征路徑長(zhǎng)度增加之外，還發(fā)現(xiàn)位于頂葉、額葉及邊緣系統(tǒng)腦區(qū)的節(jié)點(diǎn)效率減低，并且以上指標(biāo)的改變與認(rèn)知功能減低有關(guān)；另外該研究還利用sMRI測(cè)量了T2D患者及健康受試者的灰質(zhì)體積，發(fā)現(xiàn)T2D患者的灰質(zhì)體積較正常對(duì)照組并未發(fā)生明顯變化，表明T2D患者的白質(zhì)腦網(wǎng)絡(luò)損傷可能出現(xiàn)在灰質(zhì)萎縮之前。這在之前有關(guān)遺忘型輕度認(rèn)知障礙的研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的改變，即在認(rèn)知功能減低的過程中，白質(zhì)受損較灰質(zhì)更早[21]。Kim等[22]發(fā)現(xiàn)，血糖控制不佳的T2D患者白質(zhì)腦網(wǎng)絡(luò)失調(diào)，主要表現(xiàn)為功能整合指標(biāo)的改變，而功能分化指標(biāo)沒有明確變化；體現(xiàn)在全局效率減低，特征路徑長(zhǎng)度增加。并且糖化血紅蛋白及空腹血糖越高，全局效率就越低，特征路徑就越長(zhǎng)。

上述研究表明2型糖尿病結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)改變主要表現(xiàn)為網(wǎng)絡(luò)效率減低及特征路徑長(zhǎng)度增加，并且這些拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)失調(diào)與認(rèn)知功能受損有關(guān)。值得注意的是，雖然已有研究表明糖尿病前期患者的解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生改變[23]，但糖尿病前期結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)是否發(fā)生改變?nèi)圆磺宄磥硌芯恐袘?yīng)該注意糖尿病前期結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)的變化。

3 T2D患者功能腦網(wǎng)絡(luò)改變

3.1 基于EEG的全腦網(wǎng)絡(luò)改變 EEG可以通過頭皮表面的電極記錄神經(jīng)元產(chǎn)生的電活動(dòng)，從而無創(chuàng)性地實(shí)時(shí)地觀測(cè)大腦功能的動(dòng)態(tài)活動(dòng)，并具有較高的時(shí)間分辨率。Zeng等[10]將T2D患者分為兩組，即伴有遺忘型輕度認(rèn)知障礙的T2D組與不伴認(rèn)知障礙的T2D對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)前者的小世界指數(shù)較后者減低，在低α頻帶上伴有遺忘型輕度認(rèn)知障礙的T2D患者的聚類系數(shù)減低、特征路徑長(zhǎng)度增加。并且MOCA認(rèn)知評(píng)分與聚類系數(shù)呈正比，與路徑長(zhǎng)度呈反比。因此，認(rèn)為基于EEG的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志可以用于跟蹤糖尿病患者的認(rèn)知功能并且可以為糖尿病腦病提供一種新的診斷工具。

3.2 基于fMRI的全腦網(wǎng)絡(luò)改變 fMRI具有較高的時(shí)間和空間分辨能力，可觀察到大腦連續(xù)的、有組織的腦活動(dòng)，通過各個(gè)腦區(qū)之間密切的交互作用，可組成一個(gè)反映大腦真實(shí)狀態(tài)的功能網(wǎng)絡(luò)。在目前糖尿病腦網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)研究中，fMRI較多應(yīng)用于靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(DMN)的局部功能網(wǎng)絡(luò)連接模式。DMN與認(rèn)知功能密切相關(guān)，DMN的連接受損可能預(yù)示著神經(jīng)精神疾病的病理生理基礎(chǔ)[24]。已有研究表明T2D患者DMN相關(guān)腦區(qū)之間的局部網(wǎng)絡(luò)連接發(fā)生改變，例如Xia等[25]發(fā)現(xiàn)T2D患者雙側(cè)大腦半球DMN腦區(qū)間的功能連接顯著減低，并認(rèn)為T2D患者半球間功能連接的改變可能與認(rèn)知功能障礙有關(guān)。Cui等[26]發(fā)現(xiàn)T2D患者前DMN的功能連接增加，而后DMN的連接減少，并且表示這種連接改變與認(rèn)知功能受損及胰島素抵抗有關(guān)。Musen等[27]發(fā)現(xiàn)在海馬體積沒有發(fā)生明顯改變之前，T2D患者后扣帶回與雙側(cè)顳中回、右側(cè)額下回、左側(cè)額中回、左側(cè)丘腦等DMN相關(guān)腦區(qū)的功能連接降低，并且右側(cè)楔前葉和額下回之間的功能連接與胰島素抵抗指數(shù)表現(xiàn)為顯著負(fù)相關(guān)。值得注意的是，局部腦網(wǎng)絡(luò)連接難以從一個(gè)全局的視角解釋腦功能的改變，而目前有關(guān)T2D的全腦網(wǎng)絡(luò)的研究仍較少。對(duì)于全腦網(wǎng)絡(luò)，王曉艷等[28]基于fMRI數(shù)據(jù)對(duì)17例糖尿病腦病患者與15例健康志愿者的全腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行構(gòu)建并分析，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的全腦網(wǎng)絡(luò)同正常人一致，仍然具有小世界特性，但與正常對(duì)照組相比較其聚類系數(shù)變小、特征路徑長(zhǎng)度增加，提示2型糖尿病腦病患者功能網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)發(fā)生了改變。van等[29]不僅發(fā)現(xiàn)T2D患者局部、全局效率及聚類系數(shù)增高，而且發(fā)現(xiàn)T2D患者的局部效率、聚類系數(shù)與空腹血糖、糖化血紅蛋白呈顯著正相關(guān)，信息處理速度與最短路徑長(zhǎng)度成正比、與全局效率成反比。另外該研究還發(fā)現(xiàn)P-D患者的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常，網(wǎng)絡(luò)參數(shù)指標(biāo)處于正常對(duì)照組及T2D組之間，第一次探討了糖尿病前期患者的全腦網(wǎng)絡(luò)改變。以上研究表明T2D患者的局部網(wǎng)絡(luò)連接及全腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)均出現(xiàn)異常，并且在van等[29]的研究中首次發(fā)現(xiàn)了P-D患者的全腦網(wǎng)絡(luò)改變，但值得注意的是在該研究中T2D的全局及局部效率變化不同于其他相關(guān)研究，這可能與數(shù)據(jù)的選擇、成像模態(tài)及網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建方法不同有關(guān)。

3.3 基于PET的全腦網(wǎng)絡(luò)改變 FDG是大腦惟一可以應(yīng)用的能量物質(zhì)，腦PDG代謝顯像可以特異及定量地反映大腦PDG代謝特征，F(xiàn)DG-PET數(shù)據(jù)是構(gòu)建功能腦網(wǎng)絡(luò)非常理想的數(shù)據(jù)源。目前利用PET構(gòu)建糖尿病腦網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)研究不多，Qiu等[30]發(fā)現(xiàn)，T2D患者的全腦網(wǎng)絡(luò)仍存在明顯的小世界屬性，但腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)受損，主要表現(xiàn)為聚類系數(shù)減低及特征路徑長(zhǎng)度增加。除此之外，該研究還發(fā)現(xiàn)T2D患者部分核心腦區(qū)的分布及介數(shù)中心度較正常對(duì)照組改變，表明T2D患者不僅全腦網(wǎng)絡(luò)改變，局部腦區(qū)的功能也出現(xiàn)異常。

目前關(guān)于T2D的全腦網(wǎng)絡(luò)研究還處于起步階段，大部分研究表明2型糖尿病患者的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)受損，但是基于圖論的分析存在著許多不一致現(xiàn)象，參數(shù)指標(biāo)的差異限制了神經(jīng)生理學(xué)上的進(jìn)一步解釋。首先，不同影像手段構(gòu)建的腦網(wǎng)絡(luò)反映其特定的時(shí)空分辨率，不同的數(shù)據(jù)模態(tài)會(huì)對(duì)拓?fù)鋮?shù)結(jié)果造成不同影響。其次，不同的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法會(huì)對(duì)拓?fù)鋮?shù)結(jié)果造成一定影響，然而目前構(gòu)建符合大腦工作機(jī)制的全腦網(wǎng)絡(luò)方法缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)和邊的定義以及網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建過程中閾值的選擇也難以統(tǒng)一。最后，各研究者選擇的患者來源不同也會(huì)對(duì)結(jié)果造成影響，由于其年齡、性別、病情所處時(shí)期、血糖水平等差異，使研究結(jié)果較難一致，從而反映出T2D腦網(wǎng)絡(luò)的異質(zhì)性。基于圖論的T2D全腦網(wǎng)絡(luò)分析，未來還面臨著諸多挑戰(zhàn)：第一，基于非同構(gòu)的多模態(tài)數(shù)據(jù)探討T2D患者結(jié)構(gòu)或功能腦網(wǎng)絡(luò)連接的關(guān)聯(lián)性仍是未來研究的一個(gè)要點(diǎn)。其次，目前研究所構(gòu)建的腦網(wǎng)絡(luò)大多為無向網(wǎng)絡(luò)，雖然分析起來相對(duì)簡(jiǎn)單一些，但有可能忽略腦結(jié)構(gòu)和功能連接中重要的方向信息，之后的研究有必要構(gòu)建有向的網(wǎng)絡(luò)連接來幫助理解大腦的功能活動(dòng)規(guī)律。最后，大腦結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系密不可分，應(yīng)盡量將結(jié)構(gòu)和功能相結(jié)合從而構(gòu)建綜合的腦網(wǎng)絡(luò)。通過研究由T2D引起的腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的異常改變，可為系統(tǒng)揭示糖尿病腦病的病理生理機(jī)制提供新的切入點(diǎn)，并在此基礎(chǔ)上作為描述T2D認(rèn)知功能異常的腦網(wǎng)絡(luò)影像學(xué)標(biāo)記，為2型糖尿病認(rèn)知障礙的早期診斷提供新的視角。

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