不同劑量氯吡格雷對(duì)氯吡格雷抵抗患者治療作用的研究進(jìn)展

楊珺 郭陽(yáng) 譚盛

南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（廣州 510280）

氯吡格雷作為心腦血管病二級(jí)預(yù)防的一線用藥，是目前運(yùn)用最廣泛的噻吩吡啶類(lèi)抗血小板藥物。它是一種前體藥，口服后需要在肝臟細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP）同工酶的作用下，通過(guò)兩步轉(zhuǎn)化成為活性代謝物而發(fā)揮作用［1］。隨著研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)在接受抗血小板治療的患者中，氯吡格雷抗血小板治療的反應(yīng)存在多樣性，同樣的劑量，有些患者可能發(fā)生血栓事件，而有些患者則面臨更高的出血風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)測(cè)定不同患者的氯吡格雷代謝基因，分析其代謝水平［2］，運(yùn)用不同的血小板功能檢測(cè)方法［3］，來(lái)指導(dǎo)抗血小板的最佳治療策略，成為目前的一大研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)就氯吡格雷抵抗、氯吡格雷代謝基因、不同劑量、血小板反應(yīng)性及治療策略調(diào)整等方面做一綜述。

1 氯吡格雷抵抗

通常來(lái)講，氯吡格雷75 mg口服后平均血漿濃度在給藥后大約45 min達(dá)到高峰，約85%被血液中的酯酶水解為無(wú)活性的羧酸衍生物，而只有約15%能進(jìn)入肝臟被CYP系統(tǒng)代謝。經(jīng)過(guò)兩步氧化后，氯吡格雷的噻吩環(huán)被打開(kāi)，生成活性代謝物，即氯吡格雷硫醇衍生物［4］，其半衰期約為30 min?；钚源x物可與血小板表面P2Y12受體的一個(gè)或多個(gè)半胱氨酸殘基形成二硫鍵，阻斷二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）與P2Y12受體結(jié)合，進(jìn)而阻止血小板聚集級(jí)聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)行。

但是，受各種因素影響，氯吡格雷的療效在不同人群中變化較大。2003年“氯吡格雷抵抗”的概念被首次提出［5］，用于解釋在臨床實(shí)踐中，部分患者在標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療后仍反復(fù)出現(xiàn)缺血或血栓栓塞事件的現(xiàn)象。由于種族、檢測(cè)方法的差異等，氯吡格雷抵抗的發(fā)生率為4%～30%。引起氯吡格雷抵抗的因素較多，包括患者依從性差、氯吡格雷劑量過(guò)低、藥物與藥物相互作用、代謝基因的多態(tài)性、血小板反應(yīng)性的高低、血小板激活途徑的變異等，其中基因的多態(tài)性研究較多且較為肯定。但也有研究表明，即使排除或者嚴(yán)格控制這些因素，氯吡格雷的藥效及藥代動(dòng)力學(xué)依然不盡相同［6］。

2 氯吡格雷代謝基因

氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性代謝物涉及到不同的代謝酶：首先在CYP1A2、CYP2B6及CYP2C19的催化下生成2-氧基-氯吡格雷中間代謝物，隨后在CYP3A4、CYP2B6、CYP2C9及CYP2C19的催化下生成氯吡格雷硫醇衍生物，發(fā)揮活性。在此過(guò)程中，CYP2C19的貢獻(xiàn)最大［1］。目前認(rèn)為，CYP2C19基因主要有3種與氯吡格雷活性及血小板功能抑制有關(guān)的等位基因，分別是*2、*3以及*17。*2、*3被稱(chēng)為功能缺失基因，攜帶一種功能缺失基因的患者為中間代謝型，而純合子患者為慢代謝型。中間或慢代謝型對(duì)血小板的抑制能力減弱，并且這些等位基因與包括支架血栓在內(nèi)的嚴(yán)重心血管不良事件相關(guān)［7-9］。ELEVATE?TIMI 56研究［10］顯示攜帶CYP2C19*2基因者，編碼的CYP2C19酶活性降低，氯吡格雷活性代謝物的轉(zhuǎn)化率降低；純合子患者，即使使用常規(guī)維持量4倍（300 mg）的氯吡格雷，對(duì)血小板的抑制作用仍然較差。而CYP2C19*17等位基因被稱(chēng)為功能獲得基因，與氯吡格雷代謝活性增高相關(guān)［11］，其純合子患者為超快代謝型，攜帶者有較低的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)和較高的出血風(fēng)險(xiǎn)［3，12］。相比于非洲人及白種人，亞洲人有更大的可能性攜帶功能缺失基因，因此亞洲人更加容易出現(xiàn)氯吡格雷抵抗［13］，面臨更高的心血管事件及卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［14-15］。

3 血小板反應(yīng)性

血小板的黏附與激活，是血栓形成主要的啟動(dòng)因子。缺血導(dǎo)致的血小板活化會(huì)引起其釋放ADP，ADP作用于血小板表面P2Y12受體，產(chǎn)生一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終使血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa發(fā)生構(gòu)象變化，暴露與纖維蛋白原的結(jié)合位點(diǎn)，形成血栓。而氯吡格雷活性代謝物能不可逆地與P2Y12受體結(jié)合，阻斷ADP與P2Y12的結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮抗血小板聚集的效應(yīng)［16］。

血小板反應(yīng)性的測(cè)定因?yàn)椴煌臋z測(cè)手段及不同閾值而缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，但ADP依賴(lài)的血小板高反應(yīng)性可以作為預(yù)測(cè)心血管缺血事件、支架血栓的危險(xiǎn)因素，存在血小板高反應(yīng)性的患者，其心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)比正常反應(yīng)者高。在血小板反應(yīng)性檢測(cè)的指導(dǎo)下調(diào)整抗血小板方案，能減少心血管事件的發(fā)生［17］。目前常用的血小板反應(yīng)性檢測(cè)包括光比濁法血小板聚集率、快速血小板功能分析儀、血管擴(kuò)張劑刺激磷蛋白磷酸化法、血小板功能分析儀、血栓彈力圖等。每種方法均有其優(yōu)點(diǎn)及局限性，這也是各大試驗(yàn)結(jié)果不一致的重要原因之一。

4 氯吡格雷增加劑量后對(duì)血小板反應(yīng)性及臨床預(yù)后的影響

既然在標(biāo)準(zhǔn)劑量的氯吡格雷治療中仍然會(huì)出現(xiàn)氯吡格雷抵抗及心腦血管事件的發(fā)生，那么增加劑量后，氯吡格雷的療效是否會(huì)得到提升呢？

GRAVITAS研究［18］對(duì)2 214例氯吡格雷抵抗的PCI患者分別使用150 mg/d雙倍劑量和75 mg/d標(biāo)準(zhǔn)劑量，發(fā)現(xiàn)30 d雙倍劑量組氯吡格雷抵抗患者減少22%，但兩組6個(gè)月時(shí)心血管死亡、非致死性心肌梗死和支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率無(wú)顯著差異。GONZáLEZ等［19］對(duì)頸動(dòng)脈支架植入術(shù)后患者使用雙倍劑量氯吡格雷也發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似結(jié)果。而近期的一項(xiàng)薈萃分析也證實(shí)高劑量的氯吡格雷并不能克服攜帶CYP2C19功能缺失基因所造成的療效差異，反而在使用高劑量氯吡格雷的患者中，血小板高反應(yīng)性及主要心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較標(biāo)準(zhǔn)劑量明顯增加［20］。CYP2C19基因的多態(tài)性是產(chǎn)生上述結(jié)果的原因之一，攜帶CYP2C19功能缺失基因的患者，雙倍劑量氯吡格雷也只能輕微地增加血小板抑制率；且由于血小板反應(yīng)性在不同治療階段可能不同，部分患者PCI術(shù)后血小板活化可引起暫時(shí)血小板功能增強(qiáng)，導(dǎo)致氯吡格雷抵抗，但30 d時(shí)該部分患者血小板功能大多恢復(fù)正常，隨之雙倍劑量氯吡格雷的療效也被稀釋?zhuān)虼?0 d的臨床獲益與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比也無(wú)顯著差異。這也提示在不同的時(shí)間多次檢測(cè)血小板功能是有必要的。

與之相反，CURRENT?OASIS 7研究［21］納入 25 086 例急性冠脈綜合征患者，分別予高劑量（600 mg負(fù)荷劑量，150 mg第2～7天，之后75 mg/d）或者低劑量（300 mg負(fù)荷劑量，之后75 mg/d）氯吡格雷，聯(lián)合阿司匹林治療，發(fā)現(xiàn)高劑量氯吡格雷組較標(biāo)準(zhǔn)劑量組減少了30 d心腦血管事件及支架血栓，但出血風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。DOSER研究［22］對(duì)200例未使用過(guò)氯吡格雷的穩(wěn)定型心絞痛患者試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，雙倍劑量氯吡格雷顯著減少了血小板聚集，且減少了1年內(nèi)缺血血栓事件的發(fā)生。而對(duì)于PCI術(shù)后的患者使用雙倍劑量氯吡格雷超過(guò)4周，也能夠減少主要心血管不良事件的發(fā)生［23］。事實(shí)上，噻吩吡啶類(lèi)化合物抑制血小板功能的作用是呈劑量依賴(lài)的，因此增加劑量后對(duì)血小板聚集的抑制作用增強(qiáng)并不意外。就臨床獲益而言，對(duì)抗血小板治療療效較為敏感的臨床指標(biāo)包括心肌梗死和支架血栓的減少率，在大樣本量的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，雙倍劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷臨床療效的差異可能體現(xiàn)得更加明顯。

除了維持劑量的增加，氯吡格雷負(fù)荷劑量的研究也是一大熱點(diǎn)。近期的一篇綜述發(fā)現(xiàn)使用600 mg負(fù)荷劑量較300 mg能更快地降低ST段抬高心肌梗死患者的心梗指標(biāo)，降低30 d主要心血管不良事件，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)［24］。而我國(guó)的一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲試驗(yàn)CLASS?China發(fā)現(xiàn)使用225 mg負(fù)荷劑量并不能使急性缺血性卒中的復(fù)發(fā)率降低［25］。我國(guó)學(xué)者趙秀清等［26］則發(fā)現(xiàn)與300 mg氯吡格雷的達(dá)標(biāo)率比較，負(fù)荷劑量累加至1 200 mg時(shí)的達(dá)標(biāo)率明顯增高，且未見(jiàn)大出血病例和需要停藥的輕微出血出現(xiàn)。盡管各個(gè)試驗(yàn)結(jié)論不同，但可以肯定的是，在一定范圍內(nèi)，增加氯吡格雷負(fù)荷劑量確實(shí)能增強(qiáng)血小板抑制強(qiáng)度。而對(duì)于已經(jīng)存在氯吡格雷抵抗的患者，使用單次大劑量的負(fù)荷劑量能否克服氯吡格雷抵抗、增加臨床獲益仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 氯吡格雷與缺血性腦卒中

關(guān)于氯吡格雷治療效果的探討，幾十年來(lái)各大試驗(yàn)以心血管患者為多，而對(duì)缺血性腦卒中患者研究較少。事實(shí)上，對(duì)于缺血性卒中患者而言，氯吡格雷抵抗與早期的神經(jīng)退行性變、卒中復(fù)發(fā)及不良神經(jīng)功能預(yù)后相關(guān)［27］。

最近的一項(xiàng)對(duì)短暫性腦缺血發(fā)作或小卒中患者的Meta分析［28］發(fā)現(xiàn)存在抗血小板藥抵抗的患者占22.7%，且這部分患者3個(gè)月復(fù)發(fā)性缺血事件較正常反應(yīng)的患者更高。攜帶CYP2C19功能缺失基因的中國(guó)卒中患者，6個(gè)月不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)是非攜帶者的3.01倍［29］。JIA等［30］通過(guò)3、6個(gè)月的NIHSS評(píng)分及mRS評(píng)分，亦證實(shí)不攜帶CYP2C19功能缺失基因的患者較攜帶者有更好的臨床結(jié)局?？梢?jiàn)卒中患者的預(yù)后須綜合考慮藥物代謝基因及藥物抵抗。

事實(shí)上，CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)患者臨床結(jié)局的影響爭(zhēng)議頗多，有研究顯示功能缺失基因與患者的缺血事件發(fā)生率增高相關(guān)［31］，也有研究提出氯吡格雷代謝基因與患者的長(zhǎng)期預(yù)后無(wú)顯著關(guān)系［14，32］。而目前對(duì)于增加劑量來(lái)克服缺血性卒中患者氯吡格雷抵抗的研究仍較少，更多的方案是聯(lián)合阿司匹林或換用新型抗血小板藥物，因此對(duì)于不同人群，哪種方法更勝一籌尚需進(jìn)一步研究。

6 總結(jié)

綜上所述，氯吡格雷抵抗和代謝基因是影響氯吡格雷療效的不可忽略的因素。盡管存在爭(zhēng)議，但積極開(kāi)展氯吡格雷代謝基因檢測(cè)，以患者為中心，在不同的血小板功能檢測(cè)的指導(dǎo)下，靈活而有效地增加氯吡格雷劑量，也許能克服氯吡格雷抵抗［33］。此外，將能引起氯吡格雷低反應(yīng)的臨床因素在治療之初糾正，比如提高患者依從性，盡量減少藥物相互作用等，也是克服氯吡格雷抵抗的理想方法。由于種族、代謝基因、疾病、樣本量大小、隨訪時(shí)間、用藥策略等因素的差異，綜合評(píng)估患者真正的臨床獲益是有較大難度的。進(jìn)一步的研究有待針對(duì)不同分型或某種特定的心腦血管疾病，選取合適的人群及樣本量，合理分組，嚴(yán)格控制用藥等，逐步探討氯吡格雷與患者長(zhǎng)期臨床預(yù)后的關(guān)系。

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