低鈉血癥與認知功能障礙的關系研究進展

秦雪榮 陶利軍

內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院（呼和浩特010050）

認知功能障礙是中樞神經系統(tǒng)功能介于正常老化和癡呆之間的功能狀態(tài)，據統(tǒng)計，65歲以上成年人認知功能障礙的發(fā)病率為10%～20%，每年約有12%的患者進展為癡呆［1］。最新的研究結果表明，低鈉血癥是認知功能障礙的獨立預測因子［2］。即使研究者選擇更保守的血清鈉離子水平作為臨界值（≤137 mmol/L），與對照組相比，認知損害的差異也是顯著不同的［3］。但是目前對于認知功能障礙的發(fā)病機制和病理生理學尚沒有明確定論，就其主要的危險因素而言，國內外一致認為主要包括：高齡、受教育程度低、電解質紊亂、低氧血癥、合并肺部感染等。在排除其他干擾因素后，低鈉血癥患者發(fā)生認知功能障礙的風險增加2.36倍［4］，因此早期重視低鈉血癥的防治，有助于減少認知功能障礙的發(fā)生。

1 低鈉血癥的分類

根據血漿滲透壓的不同，可以將低鈉血癥分為高滲性、低滲性和等滲性。其中最常見的是低滲性，包括高容量性、低容量性和等容量性。高容量性常見于心力衰竭、肝硬化和腎功能衰竭等；低容量性常見于利尿劑的應用等藥物因素；等容量性常見于抗利尿激素分泌異常綜合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH）。高滲性一般由高血糖或甘露醇等的應用引起，等滲性多發(fā)生于術中大量沖洗液沖洗之后，例如宮腔鏡、膀胱沖洗等。

2 低滲狀態(tài)下腦細胞的變化

血清鈉離子濃度是細胞外滲透壓的主要決定因素，在生理條件下，腦滲透壓與細胞外液滲透壓平衡。當血漿滲透壓降低時，由于滲透梯度的影響，水由細胞外液進入腦細胞，導致腦水腫。與該過程關系最密切的是星形膠質細胞，它是一種神經膠質細胞，也是血腦屏障的主要組成成分，對于維持腦細胞間隙的液體及電解質濃度具有重要意義。最新的研究表明［5］，神經膠質細胞膜上的水通道蛋白（aquaporin，AQP），特別是AQP1亞型和AQP4亞型對于腦細胞滲透壓的維持具有重要意義。當血漿鈉離子濃度降低時，由于滲透壓的作用，水通過神經膠質細胞膜進入細胞內，導致腦細胞腫脹。相反，如果細胞外高滲，水在滲透壓的作用下由細胞內進入細胞外，引起細胞收縮。已有研究表明［6］，正常的細胞體積與細胞內離子濃度，對于維持細胞的正常功能是至關重要的。

細胞自身通過幾種機制來調節(jié)細胞外低滲狀態(tài)對細胞體積的有害影響，這些機制統(tǒng)稱為調節(jié)性細胞容積減?。╮egulatory volume decrease，RVD），其目的是恢復由低滲狀態(tài)引起的細胞腫脹。通過對離體腦細胞的研究發(fā)現［7］，RVD主要發(fā)生在星形膠質細胞和神經元中，暴露于低滲狀態(tài)下的神經元細胞在第1分鐘內體積快速增大至2倍，然后經過體積緩慢減小后，最終在15 min內恢復60%～80%從而達到體積的穩(wěn)定狀態(tài)，膠質細胞也是如此。但是，并不是所有神經元細胞在低滲狀態(tài)下的表現都相同。

3 低鈉血癥患者認知功能障礙的表現

3.1 輕度低鈉血癥的神經系統(tǒng)癥狀 低鈉血癥通常根據血清鈉水平分為輕度（130～135 mmol/L）、中度（125～129 mmol/L）和重度（＜125 mmol/L）。輕度低鈉血癥通常被認為是無癥狀的，但是，在過去的幾年中，大量的證據表明忽視低鈉血癥是存在一定風險的。一系列的研究已經證實，輕度低鈉血癥與疾病的預后不好有關。PODESTA等［8］在671例沒有心血管疾病、中風或癌癥病史的社區(qū)人群中，跟蹤調查了輕度低鈉血癥的影響，平均隨訪時間為6.3年，發(fā)現鈉離子水平≤134 mmol/L的患者的年齡、性別、糖尿病、吸煙、心率變異和C-反應蛋白等數據進行校正后，與對照組相比，認知功能明顯減退。老年患者特別容易受到輕度低鈉血癥的不利影響。在老年人群中，低鈉血癥與認知功能受損和步態(tài)不穩(wěn)有關［9］。在一項病例對照研究中，由于慢性穩(wěn)定性低鈉血癥，在3年內就診過急診科的患者，與對照組相比，有明顯的認知功能損害。也是在此研究中，研究者觀察了16例由于SIADH導致的慢性無癥狀性低鈉血癥患者，在限制液體攝入量或使用尿素治療后，進行了步態(tài)和注意力測試，鈉離子校正后的低鈉血癥患者與對照組相比，結果相似。但是，在低鈉血癥患者組，測試數據卻明顯下降，提示低鈉血癥損害注意力和步態(tài)控制。

3.2 重度低鈉血癥的神經系統(tǒng)表現 重度低鈉血癥包括廣泛的神經癥狀和體征，頭痛、躁動、意識的改變、呼吸窘迫、癲癇發(fā)作和死亡［10］，通常稱為低鈉性腦病，已經證實低鈉性腦病中的一些危險因素與預后不好有關，其中大多數因素是不可控的危險因素，性別和年齡是一個典型的例子：由于雌激素通過抑制Na+-K+-ATP酶來降低大腦對低鈉血癥的適應性，因此育齡期女性患病的風險增高［11］。

在臨床上，通常很難區(qū)分急性低鈉血癥和慢性低鈉血癥，而且血清Na+水平在125 mmol/L閾值以下時，臨床表現常比較嚴重［12］，雖然在院患者數據統(tǒng)計顯示，較低的Na+水平會增加患者病死率，但是Na+濃度與病死率并不成線性關系［13］。所以，將低鈉血癥劃分為重度時依賴的是臨床癥狀，惡心、意識錯亂和頭痛通常認為是中度低鈉血癥，而嘔吐、呼吸窘迫、嗜睡、癲癇發(fā)作以及格拉斯哥昏迷量表（Glasgow）評分＜8分定義為重度低鈉血癥。雖然中度低鈉血癥患者的死亡風險較低，但是其病情可能會迅速惡化。這種分類方法可以進行更好的風險評估，以便進一步的分層治療。

3.3 急性低鈉血癥的神經系統(tǒng)表現 中樞神經系統(tǒng)癥狀是低鈉血癥的主要表現，并且與低鈉血癥的嚴重程度和發(fā)病速度密切相關。急性低鈉血癥（＜48 h）引起腦細胞腫脹，如果持續(xù)進展，則導致顱內壓增高，其臨床表現主要是由滲透性腦水腫引起的混亂、昏迷和癲癇發(fā)作，逐步發(fā)展為死亡。

3.4 慢性低鈉血癥的神經系統(tǒng)表現 慢性低鈉血癥進展緩慢，臨床癥狀不典型，容易被忽視，然而，最近的研究表明，慢性低鈉血癥與注意力缺陷和認知障礙有關［14］。在慢性低鈉血癥中，通過滲透壓的平衡調節(jié)，腦水腫的程度減輕，從而降低了中樞神經系統(tǒng)癥狀的嚴重程度。慢性低鈉血癥可導致的輕度認知功能障礙（mild cognitive impair?ment，MCI）［15-16］，這與之后進展為癡呆［17］或死亡［18］的風險增加有關。而且，由低鈉血癥引起的MCI是短暫的，當低鈉血癥被糾正后，認知功能將逐漸恢復。

動物研究證實，慢性低鈉血癥引起步態(tài)失調、記憶損害（聯想記憶）、增加焦慮水平。谷氨酸是已知的興奮性神經遞質，在持續(xù)14 d低鈉血癥后，小鼠腦細胞中的谷氨酸減少38.6%［19］，表明低鈉血癥影響突觸的興奮性神經遞質傳遞，但是具體的機制還不清楚。慢性低鈉血癥還會影響線粒體功能，減少ATP的產生，導致神經元功能障礙，而且慢性低鈉血癥導致的行為異常也是可逆的。

4 低鈉血癥導致認知功能障礙可能的機制

首先，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin angiotensin sys?tem，RAS）的激活可能在認知功能障礙的形成中起作用，低鈉血癥不僅是其標志物，而且也是RAS活化的促成因素，RAS活化可以導致動脈粥樣硬化，斑塊破裂的患者會引起中風和腦損傷［20］；其次，低鈉血癥被認為是炎癥的標志，在慢性低鈉血癥患者中觀察到炎性細胞因子水平升高，這些炎性因子增加導致淀粉狀蛋白連接產生肽，這是阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）的中心致病因子。第三，之前的研究表明，低鈉血癥可誘發(fā)線粒體功能障礙［21］和氧化應激［22］，這也是AD發(fā)病的關鍵因素。第四，海馬在引發(fā)認知功能障礙中起重要作用，慢性低鈉血癥通過降低海馬細胞ATP的產生誘導記憶喪失。第五，動物研究表明，低鈉血癥增加了β淀粉樣蛋白的敏感性，從而導致認知障礙［23］。

5 認知功能障礙的評估方法

目前對于認知功能障礙的評估尚沒有統(tǒng)一標準，臨床上常根據研究目的的不同，選擇不同的評估方法。簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）是目前國內外應用最廣泛、最有影響力的評估方法，但其內容簡單，對于MCI敏感性低，而且受到年齡和受教育程度的影響。蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assess?ment，MoCA）是在MMSE的基礎上結合臨床經驗制定的評估方法，可重點測試患者的記憶受損功能，主要包括視空間與執(zhí)行能力、命名、抽象思維、注意力、語言流暢等，其主要功能是篩查MCI，也可以用于診斷和隨訪。與MMSE相比，MoCA的優(yōu)點是可以區(qū)分認知功能障礙和癡呆［24］。臨床癡呆評定量表和日常生活能力量表主要評估患者的日常生活能力和社交能力。

影像學檢查如功能性核磁共振成像、結構性MRI以及磁共振波普均可幫助檢測有無認知功能受損，認知功能障礙患者海馬、海馬旁回和扣帶回后部的激活能力降低，且其降低程度與認知障礙程度相關。認知功能障礙患者的影像學檢查還會呈現出內側顳葉的灰質萎縮現象，包括海馬、海馬旁回、杏仁核、丘腦等。通過影像學檢查發(fā)現海馬是否存在萎縮，可間接反映實際組織受損和神經元丟失情況。除此之外，定量腦電圖也可以用來作為評估認知功能障礙的輔助手段［25］。

6 低鈉血癥的防治

嚴重的低鈉血癥不宜快速糾正以避免神經系統(tǒng)損傷和滲透脫髓鞘綜合征（osmotic demyelinating syndrome，ODS）。ODS是一種與髓鞘損傷有關的，以急性麻痹和神經認知功能障礙為特征的神經系統(tǒng)病變，主要累積腦橋的中央區(qū)（腦橋髓鞘溶解癥），也累積大腦的其他區(qū)域，比如丘腦、內囊和大腦皮層深部（腦橋外髓鞘溶解癥）［26］。病理學標志包括少突膠質細胞的丟失，凋亡細胞的出現，巨噬細胞浸潤，但是神經元和軸突相對正常［27］。

低鈉血癥癥狀的嚴重程度決定了治療的緊迫性和治療目標。研究報道，中度或重度嚴重癥狀的患者需要緊急治療以降低急性和慢性并發(fā)癥的發(fā)生率，因為腦水腫的不良后果遠高于ODS［28］。因此，對于出現頭痛、惡心、嘔吐和癲癇發(fā)作等癥狀的患者，應該迅速糾正。延遲糾正低鈉血癥可能會加重腦水腫，導致不同程度的神經損傷和細胞死亡。

血管加壓素受體拮抗劑（vaptans）或尿素等方法已被證明可逆轉中度低鈉血癥［29］。最新的研究表明［30］，用尿素糾正低鈉血癥，相比較vaptans或高滲鹽水而言，試驗血癥性脫髓鞘病變發(fā)生率更低，而且用尿素過度糾正低鈉血癥導致的病死率和神經系統(tǒng)損害明顯低于其他兩種。

治療低鈉血癥時要考慮的另一個關鍵問題是，即使通過不同的可用方案進行正確的估計，其治療效果也經常是難以預測的，因此，在糾正低鈉血癥的過程中，不斷監(jiān)測血漿Na+濃度是非常重要的。

低鈉血癥的最佳治療策略尚未明確，但是不適當的過度糾正可能導致比疾病本身更為嚴重的后果，因此臨床醫(yī)生需要意識到延誤診斷和不恰當管理的風險。

7 結語

已經有足夠臨床研究表明低鈉血癥可以導致認知功能障礙，但是其確切的發(fā)病機制還不明確，因此目前大多是根據疾病的臨床癥狀進行對癥治療。臨床醫(yī)生需要加強疾病的預防，盡早發(fā)現低鈉血癥等危險因素，及時糾正，但同時低鈉血癥最佳的治療原則也是目前有待考證的問題。以上這些均是未來需要重點研究的領域。