實(shí)驗(yàn)性偏頭痛動物模型的應(yīng)用評價與中醫(yī)藥治療探討＊

宋慧榮，任小巧，羅亞敏，李 冉，高明慧，頓 珠，陶曉華,＊

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué) 北京 100029；2.西藏藏醫(yī)學(xué)院 拉薩 850000）

偏頭痛是一種常見且復(fù)雜的多因素、多基因疾病[1]，屬于中醫(yī)學(xué)“頭風(fēng)”范疇，其表現(xiàn)為一側(cè)或雙側(cè)頭部反復(fù)發(fā)作的搏動性疼痛，可伴有惡心、嘔吐、視物異常等先兆性神經(jīng)癥狀和高敏反應(yīng)，其發(fā)生與遺傳、內(nèi)分泌、飲食及精神因素等有一定關(guān)系。偏頭痛是一種疼痛綜合征，是人的一種主觀感受，其發(fā)病機(jī)理一直是學(xué)術(shù)界研究難點(diǎn)之一，如何更好的應(yīng)用動物模型來評價醫(yī)療技術(shù)的療效，是學(xué)術(shù)界研究探討的重點(diǎn)，本文主要針對中醫(yī)藥治療研究偏頭痛時動物模型的選擇進(jìn)行探討，以期對中醫(yī)藥治療偏頭痛研究有所啟示。

1 中藥治療偏頭痛動物模型的研究

實(shí)驗(yàn)性偏頭痛動物模型的研究是偏頭痛機(jī)理探討和藥物作用機(jī)制探討的重要手段，也是連接實(shí)驗(yàn)研究與臨床應(yīng)用的橋梁。中藥治療偏頭痛的有效性和安全性已經(jīng)得到了廣泛認(rèn)同，但由于中藥研究的特殊性,要求實(shí)驗(yàn)動物模型不但在發(fā)病機(jī)制方面與疾病本身有相似性，而且要有證候相似性，模型選擇正確與否，直接影響研究的成敗[2]。我國目前建立的偏頭痛模型[1-3]有：基于血管學(xué)說的硝酸甘油模型和利血平化低5-HT（5-羥色胺）模型，基于神經(jīng)血管源性學(xué)說的三叉神經(jīng)模型、硬腦膜模型和上矢竇區(qū)硬腦膜模型，基于皮層擴(kuò)散性抑制學(xué)說的皮層擴(kuò)散性抑制（Cortical Spreading Deprssion，CSD）模型，基于基因因素的基因工程模型以及原發(fā)性偏頭痛模型等。這些偏頭痛模型在偏頭痛機(jī)制及藥物研究方法的應(yīng)用起到了積極的作用?，F(xiàn)將中藥治療部分偏頭痛模型的研究整理如下：

1.1 平抑肝陽、祛風(fēng)止痛類藥物的研究

該型偏頭痛多由風(fēng)陽上擾或肝陽上亢，病人常見癥狀為兩側(cè)頭部脹痛、急躁易怒、面紅目赤等，這與“血管擴(kuò)張”[3]為機(jī)理的硝酸甘油模型動物癥狀“雙耳發(fā)紅、前肢頻繁搔頭、爬籠次數(shù)增多、煩躁不安”[3]相似。該模型多用于研究平抑肝陽、祛風(fēng)止痛類藥物，任永欣等人[4]用硝酸甘油模型進(jìn)行偏頭痛大鼠實(shí)驗(yàn)研究，顯示頭風(fēng)飲（川芎、天麻）能顯著抑制偏頭痛模型增強(qiáng)的c-fos、c-jun表達(dá)，提示頭風(fēng)飲具有治療實(shí)驗(yàn)性偏頭痛動物模型的作用。李智等[5]研究經(jīng)天麻鉤藤飲治療后偏頭痛肝陽上亢證大鼠下丘腦蛋白表達(dá)上具有差異，而所鑒定的這5個蛋白質(zhì)可能與天麻鉤藤飲的治療機(jī)制有關(guān)。

1.2 溫經(jīng)散寒、活血化瘀類藥物的研究

該型偏頭痛多由寒凝血瘀所致，病人常見癥狀為：頭痛如刺、固定不移、畏寒肢冷、精神不振等，與“血管擴(kuò)張后收縮痙攣”[2]為機(jī)理的利血平化低5-HT模型癥狀“閉目、倦伏少動、腹瀉、體溫降低、進(jìn)食量少、弓背、全身顫抖、強(qiáng)迫性偏頭、翻滾、抽搐”[6]相似。該類模型多用于研究溫經(jīng)散寒、活血化瘀類藥物，潘旭鳴等[7]研究發(fā)現(xiàn)少腹逐瘀湯、補(bǔ)陽還五湯及血府逐瘀湯3種活血化瘀方均能顯著提高偏頭痛小鼠痛閾值，升高肛溫，其中少腹逐瘀湯能升高腦組織5-HT的含量，證明此3種活血化瘀方對利血平所致偏頭痛模型小鼠均有一定的治療作用，其中少腹逐瘀湯的作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)模型小鼠腦內(nèi)5-HT等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，初步反證利血平所致偏頭痛小鼠模型中醫(yī)證型與寒凝血瘀證較為接近。吳燕川等[8]研究發(fā)現(xiàn)溫經(jīng)散寒，化濕降逆的吳茱萸湯能升高虛寒型模型鼠腦組織內(nèi)5-HT、DA（多巴胺），血清內(nèi)NO（一氧化氮）含量，降低腦組織內(nèi)NO含量，能有效治療偏頭痛。

1.3 逐瘀通絡(luò)、熄風(fēng)化痰類藥物的研究

該型偏頭痛多由痰瘀絡(luò)阻所致，病人常見癥狀為：頭痛攻沖作痛或刺痛、目眩畏光、惡心嘔吐、偏身麻木，或急躁易怒，反復(fù)發(fā)作，與“皮層電活動異常、腦血流量改變”為機(jī)理的CSD模型“偏身麻木、閃光幻覺、黑朦等先兆癥狀和亢奮性偏頭痛癥狀”，以及“刺激神經(jīng)血管系統(tǒng)釋放炎癥介質(zhì)”為機(jī)理的神經(jīng)血管源性模型先兆性癥狀和頭痛癥狀“惡心、嘔吐、畏光和頭部甩動、前肢頻繁撓頭”[1]相類似。該模型多用于研究逐瘀通絡(luò)、熄風(fēng)化痰類藥物。如楊洪軍等[9]用皮層擴(kuò)展性抑制模型研究發(fā)現(xiàn)5-HT可以明顯延長CSD的持續(xù)時間，具有祛風(fēng)通絡(luò)止痛作用的大川芎丸可以降低正常狀態(tài)CSD的幅度和出現(xiàn)個數(shù)，縮短高5-HT狀態(tài)下的CSD持續(xù)時間，證明5-HT對CSD具有明顯的增強(qiáng)作用，大川芎丸可以抑制CSD,可能是其治療偏頭痛的作用機(jī)制之一。劉婷[10]采用電刺激三叉神經(jīng)模型研究發(fā)現(xiàn)具有熄風(fēng)滌痰、逐瘀止痛的頭痛寧膠囊可明顯抑制急性偏頭痛大鼠頸靜脈血CGRP的含量、減少腦膜血流量，從而有效地治療偏頭痛。

1.4 清肝瀉火、解郁安神類藥物的研究

原發(fā)性頭痛模型鼠和偏頭痛患者有以下相似性[1]：陣發(fā)性的三叉神經(jīng)痛閾值的改變；痛閾值降低的體征可以遺傳；對降鈣素基因相關(guān)肽CGRP等頭痛誘發(fā)劑高敏；對聲音敏感；能被臨床使用的發(fā)作期藥物和預(yù)防性藥物緩解。這些特征癥狀與中醫(yī)肝郁化火型偏頭痛癥狀（頭痛劇烈、急躁煩亂或精神抑郁、睡眠不安）相類似。肝為“將軍之官”，主疏泄條達(dá)，主人之情志，主升主動，相火寄于肝臟之中，不良情緒刺激容易引起肝郁化火，即肝的疏泄功能失常，相火不得散布流通于全身，郁于經(jīng)脈之間，氣火沿肝經(jīng)逆沖，升發(fā)太過，而擾動清竅而病發(fā)。目前在中醫(yī)藥研究中的此模型應(yīng)用很少，從臨床研究[11]發(fā)現(xiàn)，使用丹梔逍遙散化裁方治療后患者心煩、失眠、喜太息等精神癥狀的緩解明顯，該方能夠有效的改善不良心理狀態(tài)，緩解精神壓力等疏肝理氣、調(diào)節(jié)情志以及促進(jìn)患者睡眠質(zhì)量提高的寧心安神作用。

2 中藥治療偏頭痛實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷脑u價

上述所論偏頭痛模型的形成機(jī)理各不相同，與中醫(yī)偏頭痛的不同證型的病機(jī)尚不能完全對應(yīng)，因此，基于中醫(yī)藥理論正確選擇合適的偏頭痛模型是中醫(yī)藥治療偏頭痛有效性、安全性評價的基本要求。

2.1 硝酸甘油模型在中醫(yī)藥研究中的應(yīng)用評價

文獻(xiàn)顯示，硝酸甘油模型是研究偏頭痛的首選模型，最大優(yōu)點(diǎn)是造模因素單一，只需注射定量硝酸甘油即可，簡單易操作、活體觀察，因此，應(yīng)用廣泛；但細(xì)究其用于中醫(yī)藥的研究卻存在理法方藥未明而差強(qiáng)人意。如在行為學(xué)指標(biāo)的采集方面，付先軍[12]等人建立了一套行為學(xué)評價體系，但耗時長、計(jì)數(shù)方法不明，人為計(jì)數(shù)觀察偏倚大；有些研究存在藥物作用機(jī)制與模型選擇不符的現(xiàn)象，如有學(xué)者[13]用該模型研究正天丸對偏頭痛的治療作用，正天丸中的當(dāng)歸、桃仁、紅花、細(xì)辛、麻黃、附片、雞血藤等藥物活血祛瘀、溫陽止痛，與硝酸甘油模型擴(kuò)張血管的機(jī)理有所差異。其引用文章[14]的表述為“正天丸能降低血管阻力、增加腦血流量、改善微循環(huán)”，但運(yùn)用的模型為多巴胺和硝酸甘油聯(lián)合造模，血管呈現(xiàn)先收縮后舒張，模擬血管收縮異常的偏頭痛癥狀，值得深究。

2.2 利血平化低5-HT模型在中醫(yī)藥研究中的應(yīng)用評價

利血平化低5-HT模型模擬了血管擴(kuò)張和收縮的全過程，但在實(shí)施過程中只著重了血管收縮：如上述“吳茱萸膠囊”和“少腹逐瘀湯”的偏頭痛實(shí)驗(yàn)研究主要針對該模型后期血管收縮，模糊了藥物在血管擴(kuò)張時的功效；再者，該模型造模方法周期長，操作技術(shù)要求高、繁瑣，既要用單胺類遞質(zhì)耗竭劑利血平誘發(fā)偏頭痛，又局部注射凝血塊誘發(fā)腦血管痙攣[2]，動物死亡率較高，不適宜在實(shí)驗(yàn)中大批量復(fù)制。

2.3 CSD模型在中醫(yī)藥研究中的應(yīng)用評價

CSD模型會出現(xiàn)一系列的偏頭痛先兆癥狀，楊洪軍[9]等人在老鼠麻醉狀態(tài)下用鉆顱注射氯化鉀直接作用于皮層造成血流改變，模擬頭痛發(fā)作時的血液流變，技術(shù)要求較高，鉆顱過程中易可能引起炎癥，造成誤差，且大鼠始終處于麻醉狀態(tài)，僅適用于研究實(shí)驗(yàn)指標(biāo)而無法觀察偏頭痛的先兆期和發(fā)作期癥狀特點(diǎn)。

2.4 神經(jīng)血管源性模型在中醫(yī)藥研究中的應(yīng)用評價

神經(jīng)血管源性模型中三叉神經(jīng)模型最為常見，通過刺激三叉神經(jīng)釋放降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、P物質(zhì)等神經(jīng)肽引起血管擴(kuò)張和通透性增加，有效模擬了偏頭痛的發(fā)作過程，劉婷[10]運(yùn)用電刺激三叉神經(jīng)節(jié)，出現(xiàn)刺激側(cè)大鼠咀嚼肌收縮，口鼻分泌物增多前肢頻繁搔頭，煩躁不安等癥狀為造模成功，結(jié)果側(cè)腦膜血管擴(kuò)張，腦膜血流量增加，并實(shí)時監(jiān)測血流變化。但研究也有一定片面性，實(shí)驗(yàn)過程中不僅三叉神經(jīng)可產(chǎn)生疼痛，中樞疼痛調(diào)控紊亂也可產(chǎn)生疼痛；且電刺激法對技術(shù)操作和儀器設(shè)備要求較高，難以在短時間內(nèi)大量復(fù)制。

2.5 基因工程模型在中醫(yī)藥研究中的應(yīng)用評價

現(xiàn)已有通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)建立FHM1和FHM2兩種基因剔除小鼠的模型[1]，研究發(fā)現(xiàn)血液中神經(jīng)遞質(zhì)的的增流與可能神經(jīng)興奮相關(guān)，該模型從基因角度研究偏頭痛機(jī)理，發(fā)展前景廣闊，但技術(shù)要求高，研究正在進(jìn)展中。

2.6 原發(fā)性偏頭痛模型在中醫(yī)藥研究中的應(yīng)用評價

與上述五種人為造成的繼發(fā)性偏頭痛動物模型相比，該模型具有自發(fā)性特點(diǎn)，無需人工干預(yù)即可還原偏頭痛發(fā)作性的痛、視、聽、嗅及面部觸覺敏感性增高的現(xiàn)象。此模型很可能幫助研究者回答偏頭痛是如何自發(fā)產(chǎn)生的，甚至提出新的假說，找到對聲、光等敏感的易患基因[1]，是最有前景的動物模型。但這種大鼠模型如何獲取或如何復(fù)制也將是研究者需要解決的問題。

3 討論與結(jié)論

3.1 根據(jù)干預(yù)手段的主要作用機(jī)制選擇偏頭痛動物模型

影響動物模型選擇的因素有研究內(nèi)容、研究藥物的特點(diǎn)和自身的實(shí)驗(yàn)條件等，不同的偏頭痛模型有不同的造模機(jī)制，中醫(yī)藥治療手段不同，其作用機(jī)制亦明顯不同，開展中醫(yī)藥干預(yù)偏頭痛作用機(jī)制研究時，應(yīng)該充分考慮藥物的作用機(jī)制與模型的造模機(jī)制是否相符，避免研究的盲目性。

硝酸甘油模型的機(jī)理為腦血管過度擴(kuò)張，與肝陽上亢類偏頭痛類似，故此模型適用于研究某種收縮血管或平抑肝陽的藥物，又因?yàn)槟Ｐ蛣游锾幱谇逍褷顟B(tài)有利于行為學(xué)觀察方便，故著重觀察動物偏頭痛行為學(xué)變化時可選用，實(shí)驗(yàn)動物可選用易于觀察行為學(xué)的大鼠；利血平化低5-HT模型的機(jī)理為血管擴(kuò)張后又產(chǎn)生收縮和痙攣，與寒凝血瘀類偏頭痛類似，故此模型適用于研究某種擴(kuò)張血管或溫陽散寒的藥物，因?qū)嶒?yàn)中動物精神萎靡，不適合觀察行為學(xué)，但可用于研究PGE2（前列腺素）、5-HT等外周血炎癥因子，其動物選用大鼠、小鼠皆可；CSD模型的機(jī)理為人為直接刺激皮層，造成神經(jīng)元紊亂、皮層電活動異常，神經(jīng)血管性模型的機(jī)理為人為直接刺激神經(jīng)血管系統(tǒng)釋放神經(jīng)肽引起血管擴(kuò)張和通透性增加，此兩類模型與痰瘀阻絡(luò)類偏頭痛類似，故適用于研究某種逐瘀通絡(luò)、熄風(fēng)化痰的藥物，因?qū)嶒?yàn)過程中動物處于麻醉或抑制狀態(tài)，適合于實(shí)時觀測動物血流變化或是測定腦組織中CGRP、P物質(zhì)以及各類神經(jīng)激肽或受體的含量，從免疫組織化學(xué)技術(shù)或基因水平方面研究偏頭痛的機(jī)理，實(shí)施這兩類實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵邆浯笮蛯?shí)驗(yàn)設(shè)備和熟練的實(shí)驗(yàn)人員，其動物可選用易于操作的大鼠；基因工程模型和原發(fā)性偏頭痛模型偏向于基因和遺傳性，對偏頭痛的發(fā)病機(jī)理還原性高，但對技術(shù)要求高，高端深度研究者可量力選擇。

3.2 根據(jù)偏頭痛動物模型特點(diǎn)選擇治療藥物

臨床治療偏頭痛時患者往往希望快速止痛，因此對于治療偏頭痛藥物（主要是西藥）的起效時間要求較高。中醫(yī)藥治療偏頭痛效果的顯現(xiàn)往往需要較長的周期，因此，應(yīng)用偏頭痛模型研究中醫(yī)藥抗偏頭痛的療效時，需要考慮藥物的藥物作用特點(diǎn)和時效性。

硝酸甘油模型著重于動物在一定的時間段內(nèi)的亢奮性行為變化，要從平抑肝陽、祛風(fēng)止痛類藥物中選用短時效藥物，如川芎之屬，其性辛溫又秉升散之性，善上行頭目而疏風(fēng)止痛；藥理方面研究表明其揮發(fā)油具有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、改善血管功能、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、解熱等作用[15]，而且經(jīng)口給藥方式可使川芎揮發(fā)油快速分布于腦部[16]，故可快速改善頭部疼痛癥狀，不必長期用藥；利血平化低5-HT模型著重于偏頭痛發(fā)作抑制性行為表現(xiàn)，癥狀持續(xù)時間長，選用溫經(jīng)散寒、活血化瘀類藥物，如吳茱萸、延胡索之屬，吳茱萸辛溫入脾經(jīng)而散寒止痛，現(xiàn)代藥理研究表明吳茱萸次堿具有舒張血管、抗炎鎮(zhèn)痛等作用[17]；延胡索辛散，行上下四經(jīng)活血散結(jié)止痛，《本草綱目》言之“能行血中氣滯，氣中血滯，故專治一身上下諸痛”，現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為：延胡索生物堿具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛、擴(kuò)張冠狀動脈，增加冠脈血流量等藥理作用[18]，長期服用這類藥物均可改善腦部血流量，緩解頭痛癥狀；神經(jīng)血管源性模型和CSD模型都屬于直接刺激腦膜神經(jīng)或皮層，血流變化或頭痛癥狀持續(xù)存在，要從逐瘀通絡(luò)、熄風(fēng)化痰類藥物中選用起效時間快、作用時間長的藥物，如鉤藤、天麻之屬，兩者入肝經(jīng)，可息風(fēng)止痙緩解急性頭痛，現(xiàn)代藥理研究表明鉤藤能阻斷鈣離子通道，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[19]，且能降低偏頭痛狀態(tài)下產(chǎn)生的NO、前列腺素E、白細(xì)胞介素1β細(xì)等物質(zhì)[20]，天麻素可以改善小腦前下動脈、小腦后下動脈、椎基底動脈、迷路動脈以及內(nèi)耳供血不足，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[21]，兩類藥物均可改善血管內(nèi)環(huán)境，有效緩解偏頭痛癥狀，又可持續(xù)修復(fù)病灶；基因工程偏頭痛模型和原發(fā)性頭痛模型表現(xiàn)與臨床最接近，不可急于求成，需用補(bǔ)益肝腎、解郁養(yǎng)血安神類藥物，如何首烏、白芍、熟地之屬，這類藥物偏于長期服用以補(bǔ)益肝腎，改善自身頭痛敏感基因，改善體內(nèi)環(huán)境，逐漸恢復(fù)平和體質(zhì)，達(dá)到治療效果。

通過對各類偏頭痛模型應(yīng)用的評價以及對模型和藥物治療的選擇性建議，為本課題藏藥如意珍寶丸的藥效學(xué)研究做好前期工作，恰當(dāng)?shù)倪x擇偏頭痛動物模型進(jìn)一步研究如意珍寶丸對偏頭痛的治療作用。

1 吳小芳,張梅奎.偏頭痛動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷难芯楷F(xiàn)狀.醫(yī)學(xué)綜述,2013,19(18):3288-3291.

2 王玲玲,范吉平.實(shí)驗(yàn)性偏頭痛動物模型的證候特征及應(yīng)用探討.中醫(yī)研究,2006,19(12):6-7.

3 周莉,蔡秀英,倪建強(qiáng).偏頭痛實(shí)驗(yàn)動物模型的行為學(xué)評價.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2016,22(4):293-297.

4 任永欣,彭成,姚干.頭風(fēng)飲對實(shí)驗(yàn)性偏頭痛動物模型c-fos、c-jun基因表達(dá)的影響.成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2000,23(3):34-36.

5 李智,李煒,陳澤奇,等.天麻鉤藤飲對偏頭痛肝陽上亢證大鼠下丘腦蛋白質(zhì)的影響.中國臨床康復(fù),2006,10(47):45-48.

6 王玲玲，范吉平.偏頭痛動物模型在中藥研究中的應(yīng)用.中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2007,25(4):760-762.

7 潘旭鳴,黃益麒,鮑曉東.3種活血化瘀方對利血平致偏頭痛模型小鼠的影響.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2016,33(4):11-14.

8 吳燕川,潘學(xué)強(qiáng),龔慕辛,等.吳茱萸湯治療虛寒型偏頭痛小鼠模型的研究.第十三次臨床藥理大會論文匯編,101.

9 楊洪軍,邊寶林,王永炎.5-羥色胺對皮層擴(kuò)展性抑制的影響及大川芎丸的干預(yù)作用.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2005,11(1):22-24.

10劉婷.頭痛寧對電刺激三叉神經(jīng)節(jié)大鼠腦膜血流與CGRP的影響.南京:南京醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文,2010.

11歐陽迪.丹梔逍遙散化裁方治療慢性緊張型頭痛（肝郁化火證）的臨床療效研究.南寧:廣西中醫(yī)藥大學(xué)碩士學(xué)位論文,2016.

12付先軍,宋旭霞,周永紅,等.硝酸甘油型實(shí)驗(yàn)性偏頭痛大鼠模型行為癥狀學(xué)評價.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2005,4(5):449-451.

13白方會,李慧,姜婷婷,等.正天丸對偏頭痛模型大鼠三叉神經(jīng)二級神經(jīng)元P2X3受體表達(dá)的影響研究.中國全科醫(yī)學(xué),2016,19(15):1828-1832.

14李濤，范吉平,曹克剛,等.正天丸對多巴胺、硝酸甘油誘導(dǎo)的偏頭痛大鼠模型腦干神經(jīng)遞質(zhì)影響.中華中醫(yī)藥雜志,2014,29(2):444-446.

15杜笙暢,謝曉芳,熊亮,等.川芎揮發(fā)油的化學(xué)成分與藥理活性研究進(jìn)展.中國中藥雜志,2016,41(23）:4328-4333.

16 Guo J,Duan J A,Shang E X,et al.Determination of ligustilidein rat brain after nasal administration of essential oil from Rhizoma Chuanx?iong.Fitoterapia,2009,80(3):168-172.

17段徐,凌峰.吳茱萸次堿的藥理作用.中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2007,25(9):1857-1859.

18魯春梅,張春森,姜立勇.延胡索化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2011,5(15):126-127.

19 Zhou J Y,Zhou S W.Isorhynchophylline:a plant alkaloid with thera?peutic potential for cardiovascular and central nervous system dis?eases.Fitoterapia,2012,83(4):617-626.

20 Song Y,Qu R,Zhu S,et al.Rhynchophylline attenuates LPS-induced pro-inflammatory responses through down-regulation of MAPK/NF-κB signaling pathways in primary microglia.Phytother Res,2012,26(10):1528-1533.