規(guī)?；膛隹股靥娲a(chǎn)品開發(fā)新技術(shù)

李欣磊 朱瑞良* 魏 凱 胡莉萍 閆振貴 閆 川 朱書峰 司 波 蘇 坡（山東農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院 山東 泰安 271018 ②山東省動(dòng)物疫病預(yù)防與控制中心 山東 濟(jì)南 山東祥和乳業(yè)有限責(zé)任公司 山東 棗莊）

近些年奶牛飼料中廣泛使用抗生素作為飼料添加劑，促進(jìn)了奶牛生長，預(yù)防了某些疾病，對(duì)奶牛產(chǎn)業(yè)及畜牧業(yè)的發(fā)展做出了很大的貢獻(xiàn)。然而隨著奶牛業(yè)的發(fā)展和人民生活水平的提高，人們對(duì)牛奶以及牛肉的質(zhì)量要求越來越高，對(duì)這些抗生素所帶來的副作用有了更深刻的認(rèn)識(shí)。濫用抗生素會(huì)引起動(dòng)物內(nèi)源性感染，產(chǎn)生耐藥菌株，使奶牛免疫功能下降，殘留在奶牛產(chǎn)品中的抗生素對(duì)人體造成危害。因此開發(fā)抗生素替代品成為新的趨勢，當(dāng)前研究較深入的抗生素替代品有中草藥、酶制劑、飼料酸化劑、低聚糖、抗菌肽、益生素等。

抗生素一直是臨床用藥的重要組成部分，能有效防止奶牛細(xì)菌病的發(fā)生，預(yù)防病毒病的繼發(fā)感染，減少因疾病發(fā)生造成的損失，提高奶牛養(yǎng)殖業(yè)效益。但抗生素的長期不科學(xué)使用，使病原菌產(chǎn)生耐藥性，同時(shí)其在奶牛產(chǎn)品中產(chǎn)生的嚴(yán)重殘留對(duì)奶牛疫病的防治和人類的健康產(chǎn)生不良影響。在我國抗生素的耐藥率已增長到較高水平，故當(dāng)前環(huán)境下，開發(fā)新型的綠色安全無公害，促進(jìn)奶牛的生長，無毒副作用，無藥物殘留，無耐藥性的抗生素替代品已成為學(xué)者的研究熱點(diǎn)。在奶牛生產(chǎn)中，可以長期應(yīng)用，具有不易產(chǎn)生毒副作用、無耐藥性、無停藥期等優(yōu)點(diǎn)，而且能產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)、社會(huì)和生態(tài)效益。

1 抗生素作為飼料添加劑的促生長機(jī)理

在世界范圍內(nèi)，對(duì)飼用抗生素進(jìn)行了大量研究，而至今對(duì)其促生長的原因尚沒有明確的結(jié)論，目前人們普遍承認(rèn)的假說有以下幾方面：

1.1 節(jié)約營養(yǎng) 抗生素能抑制或殺滅動(dòng)物消化道內(nèi)的有害微生物，節(jié)約被病原微生物消耗的重要營養(yǎng)成分，如維生素、蛋白質(zhì)、氨基酸、微量元素以及未知因子等。所節(jié)約的這些營養(yǎng)物質(zhì)供動(dòng)物自身利用，從而加速動(dòng)物生長。

1.2 防治疾病 抗生素對(duì)動(dòng)物消化道內(nèi)的某些致病菌有抑制或殺滅作用，使畜禽抗病力間接增強(qiáng)，有預(yù)防和治療傳染性疾病的作用。使動(dòng)物生理生化過程保持平衡，降低了發(fā)病率，從而達(dá)到保證健康和促進(jìn)生長的目的。

1.3 促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收 某些抗生素可使動(dòng)物的腸壁明顯變薄，增加了膜的通透性，從而有利于腸壁對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的滲透和吸收，提高飼料的利用率。

1.4 延長消化吸收時(shí)間 如用土霉素發(fā)酵殘?jiān)曃棺胸i(2～3月齡)，可使試驗(yàn)豬排糞量減少且糞便中的含水量降低，食物在腸道中的滯留時(shí)間延長，動(dòng)物有更充分的時(shí)間進(jìn)行精細(xì)的消化，更多的營養(yǎng)成分被吸收利用。

1.5 增加食欲和采食量 某些抗生素可刺激腦下垂體，使其分泌促生長激素，從而促進(jìn)動(dòng)物的生長發(fā)育，提高增重率。

2 抗生素作為飼料添加劑的副作用

2.1 產(chǎn)生耐藥菌株（1）動(dòng)物長期飼喂抗生素，細(xì)菌為了生存，自發(fā)突變形成了抗藥性。1957年在日本首次發(fā)現(xiàn)細(xì)菌抗藥性病例，引起痢疾暴發(fā)的一些志賀氏菌株有一種以上的抗藥性。到了1964年40%的流行株有四重或多重的抗藥性。1972年在墨西哥有一萬多人被抗氯霉素的傷寒桿菌感染，導(dǎo)致1400人死亡。美國也報(bào)道具有抗6種抗生素的鼠傷寒桿菌引起食物中毒事件。（2）在我國，病原菌抗藥性問題越來越嚴(yán)重，在臨床和流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，各種病原菌均有不同程度的抗藥性。在中部或東部抗生素應(yīng)用頻繁的地方，志賀氏菌幾乎100%具有抗藥性，對(duì)四環(huán)素類的抗藥性尤為明顯。大腸桿菌病、葡萄球菌病、沙門氏菌病等，過去并不嚴(yán)重或較少發(fā)生的細(xì)菌病，現(xiàn)已上升為畜禽的主要傳染病，這與長期濫用抗生素密切相關(guān)。

2.2 造成畜禽機(jī)體免疫力下降 大量抗生素在其被攝入機(jī)體后，會(huì)隨血液分布到淋巴結(jié)、腎、肝、脾、胸腺、肺和骨骼等各組織器官，動(dòng)物機(jī)體的免疫能力就被逐漸削弱，人和動(dòng)物慢性病例增多，一些可以形成終生堅(jiān)強(qiáng)免疫的疾病頻頻復(fù)發(fā)?？股剡€會(huì)導(dǎo)致抗原質(zhì)量降低，直接影響免疫過程，從而對(duì)疫苗的接種產(chǎn)生不良影響。

2.3 引起畜禽內(nèi)源性感染和二重感染 抗生素根據(jù)作用機(jī)理不同，雖然各自有自己的抗菌譜，但都難以避免在作用于病原菌同時(shí)影響機(jī)體內(nèi)有益菌群生長，尤其是長期、大量使用，會(huì)造成機(jī)體內(nèi)菌群失調(diào)，微生態(tài)平衡破壞。潛伏在體內(nèi)的有害菌趁機(jī)大量繁殖，而引起內(nèi)源感染。另外一種情況是抗生素會(huì)消滅體內(nèi)敏感菌，在體內(nèi)一些微生物附著點(diǎn)上造成大量空位，為外界耐藥病菌乘虛而入提供機(jī)會(huì)，從而造成外源感染。同樣，二重感染也是由于施用大量抗生素殺滅某種細(xì)菌時(shí)，破壞微生態(tài)平衡，另外一種或多種內(nèi)源或外源病菌隨即再次感染機(jī)體造成的。

2.4 影響動(dòng)物的生產(chǎn)性能 由于抗生素的長期使用，造成其在體內(nèi)的殘留，動(dòng)物處于一種抗生素亞中毒狀態(tài)，生產(chǎn)性能有所下降。研究表明，哺乳母豬在停用抗生素后泌乳量增加，蛋雞在停用抗生素后也出現(xiàn)產(chǎn)蛋高峰期延長的現(xiàn)象。

2.5 在畜產(chǎn)品和環(huán)境中造成殘留 抗生素在被吸收到體內(nèi)后，分布到幾乎全身各器官，在內(nèi)臟器官尤其是肝臟內(nèi)分布較多，而在肌肉和脂肪中分布較少?？股氐拇x途徑多種多樣，但大多數(shù)以肝臟代謝為主，經(jīng)膽汁，由糞便排出體外；也會(huì)通過泌乳和產(chǎn)蛋過程殘留在乳和蛋中。一些性質(zhì)穩(wěn)定的抗生素被排泄到環(huán)境中后仍能穩(wěn)定存在很長一段時(shí)間，從而造成環(huán)境中的藥物殘留污染。這些殘存的藥物，通過畜產(chǎn)品和環(huán)境慢慢蓄積于人體和其他動(dòng)植物體內(nèi)，最終以各種途徑匯集于人體，導(dǎo)致人體產(chǎn)生大量耐藥株，失去對(duì)某些疾病的抵抗力。

3 抗生素作為飼料添加劑的應(yīng)用現(xiàn)狀

3.1 新型副作用小的抗生素藥物在不斷地推出 由于抗生素作為飼料添加劑對(duì)動(dòng)物生長刺激作用顯著，并由此給飼養(yǎng)者帶來了顯著的利潤，所以很多飼養(yǎng)者都堅(jiān)持使用抗生素作為飼料添加劑，為了迎合這種需求，科研工作者不斷地研究開發(fā)出新型的，不易引起副作用的抗生素。但由于抗生素自身作用機(jī)理所帶來的不可克服的缺點(diǎn)，可供科學(xué)家選擇的余地很小。

3.2 抗生素本身所具有的缺點(diǎn)，目前正在使用的抗生素被大量禁止 由于抗生素本身所具有無法克服的弊端，很多國家和消費(fèi)者都反對(duì)抗生素作為生長促進(jìn)劑。美國近幾年來幾乎凍結(jié)了對(duì)所有新型抗生素的審批。1981年世界衛(wèi)生組織成立抗生素慎用聯(lián)盟，越來越多的國家采取立法手段禁止濫用抗生素。阿伏霉素(Avoparcin)和其他的糖肽glycopeptides產(chǎn)品已于1999年起從澳大利亞市場消失。1998年底，歐盟禁止桿菌肽鋅、螺旋霉素、維吉尼亞霉素和泰樂菌素在畜禽飼料中作為生長促進(jìn)劑，瑞典、丹麥現(xiàn)已禁止在飼料中使用抗生素作為生長促進(jìn)劑，大多數(shù)歐盟國家目前都使用無抗生素飼料。

4 飼用抗生素替代品應(yīng)用現(xiàn)狀

基于抗生素的種種缺點(diǎn)，飼用抗生素替代品不斷的推陳出新，概括起來，目前市場上的飼用抗生素替代品主要有：中草藥，酶制劑，飼料酸化劑，低聚糖，抗菌肽，益生素。

4.1 中草藥（1）中草藥是天然物質(zhì)，安全可靠，副作用小，由于其抗菌作用的廣泛性和協(xié)同而不會(huì)出現(xiàn)抗藥性，克服了抗生素的缺點(diǎn)。有些中草藥本身就含有豐富的蛋白質(zhì)、維生素和礦物元素，兼有藥效和營養(yǎng)雙重功能。（2）中草藥飼料添加劑的主要作用：①理氣消食、助脾健胃，如陳皮、神曲、麥芽、枳實(shí)、山楂等。這類藥物所具有的芳香味，既能矯正飼料的味道，又能改善飼料的適口性，進(jìn)入胃腸后還能增強(qiáng)畜禽消化液的分泌。②活血化淤、促進(jìn)代謝，如紅花、當(dāng)歸、益母草、雞血藤等具有直接或間接擴(kuò)張血管、加強(qiáng)血液循環(huán)、增強(qiáng)胃腸功能的作用。③清熱解毒、殺菌抗病，如金銀花、連翹、荊介、柴胡、野菊花、麥飯石等，這些中草藥都具有抗菌消炎作用，既能瀉熱通便，又能消瘡排膿。配有這些中草藥的添加劑，可防治流感、痢疾等傳染病，保障動(dòng)物健康。④驅(qū)蟲除積，如檳榔、貫眾、使君子、百部、硫黃等，可達(dá)消痞殺蟲、健脾膘的作用。⑤宣肝化痰、止咳平喘，如用華山參、牛黃、雄黃、蒼術(shù)、板藍(lán)根、冰片、桔梗、蟾酥、青黛、馬錢子、椴硼砂和百部等配制的“參蟾解毒定喘丸”，對(duì)治療雞傳染性氣管炎有顯著效果。（3）利用中草藥煎成湯或研磨成細(xì)末，生產(chǎn)出單方或復(fù)方制劑。在普通飼養(yǎng)條件下，將制劑添加于日糧中，供動(dòng)物飼用或飲用，以期預(yù)防動(dòng)物疾病，加速生長，提高生產(chǎn)性能和改善畜禽產(chǎn)品質(zhì)量。

4.2 酶制劑（1）酶制劑是一類具有生物催化性的蛋白質(zhì)。雖然國內(nèi)飼料用酶只有10年，關(guān)于各種酶制劑的應(yīng)用效果報(bào)道很多。目前國內(nèi)可以用于飼料的酶制劑有12種：淀粉酶、纖維素酶、?-葡聚糖酶、葡萄糖氧化酶、脂肪酶、麥芽糖酶、甘露聚糖酶、果膠酶、植酸酶、蛋白酶、支鏈淀粉酶、木聚糖酶。雖然酶制劑本身對(duì)微生物沒有太大影響，但是可以提高飼料的消化率，減少養(yǎng)分殘留于消化道的量、縮短殘留時(shí)間，間接減少病原菌生長的機(jī)會(huì)，從而起到抗病防病的效果。（2）酶制劑不直接參與攻擊病原菌，大多數(shù)作用是減少病原菌的生長基質(zhì)；在優(yōu)質(zhì)日糧情況下，不論是提高禽畜生產(chǎn)率，還是抗病效果，都不明顯。葡萄糖氧化酶催化的產(chǎn)物可以抑制病原菌，作用機(jī)理不同于其它酶類，并且比益生素穩(wěn)定，相關(guān)飼喂效果值得進(jìn)一步研究。

4.3 飼料酸化劑（1）用作飼料酸化劑的物質(zhì)有3類。①有機(jī)酸：檸檬酸、延胡索酸、乳酸、異位酸、乙酸、丙酸、甲酸等及其鹽類，此外還有蘋果酸、山梨酸和琥珀酸。有機(jī)酸具有良好的風(fēng)味，能改善飼料的適口性，參與體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的代謝等而被廣泛應(yīng)用，但成本較高。②機(jī)酸化劑：強(qiáng)酸(如鹽酸、硫酸)和弱酸(如磷酸)，其酸性強(qiáng)、成本低，生產(chǎn)中也可添加。③復(fù)合酸化劑：是利用各種有機(jī)酸和無機(jī)酸按一定比例配合而成，具有良好的緩沖效果，迅速降低pH值，能降低料肉比，減少營養(yǎng)性腹瀉。（2）飼用酸化劑能使病原微生物的繁殖受到抑制，益生菌增殖，具有改善消化道酶活性和營養(yǎng)物質(zhì)消化率的作用。作為一種可降低飼料在消化道中的pH值，為動(dòng)物提供最適消化道環(huán)境的新型添加劑，酸化劑在國內(nèi)外已被廣泛應(yīng)用于飼喂家禽。在家禽日糧中添加有機(jī)酸除能促進(jìn)生長，還可作為飼料保藏添加劑，丙酸和丙酸鈣是很好的飼料防霉劑，被廣泛用于飼料保藏，山梨酸也是一種很好的飼料防霉劑，添加延胡索酸使預(yù)混劑中維生素A、維生素C的穩(wěn)定性提高。（3）迄今為止，酸化劑在飼料行業(yè)中的應(yīng)用還處于起步階段，使用量和方法還有待規(guī)范。有機(jī)酸在飼料中添加要考慮與飼料的配伍，高蛋白質(zhì)和鹽類礦物質(zhì)會(huì)對(duì)酸化劑有緩沖作用;飼料pH降低對(duì)豬、雞等雜食動(dòng)物較適應(yīng)，對(duì)有些特種養(yǎng)殖的肉食動(dòng)物會(huì)引起采食量減少。

4.4 低聚糖 低聚糖又稱寡聚糖或寡糖，是指2～10個(gè)單糖通過糖苷鍵連接形成的直鏈或支鏈的小聚合物的總稱。根據(jù)構(gòu)成它的單糖的結(jié)合位置、類型不同，低聚糖的種類有近千種，在畜禽生產(chǎn)中應(yīng)用的主要有低聚果糖、低聚甘露糖。低聚糖的生物學(xué)功能及作用有以下3個(gè)方面：（1）促進(jìn)機(jī)體腸道內(nèi)有益菌增殖，抑制有害菌的生長；（2）提高動(dòng)物的抗病能力；結(jié)合、吸收外源性病源菌；（3）低聚糖可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，主要是通過充當(dāng)免疫刺激的輔助因子發(fā)揮作用。

4.5 抗菌肽 抗菌肽是生物體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種多肽類物質(zhì)，具有抗細(xì)菌 、真菌和病毒，甚至原蟲和腫瘤的廣譜活性。抗菌肽有著獨(dú)特抗菌機(jī)理，抗菌肽作用于微生物膜(細(xì)胞膜外膜)，主要是作用于膜脂質(zhì)的基質(zhì)，通過物理化學(xué)機(jī)制使膜的通透性增大，破壞其屏 障而達(dá)到殺傷細(xì)胞的效果。抗菌肽不會(huì)誘導(dǎo)抗藥菌株的產(chǎn)生，具有傳統(tǒng)抗生素?zé)o法比擬的優(yōu)越性。抗菌肽的高效廣譜抗菌性已被藥物學(xué)家 、生物學(xué)家所重視，采用分子生物學(xué)和基因工程技術(shù)方法可以大 量的表達(dá)抗菌肽，使之成為新一代肽類抗菌藥的來源，已經(jīng)顯示出廣闊的應(yīng)用前景。近年來，抗菌肽已成為抗生素替代品研究與開發(fā)的熱點(diǎn)，尤其是乳鐵 蛋白肽，因其強(qiáng)大的生物學(xué)功能而備受關(guān)注。乳鐵蛋白肽具備乳鐵蛋白的所有生物學(xué)活性，如抗菌、抗病毒、抑制癌細(xì)胞生長、消炎及參與免疫反應(yīng)等。

4.6 益生素 益生素又稱活菌制劑或微生態(tài)制劑(主要是腸球菌、乳酸桿菌、雙岐桿菌、芽孢桿菌、酵母菌等)，是一種無毒、無副作用、無殘留的綠色飼料添加劑。益生素可在消化道內(nèi)增殖，產(chǎn)生乳酸和乙酸使消化道內(nèi)pH值下降，并產(chǎn)生溶菌酶、過氧化氫等代謝產(chǎn)物抑制有害細(xì)菌在腸黏膜的附著與繁殖，平衡動(dòng)物消化道內(nèi)的微生物群。益生素與消化道菌群之間存在生存和繁殖的競爭，限制致病菌群的生存、繁殖以及在消化道內(nèi)的定居和附著，協(xié)助機(jī)體消除毒素及代謝產(chǎn)物。益生素可刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，提高干擾素和巨噬細(xì)胞的活性，促進(jìn)抗體的產(chǎn)生，提高免疫力和抗病能力。另外，許多益生素具有抑制消化道內(nèi)氨及其他腐敗物質(zhì)生成的作用。益生素可產(chǎn)生各種消化酶，促進(jìn)動(dòng)物對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收。目前國內(nèi)用量較大的有乳酸桿菌、酵母和枯草芽孢桿菌。產(chǎn)品有單一菌種的劑型，大多數(shù)是多種微生物組成的復(fù)合劑型。益生素主要用于幼齡動(dòng)物，現(xiàn)在研制了專門用于養(yǎng)禽業(yè)的益生素。用于禽類，可防止腹瀉，提高產(chǎn)蛋率和飼料轉(zhuǎn)化率，應(yīng)用前景廣闊。

5 分析與展望

我國是抗生素濫用最為嚴(yán)重的國家之一。因藥物殘留問題，我國奶牛產(chǎn)品的出口量不高，這嚴(yán)重制約了我國奶牛業(yè)的發(fā)展。同時(shí)，抗生素耐藥性的傳遞性和持久性，也導(dǎo)致了細(xì)菌性疾病難以治療的尷尬局面?？股靥娲返难芯繎?yīng)用是一項(xiàng)極其緊迫的任務(wù)?？股靥娲返难芯繉⑹且粋€(gè)漫長的過程，在研究新型抗生素替代品的同時(shí)，也要從飼養(yǎng)模式的轉(zhuǎn)變、動(dòng)物營養(yǎng)、飼料衛(wèi)生及飼養(yǎng)管理等各方面加強(qiáng)工作，從而給奶牛生長營造良好的環(huán)境，減少外界環(huán)境中病原微生物的數(shù)量，減少抗生素的使用，保證奶牛的健康生長，減少藥物殘留，保障食品安全。

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