替羅非班致極重度血小板減少癥一例報(bào)道

李明珠，徐良成，張 勇

替羅非班是一種可逆性糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，具有抑制血小板聚集、延長(zhǎng)出血時(shí)間、減少血栓形成等作用，但其具有潛在的血小板減少及出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。替羅非班致血小板減少癥的發(fā)生機(jī)制目前尚不明確，可導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，使患者病情加重。本文報(bào)道了1例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）后應(yīng)用替羅非班致極重度血小板減少癥患者的診治情況，以提高臨床醫(yī)生對(duì)替羅非班致極重度血小板減少癥的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，男，77歲，主因“發(fā)作性胸悶1個(gè)月”于2017-11-03就診于連云港市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科?；颊哂?型糖尿病病史3年，且用藥不詳，未監(jiān)測(cè)血糖；否認(rèn)其他疾病病史；無(wú)食物、藥物過(guò)敏史；吸煙50余年，20～40支/d，少量飲酒；入院前規(guī)律應(yīng)用阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078）100 mg/次，1次/d。入院后體格檢查示無(wú)明顯陽(yáng)性體征；血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.21×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.29×1012/L，血紅蛋白131 g/L，血小板計(jì)數(shù)254×109/L；凝血常規(guī)檢查、肝腎功能檢查、傳染病三項(xiàng)、乙肝五項(xiàng)、便常規(guī)、尿常規(guī)檢查無(wú)異常；其他實(shí)驗(yàn)室檢查：葡萄糖 12.68 mmol/L，總膽固醇（TC）4.69 mmol/L，低密度脂蛋白（LDL）2.92 mmol/L，高密度脂蛋白（HDL）0.93 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）10.8%，電解質(zhì)、心肌肌鈣蛋白I、肌酸激酶同工酶正常；心電圖檢查：竇性心律，ST-T段未見明顯異常。入院診斷：急性冠脈綜合征，2型糖尿病。

治療與轉(zhuǎn)歸：入院后患者予以氯吡格雷（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000542）300 mg，后以75 mg/次、1次/d維持治療；阿司匹林100 mg/次，1次/d。11月6日，患者行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)（CAG）+PCI，CAG示左主干（LM）末端狹窄70%，左回旋支（LCX）開口斑塊及中斷狹窄90%，第2鈍緣支（OM2）開口及近段狹窄90%，左前降支（LAD）全程斑塊，右冠狀動(dòng)脈（RCA）全程斑塊及中段狹窄70%，左室后支近段狹窄75%，分別于LM末端、LCX置入支架；術(shù)中予以肝素（江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H32023409）6 000 U；術(shù)后4 h予以低分子肝素鈉（意大利阿爾法韋士曼制藥公司生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)：H20090247）和替羅非班（魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090225）治療，低分子肝素鈉0.4 ml，1次/12 h；替羅非班12.5 mg+0.9%氯化鈉溶液250 ml，以5 ml/h速度靜脈泵注24 h（11月6日15：59開始）。術(shù)后第2天晨起查房時(shí)患者去除加壓閥后輕微滲血，給予紗布包扎；15：00左右紗布見少量滲血，重新予以紗布包扎；15：59停用替羅非班；18：00檢查發(fā)現(xiàn)穿刺點(diǎn)仍滲血，停用低分子肝素鈉；體格檢查示左側(cè)臀部可觸及約3 cm×3 cm硬結(jié)，皮膚黏膜無(wú)明顯發(fā)紺，大小便無(wú)異常；血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.20×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.28×1012/L，血紅蛋白101 g/L，血小板計(jì)數(shù)16×109/L，診斷為極重度血小板減少癥；后繼續(xù)予以阿司匹林片100 mg/次、1次/d，氯吡格雷75 mg/次、1次/d；擬輸注血小板，因本院血庫(kù)血小板庫(kù)存缺乏，緊急聯(lián)系連云港市中心血站，等待期間密切監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。11月8日9：00，患者血常規(guī)檢查示血小板計(jì)數(shù)30×109/L，凝血常規(guī)未見異常；患者臀部硬結(jié)未增大，皮膚黏膜無(wú)發(fā)紺，穿刺點(diǎn)滲血減少，慎重考慮后暫不輸注血小板（血小板已備好）；18：00血常規(guī)檢查示血小板計(jì)數(shù)47×109/L。11月9日6：00，血常規(guī)檢查示血小板計(jì)數(shù)79×109/L，穿刺點(diǎn)無(wú)滲血，臀部硬結(jié)消失；15：00血常規(guī)檢查示血小板計(jì)數(shù)98×109/L。11月10日7：00，血常規(guī)檢查示血小板計(jì)數(shù)138×109/L，患者無(wú)不適，出院。

2 討論

血小板計(jì)數(shù)是臨床常用的檢查指標(biāo)之一，血小板的壽命一般為7～14 d，每天約更新總量的1/10。血小板計(jì)數(shù)50～100×109/L為輕度血小板減少癥；血小板計(jì)數(shù)20～50×109/L為中度血小板減少癥；血小板計(jì)數(shù)＜20×109/L為重度血小板減少癥［1］。本例患者出現(xiàn)極重度血小板減少癥，既往無(wú)血小板減少癥，入院后先后予以5種可能導(dǎo)致血小板減少的藥物（阿司匹林、氯吡格雷、肝素、低分子肝素、替羅非班），因此考慮為藥物誘導(dǎo)血小板減少癥可能性較大。

阿司匹林雖可導(dǎo)致血小板減少，但本例患者入院前長(zhǎng)時(shí)間服用阿司匹林未引發(fā)血小板減少癥，且入院后血常規(guī)檢查示血小板計(jì)數(shù)正常，因此可基本排除阿司匹林致極重度血小板減少癥。研究表明，氯吡格雷致血小板減少癥發(fā)生率約為0.2%，一般于用藥后2～3個(gè)月發(fā)生，常表現(xiàn)為血小板減少性發(fā)紺［2］。本例患者入院后首次服用負(fù)荷劑量氯吡格雷，血常規(guī)檢查示血小板計(jì)數(shù)正常且無(wú)發(fā)紺，可基本排除氯吡格雷致極重度血小板減少癥。研究表明，肝素誘導(dǎo)血小板減少癥發(fā)生率為0.1%～5.0%，且普通肝素誘導(dǎo)血小板減少癥發(fā)生率約為低分子肝素的10倍［3-4］；肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥多發(fā)生于用藥后5～10 d，7～14 d可出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)明顯降低［5］。本例患者于術(shù)后24 h出現(xiàn)極重度血小板減少癥，因此可基本排除肝素、低分子肝素致極重度血小板減少癥?；谏鲜龇治龀醪娇紤]為替羅非班致極重度血小板減少癥。

替羅非班為血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa類受體拮抗劑，可直接作用于血小板聚集的最后通路，是目前最直接、最有效的血小板拮抗藥物。研究表明，替羅非班致血小板減少癥發(fā)生率約為0.5%［6］，一般發(fā)生于用藥后1～24 h，停藥后1～6 d可恢復(fù)［7］。目前，替羅非班致血小板減少的發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能與藥物依賴抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)［8-11］。

綜上所述，替羅非班致極重度血小板減少癥的發(fā)生率較低，而一旦發(fā)生則可能造成嚴(yán)重后果，因此，臨床應(yīng)用替羅非班時(shí)需密切關(guān)注患者血常規(guī)檢查結(jié)果，以避免不良事件的發(fā)生。

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