硼替佐米致周圍神經(jīng)病變的防治進(jìn)展

唐曉霞，周澤平，余景星，陶 偉，畢 慧，鄒 順*

0 引言

硼替佐米是一種可逆性的蛋白酶體抑制劑，通過(guò)誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞的凋亡,在骨髓瘤患者的治療中發(fā)揮持久的療效[1-2]。硼替佐米于2003年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療，2006年被批準(zhǔn)用于套細(xì)胞淋巴瘤，2008年被批準(zhǔn)為多發(fā)性骨髓瘤的一線藥物。

周圍神經(jīng)病變是硼替佐米常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，硼替佐米治療后導(dǎo)致相關(guān)周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率為40%～60%，其發(fā)生隨劑量累積而增加，一般在患者接受硼替佐米累積劑量為16.3～26 mg/m2時(shí)出現(xiàn)，劑量累積到42～45 mg/m2時(shí)，硼替佐米致相關(guān)周圍神經(jīng)病變的發(fā)生將達(dá)到平臺(tái)期，但也有個(gè)別患者例外[3]。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)不良事件標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute′s common terminology criteria for adverse events,NCI-CTC AE)4.0版本[4]，周圍神經(jīng)病變可分為5級(jí)，輕者可能引起輕度疼痛等不適，重者可能會(huì)影響生活、治療甚至危及生命，因此，有效的預(yù)防措施尤為重要。

本文就硼替佐米治療導(dǎo)致相關(guān)周圍神經(jīng)病變(Bortezomib-induced peripheral neuropathy,BiPN)的防治作一綜述。

1 BiPN的發(fā)生機(jī)制

BiPN的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明。對(duì)BiPN的認(rèn)識(shí)主要基于動(dòng)物模型的研究結(jié)果，Cavaletti等[5]研究表明，硼替佐米累積在背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞質(zhì)中，誘導(dǎo)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷，可能損傷衛(wèi)星細(xì)胞而繼發(fā)神經(jīng)功能障礙；同時(shí)，在用藥過(guò)程中因短時(shí)間內(nèi)大量的信號(hào)通路阻斷而造成退行性病變，進(jìn)而蛋白酶異常活化導(dǎo)致交感神經(jīng)與疼痛纖維的異常連接，從而導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的發(fā)生。王洪濤等[6]通過(guò)建立Wistar大鼠模型，得出硼替佐米導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變可能與釋放ROS，進(jìn)而破壞周圍神經(jīng)細(xì)胞線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等有關(guān)。此外，有研究顯示，信號(hào)傳導(dǎo)通路異常及基因的單核苷酸多態(tài)性變化可能也與BiPN的發(fā)生有關(guān)[7-9]。

2 BiPN的預(yù)防

2.1 調(diào)整硼替佐米用藥劑量 顧宏濤等[10]將初診和復(fù)發(fā)、難治MM患者分成硼替佐米標(biāo)準(zhǔn)劑量組(1.2～1.3 mg/m2)和減低劑量組(1.0～1.1 mg/m2)，第1、4、8、11天快速靜脈注射，聯(lián)合多柔比星、地塞米松(PAD方案)治療1～6個(gè)療程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PAD方案化療2個(gè)療程后，部分緩解以上反應(yīng)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(80.0% vs. 80.8%，P=0.728)；82例患者中有4例發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)硼替佐米相關(guān)周圍神經(jīng)病變，標(biāo)準(zhǔn)劑量組的發(fā)生率較減低劑量組降低(1.6% vs.15.8%，P=0.037)。一項(xiàng)關(guān)于硼替佐米在不同劑量下治療多發(fā)性骨髓瘤的Meta分析顯示，試驗(yàn)組(0.7～1.1 mg/m2)硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的有效率及完全緩解率與對(duì)照組(1.2～1.3 mg/m2)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，試驗(yàn)組周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率降低(P<0.05)[11]。

硼替佐米藥品說(shuō)明書(shū)已將減量作為發(fā)生周圍神經(jīng)病變患者的治療推薦：周圍神經(jīng)病變1級(jí)，伴有疼痛或者2級(jí)，減量至1.0 mg/m2；周圍神經(jīng)病變2級(jí)，伴有疼痛或者3級(jí)，停藥至毒性癥狀緩解后恢復(fù)治療，減量至0.7 mg/m2，并且改為每周1次。

2.2 改變給藥途徑 一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期非劣效研究[12]對(duì)比了皮下注射與靜脈注射硼替佐米用于復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者的療效與安全性，兩組患者4個(gè)周期化療后ORR均為42%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間(312 d vs.282 d，P=0.387)，1年總生存(72.6% vs. 76.7%,P=0.504)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，皮下注射組周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率(38% vs. 53%,P=0.044)、2級(jí)以上周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率(24% vs. 41%,P=0.012)、3級(jí)以上周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率(6% vs. 16%,P=0.026)較靜脈注射組均明顯降低。

Minarik等[13]研究顯示,硼替佐米皮下注射與靜脈注射用于多發(fā)性骨髓瘤患者的療效相似，且周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但該研究為回顧性研究，在既往的治療過(guò)程中可能會(huì)存在不良反應(yīng)評(píng)估不充分或病歷資料不完整等影響因素。

近期發(fā)表的一篇Meta分析結(jié)果顯示，皮下注射硼替佐米較靜脈注射用于多發(fā)性骨髓瘤患者未明顯降低療效，但可降低周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率[14]。

中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2015年修訂)[15]及美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)臨床實(shí)踐指南[16]均提示，硼替佐米皮下注射可減少周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率。

2012年1月美國(guó)FDA已批準(zhǔn)武田藥品工業(yè)公司子公司Millennium制藥有限公司的硼替佐米注射劑皮下途徑給藥治療所有獲準(zhǔn)適應(yīng)證[17]。

2.3 延長(zhǎng)給藥時(shí)間間隔 Bringhen等[18]給予372例患者接受每周1次硼替佐米的方案治療，139例患者接受每周2次硼替佐米的方案治療，3年無(wú)進(jìn)展生存率(50% vs. 47%,P>0.999)、3年總生存率(88% vs. 89%,P=0.54)、完全緩解率(30% vs. 35%,P=0.27)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，每周1次硼替佐米的治療方案較每周2次硼替佐米的治療方案可顯著減少周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率(8% vs. 28%，P<0.001)，5%采用每周1次硼替佐米的治療方案、15%每周2次硼替佐米的治療方案的患者因周圍神經(jīng)病變而停止治療(P<0.001)。

燕瑋等[19]對(duì)硼替佐米周療方案與傳統(tǒng)的1周2次療法對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者的療效及安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。共納入4篇文獻(xiàn)，包括876例患者，硼替佐米周療方案治療組與傳統(tǒng)方案治療的對(duì)照組反應(yīng)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率下降。由于該Meta分析納入研究樣本量小且質(zhì)量較低，因此，上述結(jié)論仍需高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)加以證實(shí)。

2.4 氨磷汀(又稱阿米福汀) 氨磷汀為正常細(xì)胞保護(hù)劑，主要用于各種癌癥的輔助治療。多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變?cè)\療中國(guó)專家共識(shí)(2015年)[3]推薦氨磷汀用于藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變的預(yù)防用藥。

金璐等[20]將79例多發(fā)性骨髓瘤分為2組，均接受以硼替佐米為主的聯(lián)合化療方案治療，治療組在硼替佐米化療前給予靜脈滴注氨磷汀300 mg/m2,對(duì)照組未給予氨磷汀，結(jié)果提示，在化療前給予注射用氨磷汀，可以減輕硼替佐米為主的聯(lián)合化療方案治療MM患者所致的周圍神經(jīng)病變程度，對(duì)于已發(fā)生的周圍神經(jīng)病變有一定的緩解作用。

另一項(xiàng)研究對(duì)氨磷汀在預(yù)防硼替佐米所致周圍神經(jīng)病變中的療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，含氨磷汀的預(yù)防組周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率為33.3%，對(duì)照組為46.7%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，氨磷汀在預(yù)防硼替佐米所致周圍神經(jīng)病變中無(wú)明顯作用[21]。

綜合以上研究，氨磷汀在硼替佐米所致周圍神經(jīng)病變的預(yù)防作用仍需更多的高級(jí)別的證據(jù)來(lái)證實(shí)。

2.5 甲鈷胺 甲鈷胺是一類對(duì)神經(jīng)有高度親和力、能促進(jìn)神經(jīng)再生的藥物。甲鈷胺具有抑制神經(jīng)組織異常興奮傳導(dǎo)的作用，可明顯改善患者的臨床癥狀和體征，并且可以增加神經(jīng)內(nèi)膜血流量，改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)，提高運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度[22-23]。有研究顯示，甲鈷胺與α-硫辛酸[24]、前列地爾[25]等聯(lián)合用藥對(duì)糖尿病相關(guān)周圍神經(jīng)病變有一定療效。

張麗麗等[26]觀察了大劑量靜脈輸注甲鈷胺(2 000 μg/次，于化療前1 h應(yīng)用，連續(xù)28 d)預(yù)防硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤引起的周圍神經(jīng)病變的臨床效果及安全性，治療組和對(duì)照組的總有效率、PFS和OS比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組BIPN發(fā)生率(29.63%)明顯低于對(duì)照組(55.26%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組Ⅱ和Ⅲ級(jí)以上周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率分別為18.52%和3.71%，均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。該研究提示大劑量靜脈輸注甲鈷胺能有效預(yù)防硼替佐米相關(guān)周圍神經(jīng)病的發(fā)生，或減輕其嚴(yán)重程度。大劑量靜脈輸注甲鈷胺預(yù)防BIPN的機(jī)制目前尚不清楚，可能與大劑量甲鈷胺參與神經(jīng)元胸腺嘧啶核苷的合成，促進(jìn)核酸和蛋白質(zhì)合成、軸突運(yùn)輸功能和軸突再生有關(guān)。但本研究為單中心病例研究，病例數(shù)量較少，實(shí)驗(yàn)結(jié)果尚需多中心、隨機(jī)對(duì)照、大樣本病例的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.6 左卡尼汀 左卡尼汀是哺乳動(dòng)物能量代謝中必需的體內(nèi)天然物質(zhì)，其主要功能是促進(jìn)脂類代謝。有研究顯示，左卡尼汀具有神經(jīng)保護(hù)作用，其對(duì)化療藥物導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變有潛在作用[27-29]。

Callander等[30]將接受硼替佐米+多柔比星+地塞米松(BDD)方案化療的復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤患者分為2組，其中一組在化療前接受左卡尼汀(BDD-A)預(yù)防周圍神經(jīng)病變，兩組療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Ⅲ級(jí)以上周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率分別為32%(BDD組)、15%(BDD-A組)，該研究提示，給予左卡尼汀預(yù)防BDD治療復(fù)發(fā)的MM患者周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率或嚴(yán)重性均無(wú)改變。

2.7 還原型谷胱甘肽 研究顯示，還原型谷胱甘肽對(duì)化療藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變有一定的療效[31-32]。

王洪濤等[6]通過(guò)建立動(dòng)物模型，研究硼替佐米致周圍神經(jīng)病變的機(jī)制及還原型谷胱甘肽對(duì)周圍神經(jīng)病變的逆轉(zhuǎn)作用，結(jié)果顯示，硼替佐米導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變可能與釋放ROS，進(jìn)而破壞周圍神經(jīng)細(xì)胞線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等有關(guān)，還原型谷胱甘肽能抑制ROS釋放，但無(wú)明顯逆轉(zhuǎn)神經(jīng)毒性的作用。

一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，接受紫杉醇+卡鉑治療的患者分為給予還原型谷胱甘肽預(yù)防的試驗(yàn)組和給予安慰劑的對(duì)照組，兩組周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[33]，該研究不支持還原型谷胱甘肽用于預(yù)防紫杉醇+卡鉑導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變。

2.8 ω-3魚(yú)油脂肪乳 ω-3魚(yú)油脂肪乳是一種用于靜脈營(yíng)養(yǎng)的脂肪乳，主要成分為多不飽和脂肪酸ω-3脂肪酸，主要是EPA(二十碳五烯酸)和DHA(二十二碳六烯酸)[34]。

一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[35]對(duì)ω-3脂肪酸在降低紫杉醇引起的周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率和嚴(yán)重程度方面的有效性進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，使用ω-3脂肪酸的試驗(yàn)組未發(fā)生周圍神經(jīng)病變的占70%(21/30)，給予安慰劑的對(duì)照組未發(fā)生周圍神經(jīng)病變的占40.7%(11/27)(P=0.029)。該研究提示，ω-3脂肪酸可能是預(yù)防化療藥物導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變的有效神經(jīng)保護(hù)劑。

龍星星等[36]報(bào)道了5例多發(fā)性骨髓瘤患者在接受2～4個(gè)療程的硼替佐米+地塞米松治療后出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)的周圍神經(jīng)炎，在隨后的2～4個(gè)療程化療期間均加用ω-3魚(yú)油脂肪乳100 mg/d，多數(shù)患者自覺(jué)癥狀在1周左右即有改善，其中3例患者ω-3魚(yú)油脂肪乳治療前為周圍神經(jīng)炎3級(jí)，治療后為1級(jí)，2例患者治療前為4級(jí)，治療后改善為2級(jí)。這可能是ω-3魚(yú)油脂肪乳通過(guò)阻斷過(guò)度炎癥反應(yīng)達(dá)到治療周圍神經(jīng)炎的效果。ω-3魚(yú)油脂肪乳不良反應(yīng)較小且費(fèi)用較低，其在預(yù)防硼替佐米相關(guān)周圍神經(jīng)病變方面的應(yīng)用值得進(jìn)一步研究。

2.9 其他 有研究顯示，神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)硼替佐米引起的神經(jīng)病變有預(yù)防作用[37]，但該研究為回顧性研究，樣本量較小，且無(wú)對(duì)照，因此不建議使用。也有中藥用于BiPN預(yù)防的相關(guān)動(dòng)物研究[38]和臨床研究[39]，但明確療效需進(jìn)一步的研究。

3 結(jié)語(yǔ)

目前，硼替佐米致周圍神經(jīng)病變的發(fā)生機(jī)制仍在研究中，且尚無(wú)特異性的治療藥物，因此預(yù)防尤為重要。在FDA批準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，改變用藥途徑使療效確切是預(yù)防硼替佐米周圍神經(jīng)病變的有效方式。硼替佐米致周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率隨硼替佐米的劑量累積而增加，因此，降低硼替佐米單次用量、延長(zhǎng)給藥時(shí)間間隔也是有潛力的方案。氨磷汀、大劑量甲鈷胺、ω-3魚(yú)油脂肪乳可能是硼替佐米致周圍神經(jīng)病變防治的有效藥物，但仍需大宗病例及隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

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