“毒”和“藥”
——中醫(yī)的藥物安全觀探討＊

朱 琰，劉 靜，朱 琦

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院藥劑科 上海 200021；2.上海市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科 上海 200071；3.惠氏制藥有限公司（輝瑞制藥有限公司健康藥物部）醫(yī)學(xué)事務(wù)部 上海 200071）

雖然中藥往往與“植物”、“天然”、“安全”聯(lián)系等同起來，但俗語云“是藥三分毒”。近年來陸續(xù)報道了中草藥及其制劑引起的肝損傷、腎損傷、過敏，甚至死亡的事件，引發(fā)了社會廣泛的關(guān)注。中醫(yī)學(xué)的發(fā)展源遠流長，可追溯至人類活動伊始，在數(shù)千年的實踐中積累了豐富的藥物知識和經(jīng)驗，這其中包含了對藥物安全性的認識。中醫(yī)對藥物的認識和對藥物安全性的認識是相伴而生的。中醫(yī)所謂的“毒”和現(xiàn)代毒理學(xué)、毒副作用既相同，又不同。本文基于中醫(yī)傳統(tǒng)上對“毒”和“藥”的認識，試述中醫(yī)“毒”性藥物安全觀。

1 “毒”和“藥”相通

中醫(yī)學(xué)萌芽于上古至兩周，上古時期人類在尋找食物和生產(chǎn)勞動中，開始對一些病痛有了認識，偶然食用或接觸了某些動植物等物質(zhì)可能解除了原有的病痛，這些物質(zhì)被統(tǒng)稱為“毒”，并逐漸與普通的食物區(qū)分開來，應(yīng)用于疾病治療，成為了藥物，即“藥多有毒害，區(qū)別于食，故謂之藥”?！墩f文解字》中對毒作出了如下定義：“毒，滋味厚澀苦烈的野草，往往而生。從艸從毒”，清·徐灝《說文解字注箋》認為：“毒之本義為毒草”，可見“毒”和“藥”是相通的，“毒”即是“藥”，“藥”即是“毒”，這兩者在古籍中通常是放在一起談?wù)摰?，例如《素問·移精變氣論》中提到的：“體內(nèi)的病要用藥物來治療，體外的病要有針和石來治療”，《周禮·天官冢宰下》給對醫(yī)師的解釋是：“醫(yī)師掌管醫(yī)家的政令，要把所有的毒藥聚集在一起供醫(yī)家使用（并非有毒就不能使用，俗話雖說“是藥三分毒”，含毒性的中藥很多，但是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用，就沒有什么可怕的。）”。因此有學(xué)者就將“毒”的本質(zhì)解釋為作用強勁或?qū)θ梭w有害的藥物[1]。這便可得，在中國早期的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，“毒”和“藥”的界限是不明確的、難以辨別的，其特征性的內(nèi)涵是相通的。

2 “毒”指中藥的治療作用

隨著對中藥認識的深入，“毒”被賦予了新的含義[2-4]，其中一層含義是指中藥偏性，即中藥的寒熱溫涼、性味歸經(jīng)等藥性，這些特性是中藥本身固有的性質(zhì)，結(jié)合中醫(yī)辨證論治理論，根據(jù)中藥偏性，治療上“損其有余，補其不足”，從而達到防病治病的目的，如表寒證，采用有辛溫偏性的藥物發(fā)散解表。因此“毒”是中藥治療作用的方面，可以看作是中藥的藥理作用?！端貑枴げ貧夥〞r論》指出“毒可以用來攻擊邪物（“毒”指藥物的偏性）”，這就表明了中藥是具有“毒”性的，才能起到治療作用。明·汪機《本草匯編》曰：“藥，謂之木、魚、蟲、禽獸之類，以能攻病，皆謂之毒”、明·張景岳在《類經(jīng)》中表明：“藥物之所以能用來治病，就在于利用其偏性來祛除病邪，協(xié)調(diào)臟腑功能，糾正陰陽盛衰，增強抗病能力”，均清晰地解釋了這一觀點，這些醫(yī)家的觀點和認識充分反映了“毒”的一層含義指中藥的藥理作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究也表明，一些中藥的毒性成分對疾病具有特定治療作用，如砒霜中的三氧化二砷對急性早幼粒細胞性白血病(APL)具有顯著的療效[5，6]；蟾酥中主成分之一蟾蜍甾烯類物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)與地高辛類似,也屬于強心苷類化合物，它具有興奮和抑制心臟的雙重效果[7]。烏頭毒性較大的乙酸乙酯提取物，它抵抗炎癥治療疼痛等功效也是最強的[8]。因此，中藥的“毒”并不是指對人體有害的意思，也不在現(xiàn)代毒理學(xué)中代表“毒性”，應(yīng)是包含了其治療效果的內(nèi)涵[9]。

3 “毒”與中藥的毒副作用

“毒”的另一含義則與中藥對人體的毒副作用有關(guān)，起到毒理作用，或者指藥性峻猛的中藥，這類中藥往往具有毒性，可產(chǎn)生毒副作用，故也稱之為“毒”。因此中醫(yī)涉及到藥物的安全性問題，也往往以“毒”來統(tǒng)稱?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》開藥物毒性分級的先河，根據(jù)藥物的安全性注明有毒、無毒，并根據(jù)毒副作用的程度注明“大毒”、“小毒”等類別，它收錄了365種中藥，將藥物用三品層次來分類，包含120種上品藥物，“上藥又稱為神藥，乃系養(yǎng)生之藥，即使長期大量服用，也全無副作用，且能立刻調(diào)整體質(zhì)，把體質(zhì)正常化，對于惡疾，常有驚人之功效?！?，也涵蓋了120種中品藥物，“中藥是預(yù)防疾病、補充體力的強壯藥，有的含有副作用，有的沒有，需要謹慎使用”，下品藥物有125種，“下藥則只能用于對癥治療，副作用較大，不可經(jīng)常服用”，并指出有些藥物有劇毒，甚至可能威脅到性命：“藥物的副作用很大，一旦進到口、鼻、耳、目就會殺死人，一曰鉤吻，二曰鴟……”?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》的這種分類方法為以后歷代本草著作沿用，并出現(xiàn)了更具體的分門別類，如《素問·五常政大論篇》指出了毒性大、毒性一般、毒性小的中藥的治病準則；《本草經(jīng)集注》中的有毒中藥包含了毒性大、有毒性和毒性小三個級別；《本草綱目》、《本草拾遺》中又將有毒的中藥分為毒性大、有毒性、毒性小、毒性微弱四個級別[10]；《證類本草》、《日華子本草》中又有“微毒”、“微有小毒”之分；2015年版《中國藥典》收錄了83種有毒中藥，其中毒性大的有10種，有毒性的為42種，毒性小的有31種[11]。隨著中藥應(yīng)用經(jīng)驗的積累，歷代醫(yī)家對不少中藥的中毒表現(xiàn)已經(jīng)有了認識，如隋·巢元方在《諸病源候論》中描述了烏頭中毒后的表現(xiàn)：“中了烏頭毒的人，發(fā)病時，吞咽困難，眼睛疼，鼻中有艾臭味，手腳沉重，經(jīng)常嘔吐，腹中悶熱，唇紺，顏色呈青色赤色，經(jīng)百日死”，同時也積累了不少有解毒的經(jīng)驗，認識到“但凡毒性很打的藥物，都會對人體造成傷害，也能殺人。但藥物的毒性有大有小，可以根據(jù)中毒的實際情況來解毒”（《諸病源候論》），如《神農(nóng)本草經(jīng)》認為甘草、豬苓、石蜜等藥材有“解毒”功效，《肘后備急方》中提到了“治卒中儲藥毒救解方”、“治卒服藥過劑煩悶方”等內(nèi)容，《新修本草》專列解毒篇，記載中毒解救之法等等。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，中藥的“毒”已延伸為一門中藥毒理學(xué)學(xué)科，充分探究各類中藥的藥理作用及毒副理論[12]，如含毒性中藥馬錢子的毒代動力學(xué)研究[13]、關(guān)木通的表觀毒代動力學(xué)研究[14]等都是由“毒”性中藥的毒理學(xué)和藥代動力學(xué)所衍生的出的研究方向，這些研究從現(xiàn)代分子水平對中藥“毒”性以及毒副作用進行深入的研究，以幫助臨床更好更安全的使用這些具有療效的藥性峻猛的中藥。

4 中藥治療作用和毒副作用的雙重性

中醫(yī)在長期實踐中充分認識到藥物有治療作用和毒副作用的雙重性，對于一些中藥治療窗窄時治療作用和毒副作用同時存在也有一定的認識，如《尚書》中指出“服藥后,若人體沒有明顯的反應(yīng),則疾病難以被治愈”。清·段玉裁注釋《說文解字》中解釋“毒”的時候就表明：“毒有善惡等多種說法。猶祥兼吉兇，臭兼香臭也”，說明“毒”既有利于人體（即藥物的治療作用），也會對人體造成傷害（即藥物的毒性作用）?！堆薪?jīng)言》[15]曰：“凡藥能逐邪者，皆能傷正；但凡能補氣虛的藥物，都能抑制住邪氣；能將邪氣逼出的藥物，都能將邪氣引入到人體經(jīng)脈中”，強調(diào)了藥物在治療過程中會產(chǎn)生毒副作用，因此防止藥物毒副作用一直是中醫(yī)重要的指導(dǎo)思想。清代名醫(yī)凌奐著有《本草害利》[16]，在序言不中提出“只要是藥，都有利和有害的一面，只知藥物有利的一面，卻不知有害的一面，就像沖鋒在前，沒有顧忌后方一樣”，是非常有真知灼見的，該書特別之處在于對每一個藥物先言其“害”，后言其“利”，其中關(guān)于“害”的篇幅遠遠多于“利”，充分反映了中醫(yī)對于藥物安全性的重視。如黃芪，其“害”指的是：“本品性質(zhì)溫升，可以助火，又能補氣固表，故外有表邪、內(nèi)有積滯、氣實胸滿、陽盛陰虛、上熱下寒、肝旺多怒，以及癰疽初起或潰后熱毒尚盛者，均不宜服。凡表實邪盛，內(nèi)有積滯，陰虛陽亢，瘡瘍陽證實證等，均不宜用?！?，其“利”表現(xiàn)在：“補氣升陽，益衛(wèi)固表，利水消腫，托毒生肌。主治：脾胃氣虛及中氣下陷證。脾氣虛及表虛自汗，氣虛外感諸證。氣虛水濕失運之浮腫，小便不利。氣血不足，瘡瘍內(nèi)陷之膿成不潰或潰久不斂。氣虛血虧之面色萎黃，氣虛不能攝血的便血以及氣虛血滯、氣虛津虧證。還可治療氣虛水腫、血痹麻木、中風(fēng)后遺癥、消渴。”。正是中醫(yī)對于中藥雙重性有深刻的認識，在治療原則上強調(diào)遵循中醫(yī)的理論，辨證論治，如果不能準確辨病和辨證，或不能制定正確的治則治法，藥不對證，不僅治療無效，甚至可能引起毒副作用。在組方時強調(diào)配伍和禁忌，提出了“君臣佐使”、“七情相合”等原則[17，18]。在臨床實踐中,很多醫(yī)家積累了豐富的關(guān)于有毒中藥合理應(yīng)用的經(jīng)驗,構(gòu)建了能夠?qū)χ兴幎拘云鸬娇刂坪婉{馭的理論及途徑[19],其中最為常見的兩種控毒方式為配伍減毒和炮制減毒。在中藥層面上強調(diào)藥物炮制，從而最大程度上消弭中藥的毒副作用，如巴豆經(jīng)過壓榨制霜法炮制后，脂肪的含油量為18%到20%,可以很好的把握巴豆霜的安全性和有效性[20]；附子通過“蒸”法炮制后可以使烏頭堿類成分的含量得到降低,而且還能將附子中各類生物堿的所占比重調(diào)整好,從而保存藥效，降低毒性[21]。而中藥中七情配伍的方式更是表明了中藥配伍的四大準則(減效、增毒、增效、減毒、)。

5 中藥安全性研究的現(xiàn)代發(fā)展

近幾十年來，藥理學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)、藥物警戒等現(xiàn)代研究方法被引入中藥安全性的研究中，這些研究大致可以歸納成四個方面，第一是理論層面，對傳統(tǒng)理論，如中醫(yī)藥毒性理論、藥性理論、藥物配伍禁忌、中藥炮制等進行現(xiàn)代闡釋；第二是在藥物層面，對單個中藥具體成分、安全劑量、毒副作用產(chǎn)生的機制等進行研究和分析，也發(fā)現(xiàn)了既往認為無毒的中藥具有一定的毒性，如何首烏的肝毒性等；第三是在方劑層面，尤其是對中成藥和新配方、新劑型等，根據(jù)藥品注冊要求，進行現(xiàn)代藥理、毒理學(xué)研究、以及臨床試驗；第四是基于藥物警戒理論和方法，對中藥飲片、制劑等進行安全性監(jiān)測和評價。與此同時，隨著中醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展，也出現(xiàn)了一些新的中藥安全性問題，如中藥注射劑的安全性[22]、中藥與化學(xué)藥、生物制劑聯(lián)合應(yīng)用的安全性等等，也日益引起關(guān)注。

雖然囿于歷史和認識的局限性，中醫(yī)對于中藥安全性的認識有一定的謬誤和不足之處，例如《神農(nóng)本草經(jīng)》受當時神仙服食的影響，認為久服一些礦石藥有“延年”、“輕身”、“不老”、“通神明”、“神仙不死”等功效，并將之列為上品藥，但其中不少藥物后代醫(yī)家認為有毒；由于每個醫(yī)家的認識和經(jīng)驗不盡不同，這就造成對于同一個藥物的毒性描述和毒性分級會產(chǎn)生矛盾之處；本草著作在傳抄的過程也比較容易產(chǎn)生舛誤，以訛傳訛，造成歷史上對某些藥物安全性的爭議和困惑等等。但瑕不掩瑜，在數(shù)千年的臨床實踐積累中，中醫(yī)對藥物安全性的認識已經(jīng)非常深刻，歷代本草著作中記載的數(shù)千種藥物均有一定的安全性信息，這些安全性信息都來自于臨床實踐，發(fā)過來對臨床應(yīng)用有很大的指導(dǎo)價值，在一定程度上減少了藥物引起的安全性問題。

隨著國內(nèi)外對中藥展開的廣泛使用，其安全問題也越來越備受人類矚目，中藥應(yīng)用幾千年，中藥毒性物質(zhì)如果有療效，那么其就屬于繁雜的物質(zhì)體系，中藥的安全性問題不能直接由化學(xué)藥的方法來評價，需要區(qū)分獨立的毒性成分和毒效共存的成分。在引入現(xiàn)代技術(shù)的同時，建立中藥不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)、中藥安全性臨床研究體系和中藥安全性實驗研究體系。而如何完善中藥安全性監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)、如何優(yōu)化中藥安全性評價方法，使之更符合中醫(yī)藥學(xué)科特點、如何使中藥安全性信息更好地應(yīng)用于臨床實踐、如何提高公眾對中藥安全性的認識水平等仍是今后需要努力的方向[23，24]。