細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)因子GRIM-19在腫瘤及非腫瘤疾病中的作用

劉巖，汲坤

（1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2014級(jí)2班，遼寧 沈陽(yáng) 110034；2.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室）

干擾素-維甲酸誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)因子19（gene associated with retinoid-interferon induced mortality 19，GRIM-19）是 2000 年由 Angell等［1］發(fā)現(xiàn)的與細(xì)胞死亡相關(guān)的基因，由干擾素合用維甲酸誘導(dǎo)表達(dá)。GRIM-19在正常人體的許多組織中均有分布，如胎盤、心臟、骨骼肌、肝臟、肺、外周血白細(xì)胞和結(jié)腸等［1］。本文就GRIM-19的作用機(jī)制及其在腫瘤和非腫瘤相關(guān)疾病中的作用進(jìn)行綜述。

1 GRIM-19簡(jiǎn)介

GRIM-19是GRIMs家族成員之一，其基因定位于人19p13.2染色體上，編碼16 kDa的蛋白質(zhì)［1］。GRIM-19在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中均有存在，后續(xù)的研究表明其在線粒體也有定位，不僅能維持線粒體膜電位，而且是線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ（泛醌氧化還原酶NADH）的一部分［2］。在干擾素-維甲酸誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡中，GRIM-19缺失破壞了復(fù)合物Ⅰ的裝配和電子轉(zhuǎn)移活性，從而影響ATP的合成，影響細(xì)胞凋亡［3］。GRIM-19不僅能通過(guò)多種方式抑制腫瘤的形成，還參與早期胚胎發(fā)育，先天免疫反應(yīng)，以及病毒和細(xì)菌的調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)反應(yīng)［4］。

2 與GRIM-19相互作用的蛋白質(zhì)

2.1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3（signal transducer and activator of transcription 3，Stat3） Stat3是一種可以被細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子激活的潛在的細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子，能調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的生物學(xué)功能，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞轉(zhuǎn)化、抗凋亡、胚胎發(fā)育和肝功能等［5-6］。Stat3在人的多種腫瘤組織中呈持續(xù)性過(guò)度激活與表達(dá)，是一種癌基因。磷酸化的Stat3可以啟動(dòng)JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)通路，激活一些原癌基因、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白以及抗凋亡蛋白的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生［7］。有研究表明，GRIM-19可與Stat3結(jié)合，對(duì)于GRIM-19與Stat3的結(jié)合位點(diǎn)，目前有兩種觀點(diǎn)，一種觀點(diǎn)認(rèn)為GRIM-19與Stat3的非TAD區(qū)域結(jié)合；另有研究認(rèn)為GRIM-19通過(guò)與Stat3 Ser727和TAD區(qū)域結(jié)合，進(jìn)而通過(guò)抑制Stat3的磷酸化而干預(yù)其誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)［6］。

2.2 GW112蛋白 GW112是一種細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白，是嗅覺(jué)介導(dǎo)素相關(guān)蛋白家族的新成員，其與其它已知蛋白幾乎沒(méi)有同源性。GW112在炎癥及消化系統(tǒng)腫瘤如結(jié)腸黏膜、胃癌、胰腺癌和結(jié)腸直腸癌中大量表達(dá)［6］。在視黃酸-干擾素-β介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡及凋亡相關(guān)基因的表達(dá)中，GW112蛋白與GRIM-19蛋白相互作用，減弱GRIM-19功能，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；另外，在過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中，GW112也表現(xiàn)出了極強(qiáng)的抗凋亡作用［8］。因此，GW112在腫瘤細(xì)胞的存活和生長(zhǎng)中起重要作用。

2.3 HtrA2蛋白 HtrA2是位于真核生物線粒體中的絲氨酸蛋白酶，定位于線粒體膜間隙，正常情況下保護(hù)細(xì)胞免于凋亡。采用酵母雙雜交篩選的HtrA2通過(guò)分子伴侶的方式與GRIM-19結(jié)合，發(fā)現(xiàn)在有GRIM-19存在時(shí)，HtrA2能增強(qiáng)對(duì)X連鎖凋亡抑制蛋白的破壞，促進(jìn)細(xì)胞凋亡［9］。

2.4 NOD2蛋白 核苷酸寡聚化結(jié)構(gòu)域2（nucleotide oligomerization domain 2，NOD2）是哺乳動(dòng)物細(xì)胞質(zhì)內(nèi)病原體識(shí)別分子，有抗細(xì)菌的作用［10］。NOD2可通過(guò)調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞對(duì)微生物的反應(yīng)來(lái)調(diào)控細(xì)菌的存活而介導(dǎo)先天性黏膜反應(yīng)［10］。在NOD2介導(dǎo)的識(shí)別細(xì)菌胞壁酰二肽的過(guò)程中，GRIM-19通過(guò)與癌細(xì)胞中的內(nèi)源性NOD2結(jié)合，激活NF-κB通路，調(diào)控腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程［10］。

2.5 細(xì)胞周期抑制劑（p16Ink4a） 周期蛋白依賴性蛋白激酶（cyclin-dependent protein kinases，CDKs）是在細(xì)胞周期調(diào)控中起作用的蛋白激酶，其活性可以被細(xì)胞周期抑制劑阻斷。細(xì)胞周期抑制劑包括Kip/Cip和Ink兩個(gè)蛋白家族，Ink 4家族由 p15、p16、p18 和 p19 等蛋白組成［11］。正常細(xì)胞周期的CDK4通路由p16、cyclin D、CDK4/6和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma，RB）組成，該通路常在大多數(shù)腫瘤中表達(dá)失調(diào)［12］。p16可與CDK4/6相互作用，抑制RB的細(xì)胞周期依賴性磷酸化［11］。RB是腫瘤抑制劑，通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子E2F1的結(jié)合抑制腫瘤增殖相關(guān)基因的表達(dá)［11］。在GRIM-19存在的情況下，p16與CDK4的關(guān)聯(lián)高，導(dǎo)致cyclin-D結(jié)合的CDK4減少；GRIM-19與p16共同作用，可協(xié)同抑制E2F1表達(dá)，使細(xì)胞周期停滯，導(dǎo)致腫瘤的顯著減少；此外，GRIM-19的單獨(dú)表達(dá)也能抑制E2F1調(diào)控的轉(zhuǎn)錄，因此，GRIM-19可能是一種新的E2F1抑制劑［11］。

3 GRIM-19與腫瘤

3.1 GRIM-19與甲狀腺癌 任仲喜［13］研究發(fā)現(xiàn)，共表達(dá)siRNA-Stat3和GRIM-19質(zhì)粒對(duì)甲狀腺癌細(xì)胞SW579的增殖和擴(kuò)散有明顯的抑制作用。其機(jī)制為GRIM-19能抑制Stat3的轉(zhuǎn)錄活性，且在siRNA-Stat3和GRIM-19共同作用下，甲狀腺癌細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metallopeptidase 9，MMP-9）和Bcl-2的表達(dá)降低，抑制了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。該方法對(duì)于甲狀腺癌的綜合治療可能是一種新的方法。Máximo等［14］研究發(fā)現(xiàn)，在線粒體代謝和細(xì)胞死亡的調(diào)控中，GRIM-19的體細(xì)胞和種系突變與線粒體富集的甲狀腺腫瘤相關(guān)；在眾多甲狀腺癌的患者中可檢測(cè)到GRIM-19的突變，如散發(fā)性或家族性起源的突變，建議通過(guò)GRIM-19在線粒體代謝和細(xì)胞死亡中的雙重功能來(lái)治療甲狀腺癌。

3.2 GRIM-19與胃癌 胃癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其耐輻射性是治療胃癌的關(guān)鍵障礙之一。在穩(wěn)定表達(dá)GRIM-19的胃癌細(xì)胞中，放療后凋亡細(xì)胞的百分比高于未轉(zhuǎn)染GRIM-19的細(xì)胞，且其caspase-3，-8和-9的活性也明顯高于未轉(zhuǎn)染的細(xì)胞，其機(jī)制可能為GRIM-19的表達(dá)抑制了Stat3的積累，增強(qiáng)了胃癌細(xì)胞對(duì)輻射的敏感性。因此，在胃癌的放射治療中，增強(qiáng)GRIM-19表達(dá)可能是一種有效的治療方法［15］。在胃癌SGC-7901細(xì)胞系中，腺病毒介導(dǎo)的GRIM-19過(guò)表達(dá)下調(diào)了GW112，降低了NF-κB的結(jié)合活性，并且腫瘤的細(xì)胞黏附、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移能力也均受到抑制；GRIM-19的上調(diào)也抑制了尿激酶型纖溶酶原激活物（u-PA）、MMP2、MMP9和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等的分泌，因此，GRIM-19可能控制人胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移［16］。在對(duì)原發(fā)性人胃癌組織中GRIM-19的研究中發(fā)現(xiàn)，其在多數(shù)胃癌組織中表達(dá)缺失，且與腫瘤患者臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、幽門螺旋桿菌感染及總體生存率都存在相關(guān)性［17］。

3.3 GRIM-19與肝癌 有研究表明，GRIM-19在肝癌組織中的表達(dá)明顯低于癌旁組織，且在肝癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)GRIM-19可以誘導(dǎo)其細(xì)胞周期阻滯，增強(qiáng)細(xì)胞凋亡，且可下調(diào)AKT1的表達(dá)及其磷酸化水平［18］。此外，GRIM-19的下調(diào)與肝癌中Stat3的過(guò)度活化有關(guān)［19］，GRIM-19的下調(diào)可誘導(dǎo)EMT及相關(guān)分子標(biāo)記物的異常表達(dá)，并使細(xì)胞失去接觸抑制，從而加速肝癌的侵襲［20］。

3.4 GRIM-19與肺癌 GRIM-19在正常肺組織的細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)，而在腫瘤組織的表達(dá)主要位于細(xì)胞核，GRIM-19在非小細(xì)胞肺癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)明顯低于正常肺組織，且其表達(dá)水平與肺癌組織惡性程度呈負(fù)相關(guān)［21］。GRIM-19在肺鱗癌、肺腺癌、肺小細(xì)胞癌中的表達(dá)也均降低，因此，GRIM-19可能與肺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［22］。

3.5 GRIM-19與腎癌 本課題組對(duì)正常腎組織和腎臟透明細(xì)胞癌組織中GRIM-19的表達(dá)情況進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果表明正常腎組織中GRIM-19的表達(dá)明顯高于腎臟透明細(xì)胞癌組織［23］。還有研究發(fā)現(xiàn)，腎癌組織中存在可變剪接的GRIM-19 mRNA，而其在正常組織中不存在［24］。這些都提示GRIM-19可能在腎臟透明細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

3.6 GRIM-19與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC） 在應(yīng)用甲基化DNA免疫沉淀對(duì)HNSCC及頭頸部正常黏膜組織中的甲基化分析中發(fā)現(xiàn)，GRIM-19基因甲基化是HNSCC診斷的獨(dú)立因素；HNSCC細(xì)胞過(guò)表達(dá)GRIM-19，可增加p53活性，并降低Stat3和HIF-1α的活性；此外，沉默GRIM-19可導(dǎo)致氧耗減少，有氧糖酵解增加，并促進(jìn)HNSCC細(xì)胞的細(xì)胞增殖和致瘤能力；以上結(jié)果表明GRIM-19表達(dá)的降低與其啟動(dòng)子甲基化相關(guān)，可通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)代謝活性起到致癌作用［25］。

3.7 GRIM-19與宮頸癌 宮頸癌是最常見(jiàn)的女性盆腔惡性疾病，GRIM-19在宮頸癌中表達(dá)的下調(diào)與Stat3誘導(dǎo)的宮頸癌基因表達(dá)和腫瘤生長(zhǎng)的過(guò)度活化有關(guān)［26］。GRIM-19可通過(guò)與E6和E6AP相互作用，破壞E6/E6AP復(fù)合物，從而抑制p53的降解，促進(jìn)宮頸癌的凋亡［27］。GRIM-19低表達(dá)與宮頸鱗狀上皮高危HPV感染形成腫瘤有關(guān)［28］。

3.8 GRIM-19與食管癌 Song等［29］發(fā)現(xiàn)在食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中GRIM-19 mRNA和蛋白的表達(dá)均下調(diào)，而表達(dá)GRIM-19的重組腺病毒（rAd-GRIM-19）對(duì)食管癌荷瘤小鼠有顯著的治療作用，可延長(zhǎng)食管癌荷瘤小鼠的壽命，這表明GRIM-19對(duì)食管癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和凋亡有調(diào)控作用，rAd-Grim-19可能作為食管癌的抗腫瘤劑。

3.9 GRIM-19與神經(jīng)膠質(zhì)瘤 miRNA可與靶基因的3'-非翻譯區(qū)（3'-UTR）結(jié)合，在mRNA降解和靶基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中發(fā)揮作用。研究表明，miR-6743-5p可直接靶向GRIM-19的3'-UTR；抑制miR-6743-5的表達(dá)，可抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的細(xì)胞增殖，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡；且抑制miR-6743-5p的表達(dá)也可抑制Stat3磷酸化以及Stat3下游基因的表達(dá)［30］。

此外，siRNA survivin和GRIM-19共轉(zhuǎn)染喉癌細(xì)胞Hep-2，可以抑制喉癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡［31］。乳腺癌［32］、結(jié)直腸癌［33］、前列腺癌［34］等均與GRIM-19的低表達(dá)或缺失有關(guān)。綜上所述，GRIM-19通過(guò)多種途徑與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

4 GRIM-19與非腫瘤的相關(guān)疾病

4.1 GRIM-19與流產(chǎn) 對(duì)懷孕流產(chǎn)婦女和正常妊娠婦女絨毛樣本中GRIM-19蛋白和RNA水平檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，流產(chǎn)婦女絨毛中的GRIM-19蛋白和RNA水平顯著低于正常妊娠的婦女；在滋養(yǎng)層細(xì)胞系HTR-8/Svneo細(xì)胞中沉默GRIM-19，可導(dǎo)致線粒體膜崩解，增加細(xì)胞凋亡；同時(shí)，該細(xì)胞系分泌的VEGF隨GRIM-19下調(diào)而下降，因此，絨毛中GRIM-19的缺陷，增加了細(xì)胞凋亡，影響血管生成，可能是導(dǎo)致女性流產(chǎn)的原因［35］。

4.2 GRIM-19與缺血 Mehrabian等［36］對(duì)干擾素-維甲酸誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞死亡和局灶性腦缺血細(xì)胞中GRIM-19的定位和表達(dá)水平進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞中，干擾素-維甲酸的暴露可顯著增強(qiáng)GRIM-19蛋白的表達(dá)；在對(duì)永久性局灶性腦缺血的大鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，與未受影響的大腦半球相比，GRIM-19蛋白的表達(dá)水平在腦缺血受影響的區(qū)域顯著增加；結(jié)果表明，GRIM-19可能在缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞死亡中起重要作用。

4.3 GRIM-19與病毒感染 在Kaposi肉瘤的生長(zhǎng)中，GRIM-19可直接結(jié)合Kaposi肉瘤相關(guān)皰疹病毒編碼的病毒干擾素因子1，進(jìn)而抑制了干擾素-維甲酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［37］。GRIM-19與人皰疹病毒6B的U95蛋白相互作用，導(dǎo)致U95表達(dá)的沉默，減少了病毒載量并且消除了線粒體膜電位的損失［38］。在HIV-1感染的細(xì)胞中，沉默GRIM-19基因，減少了細(xì)胞凋亡，表明GRIM-19對(duì)HIV-1誘導(dǎo)的T細(xì)胞凋亡具有調(diào)控作用［39］。

4.4 GRIM-19與風(fēng)濕免疫 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞（rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes，RA-FLS）參與RA的發(fā)生和發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)，RA患者的滑膜組織和FLS中GRIM-19的表達(dá)顯著降低，而GRIM-19能顯著抑制細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制RA-FLS分泌炎癥因子；且GRIM-19能改善膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的臨床和組織學(xué)特征，并抑制破骨細(xì)胞的形成；以上結(jié)果表明，促進(jìn)GRIM-19的表達(dá)可能對(duì)RA的治療有促進(jìn)作用［40］。

綜上所述，GRIM-19作為線粒體呼吸鏈的一部分，參與細(xì)胞呼吸，調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞凋亡。并且，GRIM-19通過(guò)多種通路，參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展，但目前對(duì)其研究尚不完善，如更加明確地指出在不同疾病中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及其調(diào)節(jié)的相關(guān)因子，以及體內(nèi)外因素等對(duì)GRIM-19的影響等方面。因此對(duì)GRIM-19進(jìn)行深入研究，將為其臨床應(yīng)用奠定理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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