經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)預(yù)防非瓣膜性房顫卒中研究進(jìn)展

周儀夢(mèng)，楊浩

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001）

心房顫動(dòng)（簡(jiǎn)稱房顫）是最常見(jiàn)的心律失常之一［1］，其最嚴(yán)重的并發(fā)癥是血栓栓塞事件，尤其是腦卒中。與無(wú)房顫患者相比，房顫患者腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)高出5倍，全因死亡率高出2倍［2］，年卒中率從0.19%到23%不等，這取決于患者的危險(xiǎn)因素不同（年齡、性別和發(fā)病率）［3-4］。房顫卒中會(huì)帶來(lái)較高的死亡率和發(fā)病率、高傷殘率、住院時(shí)間更長(zhǎng)、低出院率［5］。根據(jù)Framingham研究，有房顫卒中病史的患者在30 d內(nèi)和1年內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)分別為25%和63%［6］。高死亡率和發(fā)病率均表明了房顫卒中預(yù)防的必要性?？诜鼓幬锸欠款澴渲蓄A(yù)防的基礎(chǔ)療法，抗凝藥物主要有以華法林為代表的維生素K拮抗劑和以達(dá)比加群酯及利伐沙班為代表的新型口服抗凝藥物。華法林因需要反復(fù)監(jiān)測(cè)血凝、易受食物及其他藥物影響、有較高出血風(fēng)險(xiǎn)等缺陷使得房顫患者不能長(zhǎng)期堅(jiān)持使用。據(jù)估計(jì)，接受維生素K拮抗劑治療的患者中，只有50%患者的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）在治療范圍內(nèi)［7］。新型口服藥物無(wú)需反復(fù)監(jiān)測(cè)凝血功能指標(biāo)，無(wú)需頻繁調(diào)整藥物劑量，與華法林相比可相對(duì)性減少顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，但因其價(jià)格昂貴、增加胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)、缺乏足夠的臨床使用證據(jù)、無(wú)有效的拮抗藥物等不足，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。超聲心動(dòng)圖、外科手術(shù)和尸檢研究表明，左心耳是房顫患者血栓的主要來(lái)源，且90%非瓣膜性房顫患者血栓來(lái)源于左心耳［8-9］，因此，通過(guò)干預(yù)左心耳血栓來(lái)達(dá)到預(yù)防非瓣膜性房顫卒中發(fā)生的設(shè)想應(yīng)運(yùn)而生，各種內(nèi)外科左心耳干預(yù)技術(shù)的發(fā)展如火如荼，為預(yù)防非瓣膜性房顫卒中開(kāi)辟了一條新道路，具體手術(shù)方式包括外科左心耳縫扎術(shù)和經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)（percutaneous left atrial appendage occlusion，PLAAO），其中外科左心耳縫扎術(shù)治療的創(chuàng)傷大，即使對(duì)有此手術(shù)治療指征的患者，也很少單獨(dú)施行左心耳縫扎術(shù)，通常都與其他心臟手術(shù)一同進(jìn)行。相比之下，PLAAO治療的創(chuàng)傷小，因此得到廣泛研究和應(yīng)用。

1 左心耳的解剖

左心耳是原始胚胎左心房的殘余部分，它是一個(gè)管狀的附著在左心房主體上的盲袋。左心耳由入口部、頸部和分葉部三部分組成。CT和磁共振等影像學(xué)檢查中將左心耳的形狀分為菜花形、風(fēng)向標(biāo)形、仙人掌形、雞翅形。PLAAO術(shù)前，應(yīng)該充分評(píng)估左心耳入口直徑的大小、左心耳深度、分葉的數(shù)量和起源等指標(biāo)以選擇合適的封堵器。突出于左心耳主體的部分被稱為葉，左心耳尾部也代表一個(gè)葉。據(jù)估計(jì)，80%的左心耳為多葉結(jié)構(gòu)。Veinot等［10］發(fā)現(xiàn)左心耳2葉最常見(jiàn)（54%），其次是3葉（23%）、1葉（20%）和4葉（3%），且葉數(shù)在不同性別和年齡人群中比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

左心耳分葉多被認(rèn)為是血栓形成的一項(xiàng)獨(dú)立臨床危險(xiǎn)因素［13］?！安嘶睢弊笮亩坪醺装l(fā)生血栓形成。在正常竇性心率和血容量充足時(shí)，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)很低。房顫導(dǎo)致左心耳結(jié)構(gòu)改變及收縮功能減退，使得心耳血流量減少和血流速度減慢，促使血栓形成［12］。

2 PLAAO

2.1 適應(yīng)證和禁忌證 部分房顫患者對(duì)口服抗凝劑有絕對(duì)禁忌，服用抗凝劑后可能會(huì)導(dǎo)致其出血風(fēng)險(xiǎn)增大，因此這類患者不能接受任何抗凝藥物治療。有較高卒中風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者需要長(zhǎng)期抗凝治療，但患者常因不能耐受而自行中止治療。對(duì)于存在上述兩種情況的房顫患者，PLAAO可作為一種替代治療。2012年歐洲房顫患者管理指南建議PLAAO可用于因禁忌而不能接受長(zhǎng)期口服抗凝藥物治療的卒中高危房顫患者（Ⅱb，證據(jù)級(jí)別B）［9］。根據(jù)指南，在抗凝治療期間出現(xiàn)顱內(nèi)出血的患者，可考慮PLAAO（Ⅱb，證據(jù)級(jí)別B）［9］。隨著 PROTECT-AF 研究 4 年隨訪結(jié)果、ASAP（ASA Plavix Feasibility study）研 究 以 及PREVAIL研究結(jié)果等數(shù)據(jù)的公布，PLAAO的推薦級(jí)別得到提高，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)和中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心律學(xué)專業(yè)委員會(huì)發(fā)布的“心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議－2015”增加了對(duì)左心耳封堵的推薦級(jí)別，CHA2DS2-VASC評(píng)分≥2分的非瓣膜性房顫患者，如具有下列情況之一可行PLAAO預(yù)防血栓栓塞事件（Ⅱa類推薦，證據(jù)級(jí)別B）：（1）不適合長(zhǎng)期規(guī)范抗凝治療；（2）長(zhǎng)期規(guī)范抗凝治療的基礎(chǔ)上仍發(fā)生腦卒中或栓塞事件；（3）HAS-BLED評(píng)分≥3分［13］。

我國(guó)2014年發(fā)布的左心耳干預(yù)預(yù)防心房顫動(dòng)患者血栓栓塞事件：目前的認(rèn)識(shí)和建議明確指出PLAAO的禁忌證為：（1）低卒中風(fēng)險(xiǎn)（CHA2DS2-VASC評(píng)分0或1分）或低出血風(fēng)險(xiǎn)（HAS-BLED評(píng)分＜3分）者；（2）左房?jī)?nèi)徑＞65 mm、經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（TEE）發(fā)現(xiàn)心內(nèi)血栓/左心耳濃密自發(fā)顯影、嚴(yán)重二尖瓣病變或心包積液＞3 mm者；（3）預(yù)計(jì)生存期＜1年的患者；（4）需華法林抗凝治療的除房顫外其他疾病者；（5）存在卵圓孔未閉并發(fā)房間隔瘤和右向左分流，升主動(dòng)脈/主動(dòng)脈弓處存在復(fù)雜可移動(dòng)/破裂/厚度＞4 mm的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊者；（6）有胸膜粘連（包括曾經(jīng)做過(guò)心臟手術(shù)，心外膜炎及胸部放療）者，不建議應(yīng)用LARIAT封堵左心耳；（7）需要接受擇期心外科手術(shù)者；（8）目前雖無(wú)直接證據(jù)證實(shí)心功能低下為PLAAO的不利因素，但對(duì)于左室射血分?jǐn)?shù)＜0.35或紐約心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)且暫未糾正者，不建議行PLAAO［14］。

2.2 PLAAO的手術(shù)過(guò)程 穿刺右側(cè)股靜脈，在經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖的引導(dǎo)下穿刺房間隔（靠后、靠下穿刺房間隔），檢測(cè)左心房壓力，留置加硬導(dǎo)絲置于左上肺靜脈，撤出房間隔穿刺鞘，沿導(dǎo)絲將封堵器輸送鞘送至左心房，回撤導(dǎo)絲，將豬尾巴導(dǎo)管沿導(dǎo)絲進(jìn)入左心房并順勢(shì)進(jìn)入左心耳。在右前斜（RAO）30°、足位（CAU）20°或頭位（CRA）20°行左心耳造影，測(cè)量左心耳開(kāi)口直徑和深度，結(jié)合TEE和CT檢測(cè)結(jié)果選擇合適的封堵器。沿豬尾巴導(dǎo)管將輸送鞘送至左心耳合適部位后固定輸送鞘，回撤豬尾巴導(dǎo)管。將輸送鞘輸送和釋放封堵器，后經(jīng)TEE及造影等檢測(cè)其釋放位置、穩(wěn)定性（牽拉試驗(yàn)）、壓縮比（應(yīng)在8%～20%間）、封堵器周圍殘余分流（直徑應(yīng)＜5 mm）等合格后，最終分離封堵器和連接桿。

2.3 左心耳封堵器的類型 目前用于PLAAO的設(shè) 備 主 要 有 ：PLAATO、Watchman、Amplatzer Cardiac Plug（ACP）、Amplatzer Amulet、LARIAT、Wavecrest、Lambre、AtriClip Flex Device和 Cardia Ultraseal。

第一個(gè)問(wèn)世的封堵器是PLAATO，它是一個(gè)可自膨脹的記憶合金籠狀結(jié)構(gòu)，合金籠表面覆蓋一層涂有聚四氟乙烯的薄膜。封堵器通過(guò)股靜脈穿刺通道和房間隔穿刺途徑進(jìn)入左心耳。在2001年，由 Sievert等［15］施行了第 1例利用PLAATO設(shè)備的PLAAO。盡管PLAATO封堵器在安全性和有效性方面取得了良好的初步成效，但最終因商業(yè)問(wèn)題于2006年退出市場(chǎng)。

第二個(gè)封堵器是Watchman，是一個(gè)包被高分子聚合物膜的半球形的記憶合金框架，合金支架上的錨鉤協(xié)助裝置更好固定并利于設(shè)備發(fā)生內(nèi)皮化，高分子聚合膜可以阻止血栓栓塞，Watchman設(shè)備有一個(gè)優(yōu)勢(shì)即可以反復(fù)多次重新定位，該設(shè)備總共有5種尺寸選擇，從21 mm到33 mm不等，可滿足不同入口直徑和解剖類型的左心耳。

ACP封堵器和其第二代ACP裝置——Amplatzer Amulet的技術(shù)相同。這兩種設(shè)備以自膨脹性記憶合金為框架，表面覆以聚酯補(bǔ)片，由中央的腰部連接兩邊的葉和傘盤，腰部可卡于左心耳口部固定，聚酯膜片封閉左心耳血流。ACP系統(tǒng)有8種尺寸以適應(yīng)不同大小的左心耳。

LARIAT封堵器同時(shí)經(jīng)過(guò)心內(nèi)膜和心外膜雙途徑，聯(lián)合使用房間隔穿刺技術(shù)和心包穿刺技術(shù)，在圍繞左心耳入口處外圍一圈縫合套扎，從而分離左心耳。如果使用Watchman和ACP裝置封堵左心耳過(guò)程中左心耳過(guò)大時(shí)可考慮使用該LARIAT設(shè)備，只要左心耳最大開(kāi)口直徑小于40 mm。此技術(shù)同時(shí)從解剖和電生理對(duì)左心耳進(jìn)了雙重隔離，可隔離潛在的房顫觸發(fā)灶，因此對(duì)陣發(fā)性房顫有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

Cardia Ultraseal封堵器的記憶合金框架主體柔軟靈活，有9個(gè)不同的尺寸（16～34 mm）。其獨(dú)特之處在于“分節(jié)”的設(shè)計(jì)，主要包括遠(yuǎn)端錨定部分和近端帆狀結(jié)構(gòu)部分，兩部分通過(guò)靈活柔軟的關(guān)節(jié)連接，可自由形成各種大小的夾角，使得設(shè)備能夠與彎曲度較大的左心耳解剖自然地相適應(yīng)。

目前，應(yīng)用最廣泛的封堵設(shè)備的是Watchman（研究最廣）、Amplatzer Amulet、ACP三種［16］。2.4 PLAAO臨床應(yīng)用的有效性研究 自從PLAAO施行以來(lái)，利用各種封堵器行PLAAO的研究越來(lái)越多，用以驗(yàn)證該技術(shù)的有效性和安全性。所有封堵器中，僅Watchman設(shè)備在臨床隨機(jī)研究中接受了與華法林療法的比較，該臨床隨機(jī)研究即著名的PROTECT-AF研究和PREVAIL研究。PROTECT-AF研究是第1個(gè)關(guān)于Watchman設(shè)備的大型隨機(jī)臨床研究［17］。該研究征集了707例非瓣膜性房顫患者，以2︰1的比例隨機(jī)分到植入Watchman設(shè)備組和華法林組。設(shè)備組和華法林組患者的平均CHADS2評(píng)分分別為2.2和2.3。設(shè)備植入成功率為91%。隨訪18個(gè)月，設(shè)備組和華法林組的主要心血管事件（卒中、系統(tǒng)性栓塞和心血管死亡）發(fā)生率相似，成功證實(shí)了Watchman封堵在預(yù)防栓塞方面非劣于華法林治療［17］。在PROTECT-AF的一項(xiàng)研究中，分別收集參與PROTECT-AF研究的547例患者（361例植入Watchman設(shè)備，186例接受華法林治療）長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的生活質(zhì)量參數(shù)，結(jié)果顯示，與華法林組相比，接受Watchman封堵治療的患者生活質(zhì)量有良好轉(zhuǎn)變［18］。對(duì)PROTECT-AF研究和繼續(xù)入選的房顫患者注冊(cè)研究（Continued Access Protocol Registry，CAP）的事后分析中，通過(guò)分析房顫患者分別接受PLAAO和華法林治療后在血栓栓塞率、顱內(nèi)出血發(fā)生率、重大不良事件和死亡的發(fā)生率等方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步肯定了PLAAO的凈臨床效益［19］。隨后PROTECT-AF研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果在2014年公布，平均隨訪3.8年，主要心血管事件（包括出血性及缺血性卒中、心血管或不明原因死亡、系統(tǒng)性栓塞）發(fā)生率分別為：設(shè)備組2.3%，華法林組3.8%，該結(jié)果同時(shí)符合預(yù)先設(shè)定的非劣性和優(yōu)越性標(biāo)準(zhǔn)［20］。PREVAIL研究中，407例房顫患者以2︰1比例隨機(jī)分到Watchman組和華法林組，最終因華法林組的卒中率較低，該研究Watchman組未達(dá)到預(yù)先設(shè)定的非劣性的標(biāo)準(zhǔn)［21］。

一項(xiàng)PLAAO的Meta分析（匯集PROTECTAF、PREVAIL、CAP、CAP2等研究數(shù)據(jù)）證實(shí)了PLAAO的有效性。這項(xiàng)Meta分析包括2 406例患者，平均隨訪2.69年，結(jié)果顯示：相比于華法林組，Watchman組出血性卒中明顯降低［0.15/（100人·年）vs 0.96/（100人·年），HR=0.22，P＜0.01］；心血管/不明原因死亡［（1.1/（100人·年）vs 2.3/（100人·年），HR=0.48，P＜0.01）］和非手術(shù)相關(guān)性出血發(fā)生率（6.0%vs 11.3%，HR=0.51，P＜0.01）亦較低，全因卒中或系統(tǒng)性栓塞發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；Watchman組的缺血性卒中發(fā)生率相對(duì)較高［（1.6/（100人·年）vs 0.9/（100人·年）和0.2/（100人·年）vs 1.0/（100人·年），HR=1.95和0.22，P＜0.05和0.01）］［22］。值得一提的是，PLAAO在預(yù)防卒中、系統(tǒng)性栓塞、心血管死亡等心腦血管不良事件復(fù)合終點(diǎn)的方面也優(yōu)于華法林。研究發(fā)現(xiàn)，設(shè)備組和華法林組發(fā)生的腦卒中的病理生理趨向有所差異，華法林組較易發(fā)生出血性卒中，而設(shè)備組則較易發(fā)生缺血性卒中。與長(zhǎng)期的華法林療法相比，PLAAO可顯著改善患者的生存率，尤其是減少心血管死亡［22］。

Sabiniewicz等［23］公 布了 利 用最新 研發(fā)的Cardia Ultraseal封堵器在人體進(jìn)行PLAAO的第一次試驗(yàn)。接受手術(shù)的是6例年齡在64～70歲（平均72.8歲）的房顫患者，HES-BLED評(píng)分和CHA2DS2-VASC的評(píng)分平均分均為3.8分。Cardia Ultraseal封堵器在5例患者中植入成功，且沒(méi)有任何并發(fā)癥。1例患者因?yàn)樽笮亩爸車M織解剖結(jié)構(gòu)不適合植入設(shè)備而中止了手術(shù)。在1個(gè)月的隨訪中，經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查顯示，所有封堵器植入位置均良好，無(wú)血栓形成，也沒(méi)有殘余血流側(cè)漏，左心耳均封閉完全。

左心耳的封堵亦可以經(jīng)過(guò)外科手術(shù)進(jìn)行：心臟外科開(kāi)胸手術(shù)或者經(jīng)胸腔鏡的手術(shù)。

2.5 PLAAO的安全性研究 PLAAO是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程。經(jīng)股靜脈穿刺和房間隔穿刺進(jìn)入左心房進(jìn)而導(dǎo)入到左心耳。手術(shù)并發(fā)癥如血栓形成、出血、卒中、血管破裂、心肌梗死和心包積液，可能發(fā)生在手術(shù)的各個(gè)階段。

在PROTECT-AF研究中，設(shè)備組中最常見(jiàn)的安全終點(diǎn)事件是需要經(jīng)外科引流處理的心臟填塞（發(fā)生在4.8%的患者）。其他安全終點(diǎn)事件還包括手術(shù)相關(guān)卒中（1.1%）和植入后栓塞（0.6%），總的來(lái)說(shuō)，在PROTECT-AF研究中，有6%接受PLAAO的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的并發(fā)癥［20］。最近，有關(guān)PLAAO在EWOLUTION研究結(jié)果已發(fā)布，注冊(cè)的1 021例患者接受了Watchman的PLAAO，入選的患者均有很高的卒中風(fēng)險(xiǎn)（CHADS2評(píng)分平均分為2.8分和CHA2DS2-VASC評(píng)分平均分為4.5分），同時(shí)有中度到高度的出血風(fēng)險(xiǎn)。近三分之一的患者有嚴(yán)重出血史（31.2%）。接受Watchman植入手術(shù)的患者中，98.5%患者植入成功且術(shù)后封堵器周圍無(wú)殘余血流側(cè)漏，99.3%患者術(shù)后殘余血流側(cè)漏量?。堄嘌鲗挾龋? mm）。與以往的隨機(jī)臨床研究相比，該注冊(cè)研究中植入Watchman設(shè)備的安全性優(yōu)勢(shì)更為突出。術(shù)后患者分別接受華法林或者雙抗抗血小板治療（DAPT）（阿司匹林和氯吡格雷），隨訪至第92天，華法林組和雙抗組的術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率相似（分別為2.6%和4.8%）。在手術(shù)30 d內(nèi)發(fā)生的最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良事件是需要輸血的大出血。特別需要指出的是，在這項(xiàng)研究中，手術(shù)或設(shè)備相關(guān)的卒中發(fā)生率為0.1%，這相對(duì)于PROTECTAF研究中對(duì)應(yīng)的0.9%和PRAEVAIL研究中的0.4%顯著降低［24］。在此研究中PLAAO的成功很大程度上歸功于操作者技術(shù)成熟，這一觀點(diǎn)在PROTECT-AF研究中就已得到證實(shí)。施行手術(shù)的研究中心不同、施術(shù)者的手術(shù)熟練程度不同，則嚴(yán)重心包積液的發(fā)生率明顯不同，心包積液發(fā)生率在比較年輕的研究中心可相對(duì)高出50%。此外，CAP注冊(cè)研究中的數(shù)據(jù)也顯示出操作者經(jīng)驗(yàn)水平與并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)之間的因果關(guān)系［25］。

2.6 PLAAO術(shù)后的抗凝或抗血小板治療方案PLAAO植入的封堵器表面血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)很高，術(shù)后有必要進(jìn)行抗凝或抗血小板治療直至心內(nèi)膜上皮細(xì)胞再生，但目前對(duì)此尚未有統(tǒng)一的指南。在PROTECT-AF研究中，封堵器植入組的患者術(shù)后接受了華法林治療45 d以促進(jìn)設(shè)備內(nèi)皮化。45 d后經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖證實(shí)無(wú)并發(fā)癥者即停止華法林治療，開(kāi)始6個(gè)月的氯吡格雷和阿司匹林治療，6個(gè)月后停止氯吡格雷，持續(xù)單獨(dú)服用阿司匹林。而華法林組接受華法林治療需監(jiān)測(cè)INR使其保持在2.0～3.0［17］。參與該研究的患者均有抗凝治療的適應(yīng)證，且均對(duì)抗凝劑無(wú)禁忌［9］。而在ASAP研究中，參與者有抗凝治療的適應(yīng)證，但均對(duì)華法林有禁忌。行PLAAO術(shù)后給予≥6個(gè)月氯吡格雷75 mg和阿司匹林75 mg雙抗方案，6個(gè)月后只服用阿司匹林［25］。術(shù)后血栓發(fā)生率在PROTECT-AF研究（4.2%）和ASAP研究（4.0%）大致相當(dāng)［17，25］。在EWOLUTION研究中，Watchman植入術(shù)后6%患者未接受抗凝治療，27%患者接受口服抗凝治療，其中16%口服華法林，11%口服新型口服抗凝藥（NOAC），60%患者接受雙抗方案，余下7%患者服用單一抗血小板治療［45］。用Amplatzer封堵器施行PLAAO患者術(shù)后無(wú)抗凝指征，該設(shè)備的生產(chǎn)方建議術(shù)后可給予雙抗方案1個(gè)月加5個(gè)月的阿司匹林方案。根據(jù)ESC的指導(dǎo)方針，PLAAO術(shù)后也建議需給有卒中高危風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者適當(dāng)時(shí)長(zhǎng)的抗凝治療［9］。

3 PLAAO在臨床應(yīng)用的新進(jìn)展和存在問(wèn)題

PLAAO術(shù)后的最初45 d有望達(dá)到設(shè)備內(nèi)皮化，因此是一個(gè)關(guān)鍵的過(guò)渡時(shí)期。內(nèi)皮化不完整與血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。因此，建議在設(shè)備植入后最初45 d服用華法林，而有華法林禁忌的患者也可服用抗血小板藥物。NOAC也將更多地被用于華法林的替代治療，但PLAAO術(shù)后使用NOAC的臨床報(bào)道很少。在一項(xiàng)對(duì)45例植入Watchman封堵器患者術(shù)后評(píng)估的研究中，植入術(shù)后開(kāi)始給予個(gè)體化藥物治療［26］。在該研究中，手術(shù)植入封堵器后，27例患者（60%）接受了雙抗方案≥6個(gè)月（此方案目前普遍應(yīng)用于Watchman植入后），18例患者（40%）接受了NOAC（16例給予達(dá)比加群酯2×110 mg/d，2例給予利伐沙班1×20 mg/d）≥45 d，在此之后經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)無(wú)異常血栓形成。隨訪（417±323）d，有7例患者死亡，無(wú)卒中或短暫性缺血發(fā)作事件發(fā)生，有1例發(fā)生非致命性心肌梗死。與雙抗組相比，NOAC組的全因死亡率（P=0.159）、不良心腦血管事件（P=0.096）的發(fā)生率較低。共有6例患者出現(xiàn)嚴(yán)重出血（NOAC組，n=3；DAPT組，n=3），組間的主要出血率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究表明，在Watchman植入后的45 d內(nèi)，NOAC療法至少與雙抗方案一樣安全有效。沒(méi)有對(duì)不同口服抗凝藥物進(jìn)行直接比較，特別是對(duì)PLAAO術(shù)之后用NOAC和華法林的比較。

左心耳中存在血栓被認(rèn)為是PLAAO的禁忌證，因?yàn)閷?dǎo)管、導(dǎo)線、穿刺鞘或封堵器在左心耳內(nèi)操作可能導(dǎo)致心耳內(nèi)血栓脫落，引起系統(tǒng)性栓塞。對(duì)口服抗凝藥有絕對(duì)禁忌的患者，除了PLAAO，沒(méi)有其他可以降低高風(fēng)險(xiǎn)栓塞事件的備選方案。大部分PLAAO研究在選擇參與者時(shí)均要求接受經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查，經(jīng)發(fā)現(xiàn)左心耳內(nèi)存在血栓或者有自發(fā)性顯影者即被排除，因而在有PLAAO適應(yīng)證的患者中左心耳血栓的發(fā)病率很難評(píng)估。也有一部分房顫患者左心耳內(nèi)有血栓且對(duì)口服抗凝藥物有禁忌，針對(duì)這類患者的卒中預(yù)防方法，目前尚無(wú)共識(shí)。

左心耳封堵的不完全也可能會(huì)導(dǎo)致血栓栓塞，對(duì)行PLAAO術(shù)后封堵器周圍殘余血流寬度的監(jiān)測(cè)有一定難度。以往關(guān)于AMPLATZER封堵器植入術(shù)后的報(bào)道數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖和CT影像發(fā)現(xiàn)封堵器周圍殘余血流發(fā)生率從8.2%到62%不等［27-28］。有少數(shù)報(bào)道在有血栓的左心耳也可以實(shí)現(xiàn)有效封堵。Aytemir等［29］報(bào)道了第1例用AMPLATZER Amulet封堵器對(duì)1例左心耳內(nèi)有血栓的房顫患者行PLAAO的病例，術(shù)后封堵效果良好，沒(méi)有明顯殘余血流，未發(fā)生心包積液、栓塞等并發(fā)癥。Bokhari等［30］報(bào)道了1例女性患者，左心耳有血栓，且用過(guò)達(dá)比加群酯抗凝方案后血栓仍持續(xù)存在，后該患者接受了取栓術(shù)和PLAAO，手術(shù)成功。Meincke等［31］也報(bào)道了2例左心耳有血栓的患者接受Watchman PLAAO和神經(jīng)保護(hù)治療的成功病例。Jalal等［32］報(bào)道了3例已知左心耳有血栓的房顫患者，成功接受了PLAAO，術(shù)后未出現(xiàn)早期手術(shù)相關(guān)性并發(fā)癥。以上這些報(bào)道提示，對(duì)于左心耳有血栓并對(duì)口服抗凝藥物有禁忌證的房顫患者，PLAAO有望成為其預(yù)防卒中風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)選擇。

綜上所述，近年來(lái)，應(yīng)用不同的封堵器施行PLAAO雖已積累了一些經(jīng)驗(yàn)，但作為一種在房顫和有高危卒中風(fēng)險(xiǎn)患者中施行的預(yù)防栓塞的手段，其在現(xiàn)實(shí)臨床中并未得到廣泛的應(yīng)用。有許多尚未解決的問(wèn)題，比如適合該手術(shù)的最理想的患者群體的選擇、并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)以及左心耳封堵的不完全率等，尚缺乏大量的數(shù)據(jù)報(bào)道。還有一些值得一提的問(wèn)題包括：PLAAO術(shù)后抗血小板治療時(shí)間長(zhǎng)短、PLAAO與新型口服抗凝藥在預(yù)防房顫卒中方面的比較，以及PLAAO術(shù)后對(duì)不同設(shè)備、不同植入策略和不同術(shù)后治療的比較等問(wèn)題，也缺乏直接的數(shù)據(jù)報(bào)道。

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