冠心病合并糖尿病患者血小板功能變化及抗血小板治療進(jìn)展

高璐，趙紅麗，張曉丹，李潞*

（1.沈陽醫(yī)學(xué)院2016級(jí)碩士研究生，遼寧 沈陽 110034；2.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心血管五科）

冠心病是臨床上心內(nèi)科的常見病、多發(fā)病，嚴(yán)重地危害人的生命。在對(duì)全國11家符合資質(zhì)的綜合醫(yī)院的7 778例患者的現(xiàn)狀調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，在未診斷為糖尿病的心內(nèi)科門診患者中，糖尿病的患病率為18.64%，冠心病患者中糖尿病的患病率為9.22%［1］。冠心病與糖尿病互為等危癥，既往研究顯示：與不合并糖尿病的患者相比，冠心病合并糖尿病患者血小板平均體積（mean platelet volume，MPV）、血小板壓積（plateletcrit，PCT）、血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）、大血小板比率（platelet-large cell rate，PLCR）升高［2］；血小板黏附性、活性、聚集性進(jìn)一步增強(qiáng)［3］；冠狀動(dòng)脈3支病變或（和）左主干病變發(fā)生率明顯增高，且重度狹窄病變，閉塞病變率明顯增高［4］。本綜述通過對(duì)近年來相關(guān)研究的分析，概述了冠心病合并糖尿病患者血小板參數(shù)及功能變化，分析了冠心病合并糖尿病患者血小板功能改變的有關(guān)機(jī)制，綜述了目前臨床上抗血小板藥物的作用機(jī)制及治療療效，以期對(duì)臨床治療起到指導(dǎo)作用。

1 冠心病合并糖尿病患者血小板參數(shù)及功能變化

在對(duì)冠心病合并糖尿病患者血小板參數(shù)的觀察中發(fā)現(xiàn)：冠心病合并糖尿病患者除血小板數(shù)量低于單純冠心病患者外，其余四項(xiàng)血小板參數(shù)MPV、PCT、P-LCR、PDW表達(dá)水平均明顯高于單純冠心病患者，其中MPV表達(dá)水平升高更是冠心病合并糖尿病患者的最典型特征［4-5］。MPV代表單個(gè)血小板的平均容積，既能反映骨髓中巨核細(xì)胞增生、代謝以及血小板的生成狀況，又能夠顯示循環(huán)中血小板壽命，MPV增加表明血小板破壞增加、新生增多。PCT表達(dá)水平升高顯示血小板形態(tài)發(fā)生改變。P-LCR增高，說明血小板的成熟度降低。PDW反映血小板容積大小的離散度，其升高反映了血小板的大小懸殊，而血小板數(shù)量的減少也表明與血小板消耗和破壞增加有關(guān)，同樣證明了血小板的破壞與生成。眾所周知，新生的血小板含有較多的活性物質(zhì)，其黏附性、活性更強(qiáng)。臨床上通過對(duì)冠心病合并糖尿病患者血小板聚集率的檢測發(fā)現(xiàn)，與單純冠心病相比，冠心病合并糖尿病患者血小板的聚集率明顯增高，即使用抗血小板藥物治療后，仍不能有效降低或抑制血小板活力，血小板仍表現(xiàn)出高聚集率狀態(tài)，血小板呈現(xiàn)高反應(yīng)性（HPR），而HPR與冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后主要心血管事件（MACE）的相關(guān)性在糖尿病組要明顯強(qiáng)于非糖尿病組，血小板在冠心病合并糖尿病的病情發(fā)展和血栓性并發(fā)癥中發(fā)揮重要作用［6］。

2 冠心病合并糖尿病患者血小板功能改變的有關(guān)機(jī)制

高血糖促使血小板黏附性、活性、聚集性增強(qiáng)，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，進(jìn)一步加劇了血栓的形成，導(dǎo)致心血管事件的頻發(fā)。目前，對(duì)于冠心病合并糖尿病患者血小板促凝功能的改變尚不完全清楚，既往研究顯示：（1）高血糖導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，暴露血管內(nèi)皮下膠原，血小板膜上的糖蛋白通過血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）與膠原結(jié)合，使血小板黏附并激活。（2）高血糖使血小板表面P選擇素的表達(dá)增加，激活了PKC，血小板膜蛋白糖基化使得細(xì)胞膜表面流動(dòng)性降低并使血小板黏附性增強(qiáng)［7-9］。（3）高血糖對(duì)血小板和內(nèi)皮功能的作用，進(jìn)一步影響纖維蛋白凝塊的屬性，從而增強(qiáng)血小板活性［6］。（4）長期高血糖所生成的糖基化產(chǎn)物增加了凝血系統(tǒng)中血小板磷脂酰絲氨酸的活化，同樣降低血小板的流動(dòng)性，進(jìn)而增加血小板對(duì)激動(dòng)劑的敏感性［10］。（5）胰島素抵抗和（或）胰島素缺乏，使抗血栓素（如前列環(huán)素）的反應(yīng)性受損，減弱了血小板對(duì)抗凝分子的反應(yīng)［11-12］。（6）高血糖導(dǎo)致鈣離子代謝障礙使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，并發(fā)血小板脫顆粒［13］。（7）高血糖所致血小板膜糖蛋白（GPⅡb/Ⅲa）受體上調(diào)，P2Y12信息傳導(dǎo)增強(qiáng)和活性氧產(chǎn)出增多都造成了血小板功能的異常［14-16］。（8）糖尿病常伴隨的代謝異常（如肥胖、脂代謝異常、炎癥）也有一定作用［17］。

3 冠心病合并糖尿病患者抗血小板藥物的選擇及療效

目前臨床上針對(duì)冠心病合并糖尿病患者的主要抗血小板藥物包括：環(huán)氧化酶抑制劑阿司匹林，腺苷二磷酸（ADP）受體拮抗劑氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班、阿昔單抗、依替巴肽，以及磷酸二酯酶3（PDEⅢ）抑制劑西洛他唑。通過對(duì)以阿司匹林為基礎(chǔ)的雙聯(lián)組合，及三聯(lián)組合以達(dá)到改善近期、遠(yuǎn)期預(yù)后，預(yù)防心血管事件的再發(fā)生。

3.1 環(huán)氧化酶抑制劑 阿司匹林作為環(huán)氧化酶抑制劑的代表藥，通過抑制血小板環(huán)氧化酶-1（COX-1），降低血小板釋放血栓素A2（TXA2）與前列腺素的水平，抑制血小板聚集；此外還具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕等作用。該藥品主要經(jīng)小腸吸收，口服后1～2 h血藥濃度達(dá)高峰，停藥后3～4 d血小板聚集功能部分恢復(fù)。阿司匹林是目前最經(jīng)濟(jì)、應(yīng)用最廣泛的抗血小板制劑，在臨床上發(fā)揮了重大作用，為治療冠心病的基石類藥物。王淑麗［18］的研究顯示：服用阿司匹林100 mg/d的冠心病合并糖尿病患者，能顯著減少心臟缺血事件發(fā)生，降低斑塊脂質(zhì)含量，對(duì)預(yù)防冠心病合并2型糖尿病患者心腦血管意外起到積極的作用。但阿司匹林吸收后迅速被水解為水楊酸，抗血小板作用相對(duì)較弱，同時(shí)存在胃腸道副反應(yīng)，尤其在大劑量使用時(shí)。并且除不良反應(yīng)外，王志軍等［19］的研究還發(fā)現(xiàn)冠心病合并糖尿病患者阿司匹林抵抗明顯增高，而且無論是半抵抗還是抵抗，糖尿病組均顯著高于非糖尿病組。

3.2 ADP受體拮抗劑

3.2.1 氯吡格雷 氯吡格雷作為第二代噻吩吡啶類藥物，為前體藥物，經(jīng)腸吸收，需要在肝臟中由CYP450酶系（主要為CYP2C19酶）代謝為活性產(chǎn)物后，發(fā)揮其抑制血小板高聚集的功能。然而CYP2C19具有基因多態(tài)性，不同的基因型導(dǎo)致其呈現(xiàn)不同的藥物代謝型，即慢代謝型（*2/*2，*2/*3，*3/*3），中等代謝性型（*1/*2，*1/*3，*2/*17，*3/*17），快代謝型（*1/*1），超快代謝型（*1/*17，*17/*17）。而不同的藥物代謝型導(dǎo)致抗板藥物所發(fā)揮的藥效高低不同，也導(dǎo)致患者支架術(shù)后血栓再次形成。此外近年來有研究表明糖尿病患者血糖控制水平同氯吡格雷抵抗相關(guān)。有資料顯示：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary inter vention，PCI）治療術(shù)后的冠心病合并2型糖尿病患者中氯吡格雷低反應(yīng)的發(fā)生率為36.67%，高糖化血紅蛋白水平是冠心病合并糖尿病患者中氯吡格雷低反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［20］。高血糖狀態(tài)能導(dǎo)致血小板表面膜蛋白的糖基化，競爭性抑制膜蛋白的乙?；瑥亩绊懣寡“逅幬锏男Ч?。張昊洲等［21］的研究發(fā)現(xiàn)：氯吡格雷組血糖控制良好亞組ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率（IPA）高于血糖控制不良亞組，血糖控制良好亞組中氯吡格雷反應(yīng)低下者均少于血糖控制不良亞組。針對(duì)氯吡格雷抵抗的發(fā)生，有學(xué)者建議可將氯吡格雷劑量翻倍，用以改善氯吡格雷抵抗（HTPR）狀態(tài)。有資料顯示：對(duì)于接受早期介入治療的高危患者，雙倍劑量氯吡格雷維持1周后改為常規(guī)維持劑量的方案，能夠顯著減少30 d內(nèi)心肌梗死和支架內(nèi)血栓發(fā)生率［22］。廖波［23］的研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)冠心病合并糖尿病患者，高維持劑量組（術(shù)后150 mg/d氯吡格雷維持量）相比于標(biāo)準(zhǔn)劑量組（術(shù)后75 mg/d氯吡格雷維持量）服藥7 d后血小板聚集率降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而服藥1個(gè)月后2組對(duì)血小板抑制無明顯差別，增加氯吡格雷維持量能有效、安全地預(yù)防接受冠脈介入治療合并糖尿病的冠心病患者早期支架內(nèi)血栓形成。在OPTIMUS研究中同樣發(fā)現(xiàn)：雖然服用150 mg氯吡格雷的患者30 d后的血小板抑制率要低于服用75 mg的患者，但氯吡格雷150 mg組30 d后仍有約60%的患者維持HTPR狀態(tài)，可見僅將氯吡格雷劑量翻倍對(duì)于改善HTPR狀態(tài)益處有限［24］。

3.2.2 普拉格雷 普拉格雷是第三代噻吩吡啶類ADP受體拮抗劑，盡管仍為前體藥物，但與氯吡格雷相比，其轉(zhuǎn)化為活性形式只需經(jīng)過1次肝臟CYP450色素酶系統(tǒng)代謝。而且其代謝率和生物利用度較高，起效更快，抗血小板活性更持久。針對(duì)急性冠脈綜合征（ACS）行PC工術(shù)后患者服用普拉格雷的研究中發(fā)現(xiàn)，其能減少2.2%的主要心血管不良事件，增加0.6%主要出血事件，即每1 000名受試患者普拉格雷以增加6個(gè)額外出血事件的代價(jià)預(yù)防23個(gè)心肌梗死事件的發(fā)生［25］。而且合并糖尿病患者具有更好的臨床優(yōu)勢，減少了4.8%的主要心血管不良事件，而出血事件同總體相似，在糖尿病患者中支架內(nèi)血栓的發(fā)生率也顯著降低［25］。TRITON-TIMI38的亞組分析中同樣證實(shí)：ACS伴2型糖尿病的患者普拉格雷與氯吡格雷相比更能有效抑制血小板的活性，降低PCI術(shù)后再次發(fā)生心肌缺血等不良心血管事件的發(fā)生率［26］。2017ESC《ST段抬高型急性心肌梗死管理指南》中指出：對(duì)于行PCI的ACS患者，除非存在危及生命的高出血風(fēng)險(xiǎn)或其他禁忌證，推薦普拉格雷（60 mg負(fù)荷劑量，10 mg每日1次）聯(lián)合阿司匹林治療［27］。這些患者包括之前未使用P2Y12抑制劑的非ST段抬高型ACS患者、最初選擇保守治療但出現(xiàn)了PCI適應(yīng)證的急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者或即刻行冠脈導(dǎo)管插入術(shù)的STEMI患者。目前普拉格雷在中國市場應(yīng)用較少，相比于氯吡格雷，其出血的危險(xiǎn)性有所增加，開始劑量為60 mg，維持劑量為10 mg，對(duì)體重低于60 kg的患者可考慮劑量為每天5 mg。使用者每天需聯(lián)合使用75～325 mg劑量的阿司匹林。75歲以上患者使用該藥出血風(fēng)險(xiǎn)加大，因此75歲以上患者不推薦使用。

3.2.3 替格瑞洛 替格瑞洛為環(huán)戊基三唑嘧啶類藥物，是一種直接作用，可逆結(jié)合的新型口服P2Y12受體拮抗劑，其本身即為活體藥物，不受肝酶細(xì)胞色素P450 CYP2C19基因型的影響，平均絕對(duì)生物利用度36%［28］。具有起效快，失效也快的特點(diǎn)，大大減少出血風(fēng)險(xiǎn)。有資料顯示：在中國健康人群中，替格瑞洛血藥濃度平均達(dá)峰時(shí)間為2 h，半衰期為10.9～14.9 h［29］。多國，多中心，雙盲隨機(jī)對(duì)照的PLATO研究中顯示：替格瑞洛降低主要終點(diǎn)事件發(fā)生率不受糖尿病狀態(tài)及血糖水平的影響，對(duì)于糖化血紅蛋白≥6%的患者，替格瑞洛可使主要終點(diǎn)事件絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少1.8%，全因死亡絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少1.8%，且不增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)［30］。李曉通等［31］的研究發(fā)現(xiàn)：針對(duì)ACS合并2型糖尿病患者，替格瑞洛組ADP激活血小板形成最大血凝塊強(qiáng)度（MA-ADP）低于氯吡格雷組；替格瑞洛組血小板花生四烯酸（AA）抑制率、ADP抑制率明顯高于氯吡格雷組；替格瑞洛抗血小板聚集的效果明顯優(yōu)于氯吡格雷；可顯著降低3個(gè)月內(nèi)心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生率，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。梁茜等［11］研究發(fā)現(xiàn)：ACS合并糖尿病患者，替格瑞洛組與氯吡格雷組治療1周后血小板聚集率均有明顯下降，替格瑞洛組患者治療1周后血小板聚集率明顯低于氯吡格雷組，隨訪6個(gè)月替格瑞洛主要心血管事件發(fā)生率低于氯吡格雷組。有資料顯示：替格瑞洛在抑制P2Y12受體的同時(shí)抑制腺苷再攝取，加強(qiáng)局部腺苷反應(yīng)，達(dá)到額外的血小板聚集活化抑制以及血管舒張、心悸保護(hù)等作用［32］。陳偉泉［33］的研究同樣發(fā)現(xiàn)：對(duì)于合并糖尿病的ST段抬高型ACS患者，替格瑞洛相比于氯吡格雷在有效地抑制血小板聚集的同時(shí)降低了血栓的發(fā)生率，而且對(duì)于患者的心血管功能具有積極的保護(hù)作用，替格瑞洛組左心射血分?jǐn)?shù)的升高趨勢，左心室舒張末期內(nèi)徑的降低趨勢，及心肌損傷標(biāo)志物降低程度均高于氯吡格雷組。2017ESC《ST段抬高型急性心肌梗死管理指南》［27］中：對(duì)于沒有禁忌證的ACS患者，無論初始治療策略如何，推薦替格瑞洛（180 mg負(fù)荷劑量，90 mg每日2次）聯(lián)合阿司匹林治療，包括已使用氯吡格雷治療的患者（當(dāng)使用替格瑞洛時(shí)，應(yīng)停用氯吡格雷）。雖然替格瑞洛有諸多優(yōu)勢，但其價(jià)格昂貴，藥物不良反應(yīng)諸如呼吸困難、挫傷、鼻出血的發(fā)生率高于服用氯吡格雷者，同時(shí)也伴有心動(dòng)過緩及痛風(fēng)的發(fā)生。在ACS患者中，若與阿司匹林聯(lián)合用藥，阿司匹林維持劑量大于100 mg會(huì)降低替格瑞洛減少復(fù)合終點(diǎn)事件的臨床療效，因此，阿司匹林的維持劑量不能超過每日100 mg。

3.3 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑 替羅非班是國內(nèi)最常用的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，它是一種小分子非肽類酪氨酸衍生物，具有高選擇性，能與受體快速結(jié)合，半衰期僅為2～4 h，血小板功能在停藥后可較快恢復(fù)至正常水平。為直接抑制血栓形成的關(guān)鍵和唯一通路，抗血小板作用最強(qiáng)，最直接。馬進(jìn)［34］的研究顯示：在給予標(biāo)準(zhǔn)治療（他汀，硝酸酯類，β受體阻滯劑，ACE，CCB，心絞痛發(fā)作時(shí)舌下含服硝酸甘油片）的基礎(chǔ)上加用替羅非班0.1μg/（kg·min）微量泵連續(xù)靜脈泵入，持續(xù)治療3 d后，心絞痛發(fā)作次數(shù)及發(fā)作持續(xù)時(shí)間短于標(biāo)準(zhǔn)治療組，發(fā)作間隔時(shí)間長于標(biāo)準(zhǔn)治療組，總有效率高于標(biāo)準(zhǔn)治療組，提示替羅非班可很好地改善和緩解穩(wěn)定型心絞痛伴2型糖尿病患者心絞痛癥狀，輔助治療心絞痛有效；而且治療后血小板聚集率低于標(biāo)準(zhǔn)治療組，在治療期間未出現(xiàn)明顯出血傾向，即替羅非班可以很好地改善穩(wěn)定型心絞痛伴2型糖尿病患者血小板聚集功能，防止心血管不良事件的發(fā)生且不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。嵇誠等［35］的研究顯示：國產(chǎn)替羅非班在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心?。┖喜⑻悄虿』颊逷CI術(shù)前應(yīng)用，其術(shù)后TIMI0-2級(jí)血流率為96.30%，顯著高于治療組的3.70%（P＜0.01），術(shù)后30 d內(nèi)未出現(xiàn)死亡、再梗死和再次血運(yùn)重建情況，國產(chǎn)替羅非班可改善冠心病合并糖尿病患者PCI術(shù)中血流狀況，減少術(shù)后血栓形成及心臟不良事件發(fā)生率，且安全性好。雖然替羅非班效果顯著，但其為靜脈藥物，不能長時(shí)間使用，臨床上有使用后血小板減少的發(fā)生。目前，阿昔單抗與依替巴肽對(duì)冠心病合并糖尿病患者的臨床治療研究較為少見，仍需要進(jìn)一步研究。

3.4 磷酸二酯酶3抑制劑 西洛他唑是一種磷酸二酯酶3（PDEⅢ）抑制劑，該藥物通過抑制PDEⅢ活性，減少cAMP降解，升高血小板內(nèi)的cAMP水平，使細(xì)胞質(zhì)中的鈣離子濃度降低，對(duì)細(xì)胞膜磷脂上血栓素的生成進(jìn)行抑制，進(jìn)而對(duì)血小板中5-HT與二磷酸腺苷的釋放進(jìn)行抑制，從而發(fā)揮對(duì)平滑肌增殖進(jìn)行抑制及抗血小板的作用；其還能夠促進(jìn)NO的釋放，對(duì)P選擇素的表達(dá)進(jìn)行抑制，從而發(fā)揮對(duì)血小板聚集進(jìn)行抑制及舒張血管的作用［36］。在劉昱圻等［37］對(duì)阿司匹林和西洛他唑?qū)谛牟『喜⑻悄虿⊙“寰奂钚缘难芯恐邪l(fā)現(xiàn)：糖尿病組服用西洛他唑者血小板聚集率低于服用阿司匹林組而高于兩藥合并組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)冠心病合并糖尿病患者西洛他唑較阿司匹林可以更有效地抑制血小板聚集。有資料顯示，在PCI術(shù)后給予患者阿司匹林、氯吡格雷及西洛他唑三聯(lián)治療，其抗血小板的效果更佳。田萍等［36］的研究發(fā)現(xiàn)：阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷基礎(chǔ)上加用西洛他唑100 mg，2次/d，在術(shù)后1周與術(shù)后1個(gè)月的血小板聚集率明顯低于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組。此外，有研究表明：西洛他唑具有調(diào)節(jié)血糖，血脂的作用，能對(duì)患者的動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)行改善，使因血糖過高造成的血管損害明顯減少［38］。但郭震等［39］的研究發(fā)現(xiàn)：雖然對(duì)PCI術(shù)后的冠心病合并糖尿病患者，西洛他唑與替格瑞洛均可使血小板抑制率明顯升高，但替格瑞洛組相比于西洛他唑組其血小板抑制率升高更顯著，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且心血管不良事件發(fā)生率相比更低。目前，西洛他唑主要用于治療慢性動(dòng)脈閉塞性潰瘍、疼痛及冷感等局部性疾病，其不良反應(yīng)較多，主要有血管擴(kuò)張引起的頭痛、頭暈、心悸等，以及個(gè)別患者的血壓偏高等癥狀。

4 展望

目前臨床上對(duì)于冠心病患者普遍進(jìn)行CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)于合并糖尿病患者，其出血評(píng)分較正常人增高6分，出血風(fēng)險(xiǎn)增加，選擇替格瑞洛尤為合適。雖然PLATO研究提示：替格瑞洛與氯吡格雷相比，能減少ACS合并糖尿病患者的心血管事件率，且主要出血，致命或危及生命的出血的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但PLATO研究替格瑞洛組的研究人群中，亞洲人僅占5.8%。目前國內(nèi)仍然缺少替格瑞洛對(duì)于冠心病合并糖尿病患者PCI術(shù)后的抗血小板治療的臨床大樣本多隨機(jī)試驗(yàn)，仍有待進(jìn)一步的研究。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷提升，通過對(duì)血小板聚集功能以及基因?qū)W等相關(guān)檢測，指導(dǎo)冠心病患者，尤其合并糖尿病的高危人群進(jìn)行個(gè)體化有效安全的治療具有重要臨床意義。

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