線粒體DNA與肺部疾病的研究進(jìn)展

毛明清，李男，宋楠，加慧，李云霞，夏書(shū)月*

（1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)專(zhuān)業(yè)2016級(jí)碩士研究生，遼寧 沈陽(yáng) 110034；2.內(nèi)科學(xué)專(zhuān)業(yè)2015級(jí)碩士研究生；3.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科）

線粒體DNA（mtDNA）是真核細(xì)胞中唯一存在的除核DNA外的遺傳物質(zhì)［1-3］。每個(gè)細(xì)胞中有幾百至幾千個(gè)線粒體，且每個(gè)線粒體中又有2～10拷貝的mtDNA。近年來(lái)，由于分子生物學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，mtDNA在肺部疾病的診治及預(yù)后中的作用受到廣泛關(guān)注。線粒體在氧化磷酸化的同時(shí)產(chǎn)生大量自由基、mtDNA較核DNA的易突變性，以及mtDNA與細(xì)菌DNA的同源性等，使得mtDNA與肺部疾病的早期診斷、發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有著密切關(guān)系。本文就mtDNA與肺部疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 mtDNA的結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能

1.1 mtDNA的結(jié)構(gòu) 線粒體有內(nèi)外兩層膜封閉，包括外膜、內(nèi)膜、膜間隙和基質(zhì)四個(gè)功能區(qū)隔。人mtDNA是含有16 569 bp的閉環(huán)雙鏈分子，有輕、重鏈之分，又可分為編碼區(qū)和非編碼區(qū)兩個(gè)區(qū)域［1］。其編碼區(qū)共37個(gè)基因，其中13個(gè)基因編碼氧化磷酸化所需的13種多肽，包括復(fù)合物I（NADH脫氫酶）中的7個(gè)亞基（ND 1-6、NDS），復(fù)合物Ⅲ（細(xì)胞色素C還原酶）中的1個(gè)亞基（Cytb），復(fù)合物Ⅳ（細(xì)胞色素C氧化酶）中的3個(gè)亞基（COI-Ⅲ）以及ATP合成酶的2個(gè)亞基（ATPase6、ATPase8）；同時(shí)，mtDNA還可以編碼合成蛋白和生成ATP必需的22種tRNAs和2種rRNAs（16SrRNA、12SrRNA）。mtDNA無(wú)內(nèi)含子，唯一的非編碼區(qū)為D-loop區(qū)，是mtDNA復(fù)制轉(zhuǎn)錄的調(diào)控區(qū)，含有基因復(fù)制起點(diǎn)和負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)錄調(diào)控的啟動(dòng)子區(qū)。

1.2 mtDNA的生物學(xué)功能 線粒體是細(xì)胞凋亡的主要位點(diǎn)，也是細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激的源頭［4］。線粒體可以通過(guò)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mtPTP）調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，內(nèi)源性活性氧（ROS）是線粒體電子傳遞鏈發(fā)生氧化磷酸化反應(yīng)時(shí)伴隨產(chǎn)生的副產(chǎn)品［1］。mtDNA缺乏染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，不與組蛋白結(jié)合，且不被核膜所包裹，因此易受氧化損傷。此外，ROS會(huì)損傷線粒體脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，并誘發(fā)mtDNA發(fā)生突變［1］。而mtDNA本身又缺乏有效的DNA氧化損傷修復(fù)系統(tǒng)。因此，與核DNA相比，mtDNA更易發(fā)生突變。

Margulis在1970年提出了“線粒體形成的內(nèi)共生學(xué)說(shuō)”，即在真核細(xì)胞的進(jìn)化過(guò)程中，細(xì)菌由于被原始真核細(xì)胞吞噬，在長(zhǎng)期互利共生中逐漸演化形成了現(xiàn)在的線粒體，而被吞噬細(xì)菌的DNA則演化成了現(xiàn)在的mtDNA［2］。研究顯示，mtDNA與細(xì)菌DNA的免疫刺激活性類(lèi)似，可以被機(jī)體固有的PRR免疫系統(tǒng)識(shí)別，從而激活炎癥反應(yīng)［4-6］。因此，mtDNA本身具有獨(dú)立于線粒體代謝的內(nèi)源性致炎作用。

2 mtDNA與肺部疾病

2.1 mtDNA與肺癌 原發(fā)性支氣管肺癌，簡(jiǎn)稱肺癌，為起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤。在我國(guó)，肺癌發(fā)病率為腫瘤的首位，并由于早期診斷不足致使預(yù)后差［7］。肺癌患者出現(xiàn)癥狀就診時(shí)大多已屬于晚期（Ⅲ／Ⅳ期），因此顯著提高生存率，仍有賴于早期診斷、規(guī)范治療和評(píng)估預(yù)后。由于mtDNA有長(zhǎng)度較短、分子結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單及數(shù)量大等特點(diǎn)，使得外周血游離mtDNA成為倍受矚目的腫瘤早期監(jiān)測(cè)分子工具［8］。江磊［9］指出，mtDNA突變?cè)谠缙诎┙M織中大量存在，但在周?chē)恼＝M織中少有發(fā)現(xiàn)，提示其可能成為肺癌檢測(cè)的早期指標(biāo)提供依據(jù)。Huang等［10］研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌患者中，mtDNA作為篩查、診斷或預(yù)后工具的臨床實(shí)用性很弱。而Yang等［11］研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA突變?cè)诜伟┗颊叩暮舫鰵饫淠褐懈Ｒ?jiàn)，可能作為肺癌患者篩選、診斷或預(yù)后的臨床實(shí)用工具。李林海［3］研究表明，mtDNA突變可削弱正常的細(xì)胞線粒體呼吸功能，釋放高水平的ROS，進(jìn)而增加腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)性，所以認(rèn)為腫瘤發(fā)生與mtDNA有密切關(guān)系。mtDNA的突變不僅在腫瘤的檢測(cè)上有一定的意義，在腫瘤的治療上也有一定意義。可以根據(jù)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)和功能的差異，設(shè)計(jì)一種源頭創(chuàng)新的抗腫瘤藥物，其藥學(xué)機(jī)制為靶向突變的mtDNA且優(yōu)先破壞腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞無(wú)影響或僅有很小的毒性。

王紅梅等［12］研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA含量降低可能與非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、治療和預(yù)后具有密切關(guān)系。薛金良［13］研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA 16390A/G 和16519T/C基因多態(tài)性與晚期NSCLC患者生存期相關(guān)，G或T堿基攜帶者生存期顯著長(zhǎng)于A或C堿基攜帶者。江磊［9］研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA突變主要集中于HVRII區(qū)的OH區(qū)，突變率最高的位點(diǎn)是73和263位點(diǎn)，可為基因診斷提供參考。鄭世珍［14］通過(guò)對(duì)我國(guó)西南地區(qū)漢族人群肺癌易感相關(guān)性實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA單倍型與肺癌易感性密切相關(guān)：mtDNA單倍型D和F是個(gè)體罹患肺癌的保護(hù)因素，單倍型G和M7是個(gè)體罹患肺癌的危險(xiǎn)因素。Qi等［15］研究發(fā)現(xiàn)，在NSCLC患者中高度突變的mtDNA 10398G患者比低度突變的mtDNA 10398G患者有更長(zhǎng)的總生存期（P＜0.05），低度突變的mtDNA 10398G異質(zhì)性可能作為NSCLC患者預(yù)后不良的標(biāo)志物。祁月瀟等［16］研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA含量低且10398A的NSCLC患者的總生存期顯著短于mtDNA含量高且10398G的患者，所以mtDNA含量和10398的基因型可能會(huì)成為預(yù)測(cè)NSCLC的新分子靶標(biāo)。Fang等［17］研究發(fā)現(xiàn)，整個(gè)線粒體基因組有高頻率的體細(xì)胞突變，因此從整個(gè)mtDNA基因組中檢測(cè)體細(xì)胞突變，在一定程度上可作為中國(guó)人肺癌診斷的工具。Xu等［18］研究發(fā)現(xiàn)，線粒體基因組DNA拷貝數(shù)是線粒體功能維持和細(xì)胞代謝獲取能量的關(guān)鍵，誘導(dǎo)NSCLC的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）伴隨著mtDNA拷貝數(shù)的增多，表明能量代謝可促進(jìn)NSCLC的EMT過(guò)程。Ma等［19］研究表明，在A549肺癌細(xì)胞中，CXCL12通過(guò)極化線粒體再分配誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞遷移，完整的mtDNA對(duì)線粒體再分配和CXCL12誘導(dǎo)的趨化反應(yīng)是極其重要的。

2.2 mtDNA與急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征 急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是指由各種肺內(nèi)和肺外致病因素所導(dǎo)致的急性彌漫性肺損傷和進(jìn)而發(fā)展的急性呼吸衰竭。急性肺損傷（ALI）和ARDS是造成呼吸衰竭及多器官功能障礙的主要原因之一，病死率高達(dá)35%～40%［20］。Nakahira等［21］研究發(fā)現(xiàn)，在分析僅有膿毒癥或ARDS患者時(shí)，mtDNA濃度的升高增加了患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。何謙等［22］研究表明，沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（EGCG）可以通過(guò)保護(hù)線粒體、減少mtDNA的釋放，從而降低百草枯導(dǎo)致的肺組織炎癥反應(yīng)水平。常玉立［23］在mtDNA激活內(nèi)皮細(xì)胞引起ALI的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，臨床濃度的mtDNA即可早期活化微血管內(nèi)皮細(xì)胞（PMECs），增加其通透性，使其高表達(dá)黏附分子ICAM-1、E-selectin及血管活性因子vWF、EGDF等，提示創(chuàng)傷使組織細(xì)胞破裂，釋放mtDNA等成分入血，并且激活中性粒細(xì)胞和PMECs是創(chuàng)傷后全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）的啟動(dòng)因素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)臨床水平的線粒體可溶性碎片經(jīng)大鼠尾靜脈注射后能誘發(fā)系統(tǒng)性炎癥，其主要活性物質(zhì)是mtDNA和線粒體甲?；鞍?，二者均可激活循環(huán)中的中性粒細(xì)胞，引起系統(tǒng)性炎癥［23］。Ruchko 等［24］指出，mtDNA損傷可能是氧化導(dǎo)致肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的觸發(fā)物，了解mtDNA修復(fù)的限速?zèng)Q定因素可能成為干預(yù)ALI的新靶點(diǎn)。Zhang等［25］研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA含有未甲基化的CpG基序，表現(xiàn)出免疫刺激能力。LPS以依賴于TLR4的方式誘導(dǎo)mtDNA的釋放，而且mtDNA以依賴于TLR9而不依賴于TLR4的方式導(dǎo)致ALI和全身性炎癥反應(yīng)。Lee等［26］研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA以損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）存在于濃縮紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿（FFP）及血小板中，從而為mtDNA介導(dǎo)輸血相關(guān)ALI提 供 證 據(jù) 。 Sun等［27］研 究 發(fā) 現(xiàn) ，mtDNA DAMPs在炎癥病理?xiàng)l件下增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性，從而證明mtDNA DAMPs可能會(huì)成為ALI重要的治療目標(biāo)。Kuck等［28］研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA DAMPs介導(dǎo)細(xì)菌誘導(dǎo)的灌流大鼠肺血管損傷的前饋循環(huán)，mtDNA與銅綠假單胞菌對(duì)血管濾過(guò)系數(shù)（Kf）的影響通過(guò)Toll樣受體9（TLR9）的寡核苷酸抑制劑，靶向線粒體的Ogg1以及通過(guò)將DNaseⅠ添加到灌注介質(zhì)中而減弱。所以深入研究mtDNA在ALI/ARDS發(fā)病機(jī)制中的具體作用，不僅可以為尋找新的治療靶點(diǎn)奠定理論基礎(chǔ)，而且也有望在疾病的始動(dòng)環(huán)節(jié)上控制ALI的發(fā)生。

2.3 mtDNA與慢阻肺、哮喘以及慢阻肺-哮喘重疊綜合征（ACOS） 慢性阻塞性肺疾病簡(jiǎn)稱慢阻肺（COPD），是以持續(xù)性氣流受限為特征，這種氣流受限通常呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺部對(duì)有害顆粒物或氣體的增強(qiáng)的慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)［29］。哮喘是一種異質(zhì)性疾病，通常以慢性氣道炎癥為特征。ACOS的特征是持續(xù)性氣流受限，同時(shí)具有與哮喘相關(guān)的特征和與COPD相關(guān)的特征。由于COPD復(fù)雜的病理生理特點(diǎn)，其發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全明了，遺傳易感性研究也無(wú)突破性進(jìn)展。戢福云等［30］研究發(fā)現(xiàn)，具有mtDNA單倍型M7的個(gè)體易患COPD，而單倍型D和F則有助于個(gè)體抵御COPD的發(fā)生，其分子機(jī)制尚待深入闡明。Carpagnano等［31］研究表明，在炎癥/氧化呼吸道疾病中，分析呼出mtDNA與nDNA的比值，可作為一個(gè)新的呼出非侵入性標(biāo)志物。Carpagnano等［32］在新的研究中發(fā)現(xiàn)，在ACOS患者中，mtDNA/nDNA比值增加，可知這種疾病存在線粒體功能障礙，這使得它更傾向于COPD而不是哮喘。因此mtDNA/nDNA的比值可作為鑒別診斷哮喘、COPD和ACOS的一個(gè)有效標(biāo)志物。Konokhova等［33］研究表明，與健康對(duì)照組相比，COPD患者肌肉中氧化損傷的DNA（8-OHdG）水平顯著更高，mtDNA缺失率更高。Liu等［34］研究發(fā)現(xiàn)，COPD與白細(xì)胞mtDNA拷貝數(shù)和血清谷胱甘肽濃度降低有關(guān)，其是由白細(xì)胞線粒體調(diào)節(jié)紊亂所致。

2.4 mtDNA與睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（sleep apnea hypopnea syndrome，SAHS）是由多種原因?qū)е滤郀顟B(tài)下反復(fù)出現(xiàn)低通氣和（或）呼吸中斷，引起間歇性低氧血癥伴高碳酸血癥以及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，進(jìn)而使機(jī)體發(fā)生一系列病理生理改變的臨床癥狀，包括：中樞型（CSAHS）、阻塞型（OSAHS）和混合型（MSAHS）［35］。 臨 床 上 最 常 見(jiàn) 的 SAHS 是OSAHS［35］，患者多伴不同器官的損害。所以，對(duì)此疾病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療對(duì)患者健康極其重要。李紅［36］研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者的mtDNA D-Loop區(qū)存在大量變異位點(diǎn)，多為多態(tài)性現(xiàn)象；且mtDNA變異位點(diǎn)可能與OSAHS患者的臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥有密切聯(lián)系；攜帶不同變異位點(diǎn)的OSAHS患者的臨床表現(xiàn)各不相同。Lacedonia等［37］研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者誘發(fā)的氧化應(yīng)激可致mtDNA損傷，間歇性缺氧可能是導(dǎo)致這一過(guò)程的主要機(jī)制。蘭國(guó)斌等［38］研究發(fā)現(xiàn)，單純OSAHS或高血壓患者線粒體清除ROS的功能減退，促使細(xì)胞內(nèi)ROS水平明顯增加，損傷mtDNA，OSAHS合并高血壓患者的損傷更加嚴(yán)重。因此，OSAHS促發(fā)血壓升高可能是通過(guò)損傷線粒體功能從而增加細(xì)胞內(nèi)ROS濃度發(fā)生氧化應(yīng)激所致。

2.5 mtDNA與肺纖維化 肺纖維化是肺組織損傷后常見(jiàn)的病理過(guò)程，表現(xiàn)為早期的彌漫性炎癥，后期的成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖和細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積，最終可引起呼吸衰竭，死亡率高達(dá)50%～70%［39］。目前認(rèn)為氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡是肺纖維化的主要發(fā)病機(jī)制［4］。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的mtDNA損傷促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞（AEC）的細(xì)胞凋亡和肺纖維化，OGG1/ACO-2/SIRT3/mtDNA軸在調(diào)節(jié)促進(jìn)肺纖維化的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，OGG1表達(dá)下調(diào)增強(qiáng)了石棉所致的肺纖維化，因此，mtDNA可能成為肺纖維化新的治療靶點(diǎn)［40-42］。Gazdhar等［43］在多變量模型中研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA缺失及mtDNA編碼的呼吸鏈功能障礙標(biāo)記物與肺TGF-β1濃度和預(yù)測(cè)肺纖維化顯著相關(guān)。

2.6 mtDNA與肺炎 肺炎是指終末氣道、肺泡和肺間質(zhì)的炎癥，可由細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲(chóng)等致病微生物，以及放射線、吸入性異物等理化因素引起。mtDNA作為重要的DAMPs，富含去甲基化的CpG序列，CpG單核苷酸通過(guò)TLR9受體，介導(dǎo)絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）磷酸化，上調(diào)NF-κB而進(jìn)一步誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)［44］。姜慧［45］研究發(fā)現(xiàn)，肺炎鏈球菌溶血素通過(guò)依賴Caspase，并涉及p38MAPK信號(hào)通路激活的方式激活線粒體途徑，誘導(dǎo)人急性單核細(xì)胞白血病單核細(xì)胞株（THP-1）凋亡。牟向東等［46］研究發(fā)現(xiàn)，PCR法檢測(cè)肺孢子菌mtDNA對(duì)肺孢子菌肺炎（PCP）具有極高的臨床診斷價(jià)值，特別是痰液的PCR檢測(cè)，可以作為一種無(wú)創(chuàng)的診斷方法，值得推廣。

綜上所述，mtDNA在肺癌、ALI/ARDS、COPD、哮喘、ACOS、SAHS、肺纖維化、肺炎等肺部疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。目前，mtDNA作用于肺部疾病的具體調(diào)控機(jī)制尚不十分清楚。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的不斷發(fā)展，對(duì)mtDNA相關(guān)機(jī)制的深入研究，將為其作為新的靶點(diǎn)進(jìn)行肺部疾病的診斷、治療與預(yù)后奠定基礎(chǔ)。

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