抑郁癥葡萄糖代謝失衡機(jī)制及其中醫(yī)藥研究的思考＊

李曉娟，馬慶宇，邱文琪，陳家旭,＊＊

（1.暨南大學(xué)中醫(yī)學(xué)院方證研究中心 廣州 510632；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 北京 100029）

抑郁癥是一種常見的情感障礙性精神疾病，其高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率以及高自殺率嚴(yán)重危害人類健康。隨著社會節(jié)奏的日益加快，抑郁癥的發(fā)病率逐年上升，據(jù)最新的WHO報(bào)道，預(yù)計(jì)到2020年，抑郁癥將成為導(dǎo)致人類死亡和致殘的第二大類疾病[1]。抑郁癥的病因不明，雖然國內(nèi)外對抑郁癥的研究從未間斷，但其發(fā)病機(jī)制仍處于探索之中，至今并沒有形成統(tǒng)一的認(rèn)識。因此，即便是一線的抗抑郁藥物，其治療率也僅為30%，抑郁癥狀的復(fù)燃和復(fù)發(fā)給患者帶來了極大的痛苦。

抑郁癥可以與很多疾病伴發(fā)或共病，如糖尿病、攝食障礙、睡眠障礙、焦慮障礙、冠心病等，無論是伴發(fā)抑或是共病，均會導(dǎo)致原發(fā)疾病的復(fù)雜和難治。近年來，研究較多的是抑郁癥和糖尿病二者的伴發(fā)或共病。研究證實(shí)糖尿病患者患有抑郁癥的幾率是非糖尿病的2倍，而且抑郁不利于糖尿病患者的血糖控制，從而加重糖尿病癥狀以及增加并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[2]。這就讓我們的關(guān)注點(diǎn)從單胺類遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌免疫、HPA軸等抑郁癥發(fā)病假說轉(zhuǎn)移到葡萄糖代謝特別是中樞葡萄糖代謝上來。實(shí)際上，在中樞，葡萄糖代謝的關(guān)鍵性載體是膠質(zhì)細(xì)胞，葡萄糖供能給膠質(zhì)系統(tǒng)以維持神經(jīng)遞質(zhì)的合成和功能等神經(jīng)傳遞的各個過程。一旦中樞的葡萄糖代謝紊亂、胰島素敏感性下降會導(dǎo)致大腦功能和結(jié)構(gòu)改變，從而誘發(fā)抑郁癥發(fā)生。因此，在這篇文章中，我們通過臨床和基礎(chǔ)研究來展現(xiàn)葡萄糖代謝和胰島素在抑郁癥發(fā)病過程的作用，以期從新的角度闡釋抑郁癥發(fā)病學(xué)機(jī)制。

1 葡萄糖代謝失衡是抑郁癥發(fā)病的重要機(jī)制

1.1 臨床研究—抑郁癥葡萄糖代謝失衡

抑郁癥和糖尿病作為危害人類健康的兩大疾病，患病人口分別占全球人口的10%和8.3%[3,4]。早期的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，實(shí)際的抑郁癥和糖尿病共病人數(shù)是預(yù)測人數(shù)的2倍有余[5]，這一結(jié)果使得抑郁癥和糖尿病伴發(fā)或共病研究成為熱點(diǎn)。實(shí)際上，抑郁癥和糖尿病的伴發(fā)是相互的[6]，研究發(fā)現(xiàn)1型或2型糖尿病患者中約25%表現(xiàn)出抑郁癥狀，有10-15%的患者被正式確診為抑郁癥[5]。最近一項(xiàng)納入了將近5,0000例糖尿病患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)，這些患者的抑郁癥患病風(fēng)險(xiǎn)提升了24%[7]，而且研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者一旦伴發(fā)抑郁癥狀將會持續(xù)很久，少則一年多則數(shù)十年。相反的，抑郁癥患者的患有糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)也會大大增加，9個隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者患有糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加了37%[8]，同時(shí)還有研究表明糖尿病伴有2個或以上并發(fā)癥者患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)又增加了2倍[9]。此外，抑郁癥患兒或抑郁癥青少年患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)也增加額9%-26%不等[10]。

抑郁癥發(fā)病涉及到大腦的眾多區(qū)域，中樞的葡萄糖代謝失衡可能與抑郁癥發(fā)病有關(guān)。對抑郁癥患者大腦的正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描結(jié)果顯示大腦的內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)和尾側(cè)眶皮層、杏仁核、海馬、基底神經(jīng)節(jié)腹內(nèi)側(cè)區(qū)和前扣帶皮層的葡萄糖代謝發(fā)生明顯改變。具體表現(xiàn)為：大腦前額葉皮質(zhì)葡萄糖代謝活動明顯減少，導(dǎo)致了前額葉皮質(zhì)灰質(zhì)體積變?。欢?，杏仁核、前扣帶皮層、腹內(nèi)側(cè)皮層則表現(xiàn)出葡萄糖代謝活躍[11]。但是，由于抑郁癥患者的異質(zhì)性，抑郁癥患者大腦中葡萄糖代謝活動分區(qū)的研究結(jié)果不盡一致。有研究發(fā)現(xiàn)，女性抑郁癥患者的大腦中主要呈現(xiàn)低葡萄糖代謝，以額葉腦回為主，且雙相情感障礙和單相情感障礙患者同一腦區(qū)的葡萄糖代謝也不盡相同[12]。老年抑郁癥患者的大腦前扣帶皮層和腦島區(qū)域葡萄糖代謝活性增強(qiáng)，這可能與老年患者的腦體積減少有關(guān)[13]。青年重性抑郁癥和雙相情感障礙患者均表現(xiàn)出胰島素敏感度明顯下降以及血清脂聯(lián)素水平下降[14]。尸檢研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者大腦頂葉皮層組織的糖酵解初始和速率限制酶—己糖激酶1（hexokinase 1，HK1）的線粒體分離明顯增加，從而導(dǎo)致了抑郁癥患者腦組織毒性和細(xì)胞腫脹的發(fā)生[15]。由此可見抑郁癥患者確實(shí)存在葡萄糖代謝異常的現(xiàn)象。

1.2 基礎(chǔ)研究—抑郁癥中樞葡萄糖穩(wěn)態(tài)失衡機(jī)制

1.2.1 應(yīng)激激活HPA軸從而影響葡萄糖代謝

應(yīng)激（stress）是目前抑郁癥發(fā)病公認(rèn)的病因，應(yīng)激能夠激活HPA軸，從而影響神經(jīng)遞質(zhì)、免疫以及內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能，最終導(dǎo)致中樞神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化，在這個過程中有葡萄糖代謝的參與。應(yīng)激導(dǎo)致HPA軸的活化，最終刺激了腎上腺皮質(zhì)合成和釋放糖皮質(zhì)激素的增加。糖皮質(zhì)激素不僅可以通過刺激葡萄糖產(chǎn)生酶而直接增加葡萄糖的水平[16]，而且可以削弱胰島素將細(xì)胞內(nèi)的SLC2A4葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面的能力[17]，從而增加影響葡萄糖的代謝。糖皮質(zhì)激素作為臨床常用藥物，其本身便很容易引起高血糖的發(fā)生[18]。研究發(fā)現(xiàn)慢性不可預(yù)知性溫和應(yīng)激大鼠的HPA軸活性增加，使得模型大鼠的葡萄糖和脂質(zhì)代謝紊亂，最終導(dǎo)致了大鼠出現(xiàn)胰島素抵抗[19]。還有研究發(fā)現(xiàn)，孕鼠高糖皮質(zhì)激素水平能夠?qū)е缕涓闻K葡萄糖異生和肝糖皮質(zhì)激素受體的異常改變，從而導(dǎo)致子代鼠極易出現(xiàn)葡萄糖耐受不良[20]。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)長期給予糖皮質(zhì)激素能夠大大降低大鼠頂顳皮層和海馬的糖酵解酶活性[21]，從而影響這些腦區(qū)的葡萄糖代謝和胰島素的活動。此外，糖皮質(zhì)激素還會導(dǎo)致游離脂肪酸增加，因此高皮質(zhì)酮往往會導(dǎo)致代謝綜合征、胰島素抵抗以及2型糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生[22]。

1.2.2 胰島素信號影響能量、葡萄糖代謝以及神經(jīng)生物過程

大腦中大部分的胰島素來自于外周血，但還有一小部分來自大腦自身合成。胰島素敏感的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4和8存在于小腦、下丘腦等腦區(qū)，胰島素受體廣泛分布于大腦的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中，大腦胰島素的活動主要依賴PI3/AKT和MAPK級聯(lián)通路實(shí)現(xiàn)信號傳遞。由于大腦的胰島素信號可以參與調(diào)控?cái)z食、肝臟的葡萄糖產(chǎn)生、學(xué)習(xí)認(rèn)知、神經(jīng)分化與再生、神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和神經(jīng)突觸可塑性等過程，因此胰島素信號在抑郁癥的發(fā)病過程扮演著非常重要的角色。

胰島素可以參與中樞能量和葡萄糖代謝平衡的調(diào)控。大腦的胰島素能夠與下丘腦的促食和厭食神經(jīng)元相互作用，從而參與調(diào)控?cái)z食、維持體重和葡萄糖代謝的平衡。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素可以同時(shí)作用于下丘腦弓狀核厭食的POMC神經(jīng)元和促食的AgRP和NPY神經(jīng)元，從而最終激活下丘腦室旁核的MCR 3和4兩個受體，起到抑制攝食和調(diào)控葡萄糖代謝的作用[23]。同時(shí)，胰島素還能協(xié)同瘦素共同產(chǎn)生抑制攝食效果。胰島素還可以作用于下丘腦的腹內(nèi)側(cè)核神經(jīng)元調(diào)控谷氨酸能神經(jīng)元向弓狀核厭食神經(jīng)元POMC的投射。此外，大腦的胰島素還可以影響中樞多巴胺神經(jīng)元，通過調(diào)控中樞獎賞機(jī)制來調(diào)節(jié)攝食和能量代謝[23]。

除了調(diào)控?cái)z食和葡萄糖代謝外，大腦中的胰島素還是一種生長因子，能夠促進(jìn)神經(jīng)元的存活和改善認(rèn)知行為。例如，研究發(fā)現(xiàn)胰島素可以保護(hù)海馬神經(jīng)元免受氧糖剝奪的損害，還可以保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免受淀粉樣蛋白b寡聚物的沉積[24]。此外，研究發(fā)發(fā)現(xiàn)，胰島素信號可以調(diào)控突觸的密度、突觸傳遞以及樹突的結(jié)構(gòu)可塑性，結(jié)果有利于改善嚙齒類動物的學(xué)習(xí)認(rèn)知能力[25]。

胰島素抵抗指的是各種原因使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，即對胰島素的敏感性降低，2型糖尿病為典型的胰島素抵抗代表。然而，胰島素抵抗不僅出現(xiàn)在外周系統(tǒng)，在中樞同樣存在胰島素抵抗的表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，高脂飼料喂養(yǎng)的大鼠下丘腦胰島素受體抑制，表現(xiàn)出胰島素抵抗的情況，這一現(xiàn)象在抑郁癥動物模型中也被發(fā)現(xiàn)[26]。

1.3 抗抑郁藥對葡萄糖代謝的調(diào)控

抗抑郁藥對糖尿病患者或動物模型的葡萄糖代謝有作用。然而，在此方面的研究，由于干預(yù)藥物及干預(yù)時(shí)間的不同，研究結(jié)果不盡一致，這現(xiàn)象在臨床報(bào)道多見。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，短期內(nèi)服用選擇性色氨酸受體再攝取抑制劑（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）能夠調(diào)節(jié)非糖尿病的抑郁癥患者的血糖代謝情況，同時(shí)還有利于2型糖尿病的抑郁癥患者的血糖控制，然而服用三環(huán)和去甲腎上腺抗抑郁藥卻能使體重增加，同時(shí)誘發(fā)糖尿病的發(fā)生[27]。不一致的是，有研究表明，每天服用傳統(tǒng)的抗抑郁藥能夠使中度或重度抑郁癥患者的糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)增加95%-165%[28]，而短期內(nèi)服用SSRIs則能夠改善對葡萄糖的調(diào)節(jié)[27]。此外，動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥氟西汀能夠明顯增加小鼠大腦葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因表達(dá)[29]，氟西汀還能減少星形膠質(zhì)細(xì)胞糖原水平，提高葡萄糖的利用率，從而影響葡萄糖的代謝[30]。由此可見，抗抑郁藥的確存在調(diào)控葡萄糖代謝的作用，進(jìn)一步論證了葡萄糖代謝在抑郁癥發(fā)病過程中的作用。

2 中醫(yī)“肝—脾系統(tǒng)”的生理病理內(nèi)涵是抑郁癥葡萄糖代謝失衡的研究切入點(diǎn)

2.1 中醫(yī)肝—脾系統(tǒng)的生理病理內(nèi)涵與抑郁癥葡萄糖代謝

中醫(yī)肝臟在五行中屬木，通于春氣，性喜調(diào)達(dá)。肝最重要的生理功能是“主疏泄”，即疏通、宣泄、暢達(dá)之義。肝主疏泄，是指肝具有疏通、調(diào)暢全身氣機(jī)的生理作用，肝的氣機(jī)疏泄與否影響著血液、津液的運(yùn)行，脾胃的運(yùn)化、情志的變化以及生殖功能。脾在五行中屬土，其最重要的生理功能是“主運(yùn)化”，運(yùn)即轉(zhuǎn)運(yùn)輸送，化即消化吸收。脾主運(yùn)化是指脾具有把攝入的水谷化為精微，并將精微物質(zhì)轉(zhuǎn)輸至心肺、化生氣血布散于周身，使得臟腑、組織、經(jīng)絡(luò)得以充分的營養(yǎng)。因此，生理情況下，肝木調(diào)達(dá)，脾土健運(yùn)，肝木脾土和諧，則周身氣血暢通且充盈，人體的精神飽滿、心情舒暢。然而，正是由于木土之間的生克制化導(dǎo)致了中醫(yī)肝脾在生理功能上相互依賴，而病理上往往相互影響。當(dāng)病理情況下，無論是肝木失于調(diào)達(dá)還是脾土失于健運(yùn)均會影響彼此。例如，肝失疏泄，氣機(jī)雍滯，則中焦脾胃升降失司，出現(xiàn)木郁土壅的病理表現(xiàn)；脾失健運(yùn)，氣血化生乏源，則肝木失榮，肝主疏泄功能受累。

肝與脾這一生理相互依賴，病理上相互影響的中醫(yī)兩個系統(tǒng)與抑郁癥葡萄糖代謝失衡的病理過程有高度的相似之處。（1）目前肝失疏泄引起的情志不暢與抑郁癥的發(fā)病和癥狀表現(xiàn)較為相似，由肝失疏泄導(dǎo)致的肝郁相關(guān)證候在抑郁癥的中醫(yī)藥研究中關(guān)注度最高。首先，大量的臨床流行病調(diào)查發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛證是抑郁癥最為重要的一個證候分型[31-33]。其次，抑郁癥關(guān)鍵性誘因—應(yīng)激與中醫(yī)肝系統(tǒng)密切相關(guān)。黃炳山先生將應(yīng)激機(jī)體的反應(yīng)與中醫(yī)證候?qū)?yīng)起來：應(yīng)激反應(yīng)的起始階段即警覺期主要與肝膽不寧和肝郁氣滯證關(guān)系密切；應(yīng)激反應(yīng)的第二期即抵抗期主要與肝郁氣滯及其相關(guān)衍化證密切相關(guān)；應(yīng)激反應(yīng)的第三期即衰竭期與腎陽虛證密切相關(guān)[34]，而且對800例應(yīng)激反應(yīng)抵抗期患者進(jìn)行辨證分析發(fā)現(xiàn)肝郁氣滯證與肝郁氣滯相關(guān)證候約占總體的1/3[35]。事實(shí)上，應(yīng)激是目前中醫(yī)學(xué)術(shù)界研究肝郁及其相關(guān)證候的關(guān)鍵性模型建立手段。此外，現(xiàn)階段中醫(yī)肝郁動物模型往往表現(xiàn)出抑郁樣的行為特征，用以評價(jià)抑郁癥核心癥狀的行為手段如曠場實(shí)驗(yàn)、糖水消耗實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)等常常被用以評價(jià)肝郁動物模型的成功與否[36,37]。（2）脾胃為氣血化生之源，為機(jī)體的“后天之本”，通過脾的運(yùn)化功能，將水谷精微化生為精、氣、血、津液等營養(yǎng)物質(zhì)，所以脾實(shí)現(xiàn)了物質(zhì)間的轉(zhuǎn)化及物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槟芰康倪^程[38]。葡萄糖是機(jī)體至關(guān)重要的能量來源，脾化生和運(yùn)輸?shù)摹熬⑽镔|(zhì)”中最重要的便是葡萄糖。大量研究發(fā)現(xiàn)，脾虛動物模型出現(xiàn)小腸對葡萄糖吸收下降，其主要?dú)w因于小腸粘膜上的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（SGLT1）和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體2（GLUT2）表達(dá)下降[39,40]，而葡萄轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)下降還可見于脾虛大鼠的心肌組織上[41]，表明脾虛時(shí)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和利用力低下。正是由于脾虛時(shí)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降，從而出現(xiàn)脾虛患者的糖耐量下降[42]，以及脾虛大鼠的骨骼肌的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和糖儲存被低血糖和胰島素所抑制[43]。更重要的是，有研究報(bào)道脾虛大鼠大腦下丘腦的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1和3表達(dá)下降，提示脾虛大鼠中樞可能存在葡萄糖代謝的紊亂[44]，然而此方面的研究并不多。由此可見，中醫(yī)“脾”的生理病理在機(jī)體葡萄糖代謝過程的重要作用。（3）肝—脾兩個系統(tǒng)病理上相互影響的核心科學(xué)內(nèi)涵是：情志—能量網(wǎng)絡(luò)的失衡。首先，肝—脾病理上互相影響的核心癥候包括一組肝郁癥候“胸脅脹痛、情緒抑郁”和一組脾虛癥候“腹脹、食少、便溏”，從臨床癥狀體現(xiàn)了“情志”和“能量代謝”這兩個軸心。其次，肝與脾相互為病的生物學(xué)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)：情緒抑郁和體重、攝食減少是肝失疏泄脾失健運(yùn)動物的核心表征，出現(xiàn)這一表征的機(jī)制可能與調(diào)控情緒的腦區(qū)（海馬、額葉皮層、杏仁核）色氨酸能、多巴胺、谷氨酸能等神經(jīng)元機(jī)能受損[45-48]，同時(shí)與調(diào)控?cái)z食的腦區(qū)（下丘腦弓狀核、腹外側(cè)核、室旁核）促食和抑食神經(jīng)元投射紊亂[49-52]以及胃腸道生物活性肽（VIP、MTL、GAS、Ghrelin、CCK等）[53-55]異常表達(dá)有關(guān)。值得注意的是，最近我們課題組對肝郁脾虛證大鼠攝食腦區(qū)—下丘腦弓狀核的全基因組甲基化進(jìn)行測序，發(fā)現(xiàn)胰島素信號通路重點(diǎn)參與了肝郁脾虛證大鼠大腦的病變過程，同時(shí)最終確定了編碼葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的Slc2a4基因是肝郁脾虛證大鼠“情緒—能量代謝”網(wǎng)絡(luò)紊亂的生物標(biāo)志物[56]。綜上，肝與脾系統(tǒng)互為病理的核心環(huán)節(jié)—“情緒—能量代謝”網(wǎng)絡(luò)紊亂與抑郁癥葡萄糖代謝紊亂有相通之處，因此從中醫(yī)肝—脾系統(tǒng)，特別是中醫(yī)肝調(diào)暢情志和脾調(diào)控能量代謝的生理病理過程可以作為抑郁癥葡萄糖代謝失衡的中醫(yī)研究切入點(diǎn)。

2.2 中醫(yī)疏肝健脾復(fù)方—逍遙散在改善抑郁癥葡萄糖代謝中的前景

復(fù)方逍遙散出自宋代《太平惠民和劑局方》，脫胎于張仲景四逆散、當(dāng)歸芍藥散之法，是疏肝解郁的中醫(yī)經(jīng)典名方之一。逍遙散對精神障礙疾病包括抑郁癥和焦慮癥，特別是逍遙散的抗抑郁效果已受到國內(nèi)外的認(rèn)可，其抗抑郁的作用機(jī)制涉及HPA軸、中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝、神經(jīng)突觸可塑性、神經(jīng)元微結(jié)構(gòu)、神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)免疫等方面機(jī)制，參與腦區(qū)包括海馬、杏仁核、額葉皮層、紋狀體以及下丘腦等，充分體現(xiàn)了中藥復(fù)方治療多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)和多系統(tǒng)的治療特色和優(yōu)勢[57]。

“方從法出，法隨證立”，一個方劑的制方要素（藥味、藥量、劑型、用法）與其所主治的病證（方證）病機(jī)（病因、病性、病位、病勢）之間存在高度的關(guān)聯(lián)或應(yīng)對性，即方劑和證候的相關(guān)性或?qū)?yīng)性是中醫(yī)辨證論治個體化診療思想的體現(xiàn)[58]。復(fù)方逍遙散是由一組疏肝藥物和一組健脾藥物構(gòu)成的，逍遙散方的配伍、功效與肝郁脾虛證的主癥甚至兼癥、病機(jī)存在高度的針對性和統(tǒng)一性，臨床上逍遙散可以廣泛應(yīng)用于內(nèi)、婦、兒、男、五官等臨床各科的肝郁脾虛證候患者。因此可見，逍遙散能夠同時(shí)針對“肝郁”和“脾虛”兩個病機(jī)環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，不僅能夠疏肝以緩解抑郁情緒，而且能夠針對“脾虛”來改善能量代謝失衡。事實(shí)上，研究發(fā)現(xiàn)逍遙散可以同時(shí)調(diào)控?cái)z食中樞—下丘腦弓狀核抑食Nesfatin-1、Leptin及其受體ob-R、阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原/阿黑皮素（Proopiomelanocortin，POMC）、α-MSH神經(jīng)元、促食NPY神經(jīng)元[49,59,60]，以及胃腸的生物活性肽，來發(fā)揮改善肝郁脾虛大鼠能量代謝失衡的作用。如前文所述，葡萄糖代謝在抑郁癥發(fā)病過程中扮演著重要的角色，中醫(yī)肝調(diào)暢情志和脾調(diào)控能量代謝的生理病理過程是其中醫(yī)研究的切入點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)逍遙散的確能夠改善糖尿病合并抑郁大鼠的血糖和糖耐量[61]，逍遙散發(fā)揮降低血糖作用可能與其促進(jìn)胰島β細(xì)胞及肝細(xì)胞內(nèi)IRS-1的表達(dá)，從而促進(jìn)了胰島素的分泌，加快了肝糖元的合成[62]。我們最新的研究發(fā)現(xiàn)，逍遙散有效治療肝郁脾虛證涉及能量調(diào)控腦區(qū)的胰島素信號、脂肪酸合成、糖代謝以及2型糖尿病等信號通路，表明逍遙散治療機(jī)制與中樞的葡萄糖等能量代謝密切相關(guān)，同時(shí)我們還初步確定了下丘腦的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）是逍遙散調(diào)控肝郁脾虛證“情緒—能量”網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵分子事件[56]。然而，圍繞“情緒—能量”網(wǎng)絡(luò)特別是抑郁情緒引起葡萄糖代謝失衡，逍遙散在此方面的作用機(jī)制研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足，國內(nèi)外學(xué)者亟需認(rèn)識到復(fù)方逍遙散在改善抑郁癥葡萄糖代謝中的研究和治療前景，以進(jìn)一步深入探索其作用及潛在的作用機(jī)理。

3 結(jié)語

抑郁癥是一種病因復(fù)雜、機(jī)制不清的臨床常見情感障礙性疾病，其高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率以及高自殺率嚴(yán)重危害人類健康。隨著抑郁癥和糖尿病相伴發(fā)病或共病臨床案例和基礎(chǔ)研究的積累，使我們認(rèn)識到機(jī)體的葡萄糖代謝特別是中樞的葡萄糖代謝在抑郁癥發(fā)病過程中的重要作用。肝與脾這一生理相互依賴，病理上相互影響的中醫(yī)兩個系統(tǒng)，其病理上相互影響而表現(xiàn)出的“情志—能量網(wǎng)絡(luò)失衡”的生物學(xué)內(nèi)涵與抑郁癥葡萄糖代謝失衡機(jī)制有相通之處。因此，如何把中醫(yī)肝—脾互為病理的生物學(xué)內(nèi)涵與抑郁癥葡萄糖代謝失衡機(jī)制結(jié)合起來研究成為一個亟待解決的問題，在此基礎(chǔ)上有望闡清相關(guān)復(fù)方或效方的治療機(jī)理以及促進(jìn)新藥研發(fā)，增加抑郁癥治療的補(bǔ)充替代藥物，進(jìn)一步改善抑郁癥治療應(yīng)答率低、毒副作用高、復(fù)發(fā)率等臨床現(xiàn)狀。