1例嬰幼兒雙側(cè)供腎移植受者圍術(shù)期的藥學(xué)監(jiān)護(hù)＊

張寒娟，楊玉玲，袁冬冬，曾 芳

腎移植是治療終末期腎病的最佳方法，移植后患者的生活質(zhì)量及長期存活率明顯提高。目前，尿毒癥患者對(duì)供腎的需求量持續(xù)增加，但供腎嚴(yán)重短缺的問題日趨嚴(yán)重，迫切需要增加供腎來源。迫于這種形勢(shì)，很多腎移植中心開始嘗試小兒供腎移植。嬰幼兒供腎移植的特殊性要求在圍手術(shù)期對(duì)受者血壓的控制和免疫藥物的應(yīng)用更加嚴(yán)格，現(xiàn)通過1例嬰幼兒供腎移植案例的分析，探討臨床藥師在其藥物治療中的作用。

1 病例資料

患者，女，年齡 16歲，體重 40 kg，體重指數(shù)16．9 kg/m2，因“尿毒癥”入院，行同種異體腎移植術(shù)，無其他基礎(chǔ)性疾病。供體為10 d嬰兒，心臟死亡器官捐獻(xiàn)，供腎采取雙腎聯(lián)合膀胱瓣整塊切取法獲取。供受者ABO血型相同，淋巴細(xì)胞毒交叉實(shí)驗(yàn)（complement dependent cytotoxity，CDC）陰性，受者群體反應(yīng)性抗體 （panel reactive antibodies，PRA）水平＜10%，供受者人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）相合。

患者11月1日行同種異體腎移植術(shù)，術(shù)前1 d給予嗎替麥考酚酯0．75 g bid po免疫抑制治療，術(shù)前30 min給予抗人T細(xì)胞兔免疫球蛋白100 mg靜脈滴注；術(shù)中緩慢靜脈滴注人血白蛋白避免術(shù)后失血或手術(shù)創(chuàng)傷等原因?qū)е碌牡偷鞍籽Y；動(dòng)、靜脈吻合前各在血管上注射地爾硫10 mg，避免血管痙攣；腎移植手術(shù)開始時(shí)靜脈滴注甲潑尼龍250 mg，相同劑量在血管吻合口開放前10 min快速滴注；血管吻合口開放后，靜脈推注呋塞米注射液200 mg。

術(shù)后第1～4天給予抗人T細(xì)胞兔免疫球蛋白100 mg免疫誘導(dǎo)治療；術(shù)后第1～2天給予甲潑尼龍500 mg靜脈滴注，術(shù)后第3天開始給予潑尼松片60 mg，日減5 mg，至20 mg維持；術(shù)后第4天開始給予他克莫司3 mg q12h po，免疫抑制方案為他克莫司+嗎替麥考酚酯+激素，定期監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度并調(diào)整劑量。11月16日，患者體溫37．8℃，伴寒戰(zhàn)，考慮感染可能，在使用抗菌藥物的同時(shí)，減少嗎替麥考酚的劑量為0．25 mg bid po。11月17日，血肌酐比前1 d升高30 mmol/L，體重增加1kg，他克莫司的血藥濃度為 4．5 ng/ml，體溫 37．8 ℃，無咳嗽咳痰，給予甲潑尼龍80 mg ivgtt once，增加他克莫司的劑量為早3 mg晚3．5 mg，11月18日，血肌酐降低。

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 免疫抑制用藥方案 采用抗人T細(xì)胞兔免疫球蛋白誘導(dǎo)聯(lián)合傳統(tǒng)三聯(lián)療法并鈣調(diào)磷酸酶抑制藥（CNI）延遲給藥方案，術(shù)中及術(shù)后第1～4天給予抗人T細(xì)胞兔免疫球蛋白100 mg免疫誘導(dǎo)治療，同時(shí)使用激素和霉酚酸酯（MMF）。抗人T細(xì)胞兔免疫球蛋白應(yīng)用結(jié)束當(dāng)日或者受者血肌酐＜300 μmol/L時(shí)加用他克莫司，形成激素+MMF+他克莫司的傳統(tǒng)三聯(lián)方案。該方案用于嬰幼兒供腎移植治療期間腎功能恢復(fù)良好，未出現(xiàn)明顯的排斥反應(yīng)。

2.1.1 誘導(dǎo)治療用藥指導(dǎo) 采用抗人T細(xì)胞兔免疫球蛋白作為誘導(dǎo)治療。但是抗人T細(xì)胞兔免疫球蛋白可能會(huì)引起血小板和白細(xì)胞的減少，臨床藥師建議如果血小板數(shù)目＜50000/μl，不能使用本品，避免其加劇血小板減少，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。其他常見的不良反應(yīng)還包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、惡心嘔吐、心動(dòng)過速以及過敏反應(yīng)，如皮疹、紅斑、水腫、呼吸困難、咳嗽等，這些癥狀通常比較容易處置，預(yù)防性藥物治療可以減輕這些癥狀，如出現(xiàn)過敏性休克立即停用本品。

2.1.2 他克莫司用藥指導(dǎo) 依據(jù)KIDGO指南要求成人腎移植術(shù)后3個(gè)月內(nèi)血藥濃度一般在5～15 ng/ml。臨床藥師結(jié)合該患者體重40 kg，體重較輕，建議他克莫司谷濃度控制在6～8 ng/ml為宜。

他克莫司治療窗窄、個(gè)體間藥物代謝動(dòng)力學(xué)差異大，并主要經(jīng)過肝細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，藥物相互作用對(duì)他克莫司濃度的影響顯著，特別是地爾硫卓、氟康唑、伏立康唑、五酯膠囊（滴丸），在正常的用法用量下即可使他克莫司濃度顯著升高，臨床藥師建議在必須聯(lián)合使用時(shí)減少他克莫司的劑量，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血藥濃度。同時(shí)，及時(shí)糾正貧血、有效避免腹瀉可以使他克莫司濃度控制更平穩(wěn)［1］。為保證免疫抑制藥的治療效果，避免食物對(duì)藥物吸收的影響，告知患者免疫抑制藥物需空腹或餐前1 h或餐后 2～3 h服用，避免食用西柚汁或綠豆食品［2］。

2.1.3 急性排斥反應(yīng)的處理 該患者術(shù)后15 d出現(xiàn)發(fā)熱、血肌酐尿素氮升高，體重增加?；颊邿o咳嗽咳痰，肺部CT無明顯炎癥改變，排除肺部感染，雖然移植腎彩超顯示血流動(dòng)力指數(shù)正常，仍考慮可能是移植腎排斥反應(yīng)，給予激素小劑量沖擊，他克莫司濃度較低給予增加藥物劑量，患者癥狀及時(shí)控制，腎功能恢復(fù)良好。腎移植患者術(shù)后的監(jiān)護(hù)很重要，及時(shí)區(qū)分感染和排斥癥狀有利于病情的控制。

2.2 控制血壓用藥方案

2.2.1 圍術(shù)期血壓控制用藥指導(dǎo) 嬰幼兒供腎移植圍術(shù)期管理較一般腎移植復(fù)雜，在移植腎開放血流后要注意維持血壓的穩(wěn)定。小兒的基礎(chǔ)血壓較低，因此供腎能耐受的血壓也較低，尤其是3歲以下的供者。移植后血壓過高會(huì)影響移植腎功能的恢復(fù)和引起蛋白尿。Thomusch等［3］總結(jié)了78例小兒供腎移植發(fā)現(xiàn)嬰幼兒供腎在移植后6個(gè)月和1年蛋白尿水平明顯較成人供腎升高，但術(shù)后5年和10年蛋白尿水平與成人供腎接近，并提示小兒供腎早期蛋白尿與高灌注損傷有關(guān)。因此嬰幼兒供腎移植術(shù)后應(yīng)將受者血壓控制在較低的水平，一般收縮壓控制在 110～130 mmHg（1 mmHg=0．133 kPa）［4］。在術(shù)中及術(shù)后3 d內(nèi)可采用微泵平穩(wěn)控制血壓，如尼卡地平、烏拉地爾或艾司洛爾聯(lián)合烏拉地爾泵入，將受者血壓控制在理想水平，減少早期高灌注損傷。但是該患者術(shù)后第一天出現(xiàn)胸悶氣喘，心率加快，氧飽和度下降，使用尼卡地平泵不能有效控制血壓?；颊邿o心血管基礎(chǔ)疾病，考慮術(shù)后大量補(bǔ)液，加上大量激素和抗排斥藥物的使用，引起水鈉潴留，及時(shí)給予呋塞米泵利尿，同時(shí)行單純超濾血液透析，清除體內(nèi)多余水分，降低心排血量，胸悶氣喘癥狀消失，血壓得到很好的控制。

2.2.2 穩(wěn)定期血壓控制用藥指導(dǎo) 該患者在手術(shù)3 d后，降壓藥物改為口服降壓藥貝尼地平，之后并根據(jù)患者的心率聯(lián)合美托洛爾，控制血壓。嬰幼兒供腎移植受者對(duì)血壓要求較高，避免血壓大幅度波動(dòng)，在血壓穩(wěn)定后，及時(shí)將靜脈降壓藥物過渡到口服藥物。鈣離子拮抗藥（CCB）物能降低腎血管抵抗性，并對(duì)他克莫司所致急性腎毒性有良好的拮抗作用［5］，可以改善移植腎的長期預(yù)后，指南［6］推薦 CCB類是移植后控制血壓的一線藥物。貝尼地平為新型二氫吡啶類鈣拮抗藥，全面阻斷3種亞型鈣通道（L/N/T），能同等程度地?cái)U(kuò)張入球小動(dòng)脈和出球小動(dòng)脈，使腎小球內(nèi)壓降低，有效保護(hù)腎，對(duì)于改善移植腎的長期預(yù)后具有非常重要的意義［7］。建議腎移植患者盡可能選擇對(duì)他克莫司濃度影響小的降壓藥，以保障用藥的安全性，可以優(yōu)選硝苯地平和貝尼地平。

2.3 用藥教育 患者腎移植術(shù)后每日需服用多種藥物，所以用藥教育尤其重要。住院期間臨床藥師強(qiáng)調(diào)按時(shí)服用免疫抑制藥，藥物服用需間隔12 h，并需空腹服用，不得隨意調(diào)整藥物劑量和停藥。在對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)的同時(shí)，臨床藥師還應(yīng)在患者出院時(shí)，對(duì)其進(jìn)行出院指導(dǎo)，詳細(xì)羅列出院帶藥的用法、用量、注意事項(xiàng)及聯(lián)系方式，教育患者學(xué)會(huì)自我監(jiān)測(cè)尿量、體溫、血壓、心率等，并強(qiáng)調(diào)定期復(fù)查肝腎功，監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度的重要性。

該患者在住院期間未發(fā)生腎動(dòng)靜脈血栓，未發(fā)生吻合口狹窄及出血等并發(fā)癥，腎功能恢復(fù)良好，血壓控制平穩(wěn)。

參考文獻(xiàn)

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［2］左富姐，王立明，閔敏，等．綠豆食品降低腎移植患者他克莫司血藥谷濃度 1 例報(bào)告［J］．器官移植，2012，3（2）：106-107．

［3］ THOMUSCH O，TITTELBACH-HELMRICH D，et al．Twentyyear graft survival and graft function analysis by a matched pair study between pediatric en bloc kidney and deceased adult donors grafts［J］．Transplantation，2009，88（7）：920-925．

［4］郭琛，李恒，曾甫清，王振迪．小兒供成人腎移植5例觀察研究及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［J］．臨床泌尿外科雜志，2016，31（10）：883-885．

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［7］ TOMINO Y．Renoprotective effects of the L-/T-type calcium channel blocker benidipine in patients with hypertension ［J］．Current Hypertension Reviews，2013，9（2）：108-114．