帕金森病運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的綜合性管理

劉 菡 綜述，羅永杰，2△ 審校

LIU Han，LUO Yong-jie

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

帕金森病(parkinsondisease，PD)是一種常見的導(dǎo)致震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)不穩(wěn)等癥狀的神經(jīng)變性性疾病。左旋多巴是PD治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但隨著疾病的進(jìn)展，越來越多的患者出現(xiàn)了與左旋多巴相關(guān)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。已有研究證實(shí)，每一年的左旋多巴治療會(huì)增加10%的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)：50%的患者在治療5年后出現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，幾乎100%的患者在治療10年后出現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥[1]。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究表明，中國(guó)PD患者使用左旋多巴治療的劑量較小，故運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)病率較低：在病程中位數(shù)為50個(gè)月的901位患者中，異動(dòng)癥和癥狀波動(dòng)的發(fā)生率分別為8.5%和18.6%，其中病程≥11年的患者異動(dòng)癥和癥狀波動(dòng)的發(fā)生率分別為18.1%和42.2%[2]。運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，及時(shí)識(shí)別和管理運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥是改善晚期PD患者生活質(zhì)量的重要措施。本文圍繞PD運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)與處理方法進(jìn)行綜述，為診斷及治療提供參考。

在臨床上，PD癥狀的改善被稱為“開”，而癥狀的再現(xiàn)被稱為“關(guān)”。左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥分為癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥兩個(gè)類型。癥狀波動(dòng)又分為可預(yù)知的療效減退(劑末現(xiàn)象)，不可預(yù)知的突然的關(guān)期，藥物失效、藥效延遲或部分反應(yīng)，劑初癥狀惡化，劑末癥狀反跳，“開-關(guān)”現(xiàn)象/“yo-yoing現(xiàn)象”；左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥(levodopa-induced complications，LID)又分為劑峰異動(dòng)癥，雙相異動(dòng)癥和關(guān)期肌張力障礙[3]。

1 左旋多巴誘導(dǎo)的癥狀波動(dòng)

1.1可預(yù)知的療效減退(劑末現(xiàn)象) 定義為在一劑左旋多巴末期，PD癥狀可預(yù)知地再現(xiàn)，這通常是運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的第一個(gè)標(biāo)志。在這一階段，每劑左旋多巴持續(xù)時(shí)間縮短至4小時(shí)或更短，患者開始意識(shí)到PD癥狀的再現(xiàn)，并可根據(jù)左旋多巴的用藥周期預(yù)測(cè)。臨床癥狀開始是細(xì)微的，表現(xiàn)為單個(gè)肢體輕微的感覺異常，或一種不明確的全身乏力感，或情緒低落?；颊咴诿咳涨宄糠玫谝粍┳笮喟椭翱赡艹霈F(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀的加重(“晨僵”現(xiàn)象)。

療效減退或劑末現(xiàn)象的處理方法如下：①重新安排左旋多巴的每日劑量：給藥次數(shù)需呈倍數(shù)增加，通常達(dá)到每日6～8次。在清醒的時(shí)間內(nèi)，許多患者需要每隔2～2.5小時(shí)服藥一次，而每次的劑量通常無需增加。單次藥物劑量根據(jù)患者癥狀改善情況個(gè)體化制定。②使用左旋多巴口服控釋劑型：控制性釋放的左旋多巴制劑可減少藥物水平波動(dòng)，延長(zhǎng)每劑藥物的持續(xù)時(shí)間。目前有以下劑型可考慮：IPX066：一種新型的左旋多巴/卡比多巴緩釋膠囊，其中快速釋放和緩慢釋放的藥物顆粒相混合，按照不同的速率在胃腸道內(nèi)溶解并起效。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，在伴有癥狀波動(dòng)的PD患者中，IPX066較對(duì)照組減少了關(guān)期時(shí)間，增加了無異動(dòng)癥的開期時(shí)間，并具備可接受的安全性[7]。常見的不良反應(yīng)包括惡心、失眠、運(yùn)動(dòng)障礙和低落[8]。XP21279：一種左旋多巴前體，被可在全胃腸道表達(dá)的高效能轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白吸收，然后經(jīng)羧酸酯酶迅速轉(zhuǎn)換為左旋多巴。一項(xiàng)為期2周的雙盲對(duì)照研究表明，XP21279較對(duì)照組提供了更穩(wěn)定的左旋多巴血藥濃度[9]。③添加兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑：COMT抑制劑與左旋多巴同時(shí)服用可增強(qiáng)左旋多巴至大腦的轉(zhuǎn)運(yùn)能力，降低在血腦屏障與其競(jìng)爭(zhēng)的3-氧位-甲基-左旋多巴的水平。恩他卡朋、托卡朋、奈比卡朋這3種藥物均已被證實(shí)對(duì)于療效減退是有效的，可明顯減少左旋多巴的每日攝入劑量。托卡朋是最有效的藥物，但在臨床試驗(yàn)中的肝毒性散發(fā)病例限制了其應(yīng)用，所以僅作為對(duì)恩他卡朋無效的患者的二線選擇。恩他卡朋通常耐受性良好，無明顯不良事件報(bào)告[10]。Opicapone(OPC)是新的第三代增強(qiáng)左旋多巴利用性的COMT抑制劑。一項(xiàng)雙盲對(duì)照研究表明，當(dāng)OPC每日劑量為5 mg、15 mg和30 mg時(shí)，左旋多巴暴露較對(duì)照組分別增加了24.7%、53.9%和65.6%，絕對(duì)關(guān)期的劑量依賴性分別減少了4.16%(P> 0.05)、29.55%(P> 0.05)和32.71%(P< 0.05)[11]。④添加單胺氧化酶-B(MAO-B)抑制劑：MAO-B抑制劑通過抑制左旋多巴在多棘神經(jīng)元突觸的降解而提高其有效性，同時(shí)具有神經(jīng)保護(hù)作用。近期國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心雙盲對(duì)照試驗(yàn)表明，雷沙吉蘭將癥狀波動(dòng)患者的每日關(guān)期時(shí)間減少了1.7小時(shí)，與對(duì)照組比較P< 0.05，且具有良好的安全性和耐受性[12]。既往認(rèn)為雷沙吉蘭可能導(dǎo)致血管加壓素作用的增加(“奶酪反應(yīng)”)，但一項(xiàng)新的大型臨床試驗(yàn)表明，在推薦劑量下使用雷沙吉蘭僅選擇性抑制MAO-B，不增加“奶酪反應(yīng)”(與MAO-A抑制有關(guān))的風(fēng)險(xiǎn)，故不需要限制日常飲食中的酪胺攝入[13]。沙非胺是一種口服的α-氨基酰胺衍生物，具備雙重藥理特性，既有對(duì)MAO-B高選擇性和可逆性的多巴胺能藥物特性，又有選擇阻斷鈉通道、調(diào)節(jié)鈣通道的非多巴胺能藥物特性，對(duì)谷氨酸過度釋放具有抑制作用[14]。一項(xiàng)為期24周的雙盲對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，沙非胺在不加重異動(dòng)癥的前提下改善了PD運(yùn)動(dòng)癥狀[15]。⑤添加多巴胺受體激動(dòng)劑：近年來，普拉克索緩釋制劑、羅匹尼羅和連續(xù)羅替戈汀透皮給藥已成為可選用的方案。24小時(shí)緩釋羅匹尼羅作為左旋多巴輔助治療的療效已被肯定，其安全性在近期國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究中也被認(rèn)可，常見的不良反應(yīng)包括運(yùn)動(dòng)障礙、頭暈、惡心、幻覺、嗜睡和體重下降[16]。羅替戈汀是目前唯一的經(jīng)皮給藥的新劑型。此種給藥方式可以明顯減少胃腸道不良反應(yīng)，且已有多項(xiàng)研究證明其療效[17]。⑥添加腺苷A2 A受體拮抗劑：腺苷A2 A受體位于大腦內(nèi)，主要在基底節(jié)的尾狀核和殼核內(nèi)，活化后導(dǎo)致基底節(jié)“間接”路徑的興奮，而A2 A受體拮抗劑可以抑制這一路徑，改善了PD動(dòng)物模型的運(yùn)動(dòng)癥狀[18]。伊曲茶堿是第一個(gè)開發(fā)的用于治療PD癥狀波動(dòng)的A2 A受體拮抗劑，在2013年已被批準(zhǔn)在日本上市，用來作為療效減退患者的輔助用藥。一項(xiàng)為期12周的雙盲對(duì)照試驗(yàn)表明，伊曲茶堿劑量分別為20毫克/天(-0.99小時(shí)，P=0.003)和40毫克/天(-0.96小時(shí)，P=0.003)時(shí)，與安慰劑組對(duì)比(-0.23小時(shí))，每日的關(guān)期時(shí)間均顯著減少[19]。另一項(xiàng)為期52周的安全性評(píng)估試驗(yàn)顯示，伊曲茶堿最常見的不良反應(yīng)是鼻咽炎(24.4%)和運(yùn)動(dòng)障礙(21.4%)，藥物安全性和耐受性良好[41]。Tozadenant(SYN115)是最新開發(fā)的A2 A受體拮抗劑。一項(xiàng)雙盲對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，與安慰劑組對(duì)比，Tozadenant劑量分別為120毫克每日兩次(-1.1小時(shí)，P=0.0039)和180毫克每日兩次(-1.2小時(shí)，P=0.0039)時(shí)，每日平均關(guān)期時(shí)間均有顯著減少，最常見的不良反應(yīng)包括運(yùn)動(dòng)障礙、惡心和頭暈[20]。目前仍需進(jìn)行第Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

1.2不可預(yù)知的突然的“關(guān)期” 定義為與左旋多巴劑量周期無關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙急性發(fā)作。癥狀通常不可預(yù)知地在幾秒鐘內(nèi)突然出現(xiàn)。“凍結(jié)步態(tài)”為其特征性表現(xiàn)，表現(xiàn)為行走時(shí)步態(tài)突然受阻，可摔倒、致殘，常發(fā)生在“關(guān)”期，“開期凍結(jié)”罕見。

“凍結(jié)步態(tài)”的處理方法：①“關(guān)期凍結(jié)”可嘗試增加左旋多巴或多巴胺能藥物的劑量，延長(zhǎng)患者的“開”期時(shí)間；早期添加司來吉蘭可能有效[37]。②哌醋甲酯：一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，可以阻斷紋狀體和前額皮質(zhì)中的突觸前多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，提高細(xì)胞外多巴胺濃度水平。一項(xiàng)為期10個(gè)月的雙盲對(duì)照多中心試驗(yàn)表明，哌醋甲酯可改善已接受丘腦底核刺激術(shù)患者的凍結(jié)步態(tài)[38]，但仍需要更多的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)利益評(píng)估及臨床研究。③高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)：一項(xiàng)雙盲對(duì)照試驗(yàn)表明，在優(yōu)勢(shì)半球的小腿初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層進(jìn)行高頻rTMS可明顯改善“凍結(jié)步態(tài)”[39]。④抗焦慮治療：焦慮是“凍結(jié)步態(tài)”形成的重要潛在機(jī)制，應(yīng)給予積極處理[40]。⑤康復(fù)訓(xùn)練。

1.3藥物失效、藥效延遲或僅部分反應(yīng)；劑初癥狀惡化；劑末癥狀反跳“藥物失效、藥效延遲或僅部分反應(yīng)”定義為一劑左旋多巴不能再提供預(yù)期的療效，藥物起效延遲甚至完全失效?！皠┏醢Y狀惡化”定義為在左旋多巴起效前的最初數(shù)分鐘內(nèi)癥狀惡化?！皠┠┌Y狀反跳”定義為在左旋多巴劑末出現(xiàn)比未接受治療時(shí)更嚴(yán)重的PD癥狀。

相應(yīng)的處理方法：①撤回抗膽堿藥：胃排空障礙導(dǎo)致左旋多巴在十二指腸吸收延遲[21]。苯海索是中樞紋狀體M膽堿受體拮抗劑，抗震顫的同時(shí)具有平滑肌解痙作用，可導(dǎo)致胃排空延遲，干擾藥物吸收。②通過食用高纖維食物、水果餐或乳果糖等方法改善便秘，促進(jìn)胃腸動(dòng)力，減少左旋多巴在胃內(nèi)滯留時(shí)間。③指導(dǎo)患者餐前服藥：高蛋白飲食產(chǎn)生大量的中性氨基酸，在腸黏膜及血腦屏障和左旋多巴轉(zhuǎn)運(yùn)競(jìng)爭(zhēng)，減少其吸收[22]。④加用多潘立酮：一種選擇性D2受體拮抗劑，不穿越血腦屏障，能促進(jìn)胃排空有利于左旋多巴的吸收。⑤換用水溶性或立即釋放的左旋多巴制劑，避免使用緩釋劑型?？晒┻x擇的劑型包括：左旋多巴甲酯/卡比多巴泡騰片：一種溶解度高的藥物前體，口服后短時(shí)間內(nèi)到達(dá)小腸，并比左旋多巴常規(guī)口服制劑更快速地吸收[23]。CVT-301(阿索爾達(dá))：一種吸入的左旋多巴制劑。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)比臨床試驗(yàn)表明，CVT-301在關(guān)期發(fā)作時(shí)可快速改善運(yùn)動(dòng)功能，每天的關(guān)期時(shí)間顯著減少。安全性和耐受性好，最常見的不良反應(yīng)為頭暈、咳嗽和惡心[24]。

1.4“開-關(guān)”現(xiàn)象/“yo-yoing現(xiàn)象” 定義為伴隨異動(dòng)癥的“開”期與“關(guān)”期在一劑左旋多巴藥效時(shí)間內(nèi)，甚至在全天內(nèi)不停地轉(zhuǎn)換。在重癥患者中可能出現(xiàn)罕見的“yo-yoing現(xiàn)象”，即從伴隨異動(dòng)癥的“開”期無征兆地快速轉(zhuǎn)換到“關(guān)”期，然后再轉(zhuǎn)換到下一個(gè)“開”期。這種嚴(yán)重的開-關(guān)期波動(dòng)在盡量減少左旋多巴劑量的治療策略下目前已經(jīng)很少看到。

“開-關(guān)”現(xiàn)象的處理方法：①避免左旋多巴緩釋劑型：緩釋制劑的生物利用度不可預(yù)知，藥物的調(diào)整必須個(gè)體化。②嘗試不同的DA受體激動(dòng)劑，逐步滴定COMT抑制劑。③蛋白質(zhì)在日常飲食中的重新分配：在這一階段，中樞多巴胺儲(chǔ)存容量減少，左旋多巴轉(zhuǎn)運(yùn)稍受干擾則可導(dǎo)致紋狀體多巴胺水平顯著下降。若蛋白質(zhì)的每日需要量?jī)H在一餐中被攝取，可能使一天中其他幾餐后的藥物療效增強(qiáng)。④皮下注射阿撲嗎啡：阿撲嗎啡是最強(qiáng)的多巴胺受體激動(dòng)劑，其療效可與左旋多巴媲美。皮下注射阿撲嗎啡迅速且完全地吸收，血藥濃度在5～15分鐘后達(dá)到峰值并在20分鐘內(nèi)發(fā)揮臨床效應(yīng)[25]。阿撲嗎啡間歇性皮下注射可作為突然“關(guān)”期的“搶救治療”，而持續(xù)性皮下輸注可替代其他多巴胺能藥物治療棘手的癥狀波動(dòng)患者[26]。一項(xiàng)日本的Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，為期3個(gè)月的間歇性阿撲嗎啡治療是晚期PD患者“關(guān)閉”發(fā)作的有效搶救措施[27]。阿撲嗎啡干粉吸入制劑和舌下含服制劑給藥方式更簡(jiǎn)單且易被患者接受，目前也已在臨床試驗(yàn)階段。⑤持續(xù)性左旋多巴/卡比多巴腸凝膠(levodopa-carbidopa intestinalgel，LCIG)灌注：LCIG是一種左旋多巴/卡比多巴的水溶性凝膠制劑，通過經(jīng)皮胃造瘺術(shù)和便攜式輸液泵直接進(jìn)入十二指腸。一項(xiàng)為期54周的前瞻性研究表明，使用LCIG的354例晚期PD患者每天關(guān)期的平均時(shí)間減少了4.4小時(shí)/65.6%(P< 0.001)，無異動(dòng)癥的開期時(shí)間增加了4.8小時(shí)/62.9%(P< 0.001)，伴有異動(dòng)癥的開期時(shí)間減少了0.4小時(shí)/22.5%(P=0.023)。不良反應(yīng)較輕，腸內(nèi)管道和胃造瘺術(shù)的機(jī)械性問題(34.9%)最常見，包括管道不暢、泵移位、感染、瘺口滲液和局部疼痛[28]。一項(xiàng)59例患者隨訪7年的經(jīng)驗(yàn)性研究也表明，LCIG對(duì)于運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥具有良好的臨床療效，患者的退出率低，未發(fā)現(xiàn)致死性不良反應(yīng)[29]。

2 左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥

2.1劑峰異動(dòng)癥定義為左旋多巴血藥濃度在峰值水平時(shí)出現(xiàn)的異動(dòng)癥，是最常見的異動(dòng)癥類型?？杀憩F(xiàn)為一個(gè)舞蹈樣、投擲樣動(dòng)作和肌張力障礙的混合模式，也可表現(xiàn)為較少見的肌陣攣，罕見形式的LID可以累及眼肌和呼吸肌。各個(gè)形式的劑峰異動(dòng)癥臨床表現(xiàn)描述如下：

2.1.1舞蹈癥/肌張力障礙/投擲癥 發(fā)生在服用左旋多巴1～2小時(shí)后的“開”期，表現(xiàn)為頸部、四肢、軀干和面部的混合性、無痛的舞蹈樣或刻板動(dòng)作，伴隨姿勢(shì)肌張力障礙，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)投擲樣動(dòng)作。此類異動(dòng)癥和血漿及腦脊液中左旋多巴水平的高峰有關(guān)，被稱為“癥狀改善—異動(dòng)癥—癥狀改善”(improvement-dyskinesia-improvement，I-D-I)模式。初期癥狀是輕微的，通常從PD癥狀較嚴(yán)重一側(cè)的腳開始，之后逐漸向身體其他部位蔓延。許多PD患者初期并沒有意識(shí)到異動(dòng)癥的出現(xiàn)，導(dǎo)致多巴胺能藥物的不恰當(dāng)減量和癥狀惡化[4]。

2.1.2肌陣攣 相對(duì)少見，通常出現(xiàn)在服用左旋多巴后的10～20分鐘內(nèi)，并在“開”期到來時(shí)逐漸消失。肌陣攣可以是自發(fā)也可由行動(dòng)或輕微刺激誘導(dǎo)，可以是局部也可是多灶性的。PD患者在清醒時(shí)或睡眠中均可出現(xiàn)肌陣攣。

2.1.3眼球運(yùn)動(dòng)障礙 目前已有兩種模式被描述：緩慢的“來回”運(yùn)動(dòng)和向上斜視的動(dòng)眼危象。即眼球緩慢而平穩(wěn)地從一個(gè)方向向另一方向“來回”轉(zhuǎn)動(dòng)，或向上斜視，后者更常見。眼部檢查常無異常發(fā)現(xiàn)，但用力瞬目后可出現(xiàn)貝爾征。眼球運(yùn)動(dòng)障礙在黑暗中加重，注視時(shí)可被抑制。

2.1.4呼吸運(yùn)動(dòng)障礙 異動(dòng)癥可以累及PD患者的呼吸肌，導(dǎo)致不規(guī)則、急促的呼吸，并與短暫的呼吸暫停相交替，被認(rèn)為是呼吸肌不協(xié)調(diào)舞蹈樣動(dòng)作的臨床表現(xiàn)。

劑峰異動(dòng)癥的處理方法：①檢查患者的藥物治療方案：確定是否有增加異動(dòng)癥風(fēng)險(xiǎn)的藥物，如司來吉蘭和抗膽堿能藥物。②如果已添加COMT抑制劑，左旋多巴可能需要適當(dāng)減量。③添加谷氨酸受體拮抗劑：在動(dòng)物模型中，異動(dòng)癥與基底神經(jīng)節(jié)谷氨酸異常轉(zhuǎn)運(yùn)密切相關(guān)，所以阻斷谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)應(yīng)該是有益的[30]。金剛烷胺，是唯一具有確切抗運(yùn)動(dòng)障礙證據(jù)的谷氨酸NMDA受體拮抗劑。ADS-5102為每日一次的金剛烷胺緩釋劑型。在一個(gè)為期8周的雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，當(dāng)ADS-5102劑量為每晚340 mg時(shí)異動(dòng)癥顯著減少(27%，P=0.005)，劑量分別為每晚260 mg(P=0.004)、340 mg(P=0.008)和420 mg(P=0.018)時(shí)，不伴異動(dòng)癥的“開”期時(shí)間均有顯著增加。常見的不良反應(yīng)包括便秘、幻覺、頭暈和口干[31]。④添加氯氮平：一個(gè)非典型性D4受體阻滯劑的抗精神病藥物，有效治療PD相關(guān)的幻覺，改善震顫及異動(dòng)癥。常見的不良反應(yīng)包括鎮(zhèn)靜、意識(shí)混亂和流涎，約有1%的可能發(fā)生致命性粒細(xì)胞減少癥，在用藥的第一年內(nèi)應(yīng)每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)[32]。

2.2低劑量異動(dòng)癥定義為左旋多巴血藥濃度在較低水平時(shí)出現(xiàn)的異動(dòng)癥，可分為關(guān)期肌張力障礙和雙相異動(dòng)癥兩類[33]。

2.2.1關(guān)期肌張力障礙 定義為在 “關(guān)”期出現(xiàn)并伴隨疼痛的肌張力障礙。常累及腳和下肢?；颊呓?jīng)常處于一種固定的姿勢(shì)(如伴隨腳趾屈或伸展的踝關(guān)節(jié)內(nèi)旋)，尤其易在清晨時(shí)出現(xiàn)(“清晨肌張力障礙”)。其他罕見表現(xiàn)形式的關(guān)期肌張力障礙包括了眼瞼痙攣、下頜張開、頸部姿勢(shì)異常、手的肌張力障礙和喘鳴。

關(guān)期肌張力障礙的處理方法：①睡前添加一個(gè)左旋多巴緩釋劑型或長(zhǎng)效DA受體激動(dòng)劑，避免清晨肌張力障礙。②清晨起床前服用第一劑左旋多巴制劑，最好是在10—15分鐘內(nèi)起效的水溶性或立即釋放的左旋多巴劑型。③低頻rTMS：已有研究表明，低頻rTMS可以減輕關(guān)期肌張力障礙的癥狀，但這種方法仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證[34]。④度洛西汀、阿樸嗎啡均已證明對(duì)于緩解關(guān)期肌張力障礙的疼痛是有效的[35]。羥考酮/納洛酮緩釋劑型、肉毒素的臨床試驗(yàn)也已在進(jìn)行中[36]。

2.2.2雙相異動(dòng)癥 定義為劑初左旋多巴水平上升和劑末左旋多巴水平下降時(shí)均出現(xiàn)異動(dòng)癥，被稱為“異動(dòng)癥—癥狀緩解—異動(dòng)癥”(dyskinesia-improvement-dyskinesia，D-I-D)模式。表現(xiàn)為雙腿緩慢的刻板交替動(dòng)作，也可出現(xiàn)投擲樣動(dòng)作。目前，雙相異動(dòng)癥尚無確切有效的內(nèi)科處理方法。

3 PD運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的手術(shù)治療

腦深部電刺激(Deep Brain Stimulation，DBS)是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病外科控制療法與電子技術(shù)相結(jié)合的新療法，采用立體定向手術(shù)將微電極植入患者的腦內(nèi)靶點(diǎn)，通過微電極刺激抑制靶點(diǎn)細(xì)胞的異常功能，從而改善PD癥狀。晚期PD伴有癥狀波動(dòng)或異動(dòng)癥的患者，內(nèi)科保守治療效果欠佳，可選擇DBS治療；雙相異動(dòng)癥患者的治療首選DBS。目前，DBS的刺激靶點(diǎn)主要為蒼白球內(nèi)側(cè)部(globus pallidus pars interna，GPI)與丘腦底核(subthalamic nucleus，STN)。一項(xiàng)中國(guó)的為期1年的回顧性研究表明，602位晚期PD患者在雙側(cè)STN-DBS治療1年后，左旋多巴等效劑量的需要顯著減少，藥源性并發(fā)癥在術(shù)后顯著改善(51%)，藥源性異動(dòng)癥顯著減少(63%)[28]。常見不良反應(yīng)包括出血、中風(fēng)、感染、設(shè)備損壞、構(gòu)音障礙、平衡惡化和認(rèn)知功能下降。近期一項(xiàng)三年隨訪的研究提供了Ⅱ級(jí)證據(jù)，證明STN-DBS較GPI-DBS提供更多的關(guān)期運(yùn)動(dòng)癥狀改善[29]。對(duì)于關(guān)期肌張力障礙的患者，STN-DBS已被證明有效[35]：一項(xiàng)隨訪性研究顯示，30例晚期PD患者中有19例(63%)并發(fā)了關(guān)期肌張力障礙，其中12例患者(41%)癥狀在術(shù)后立即緩解，并在6個(gè)月的隨訪期內(nèi)均保持療效。雙相異動(dòng)癥內(nèi)科治療效果差，已有研究表明，雙側(cè)STN-DBS能夠有效地減少雙相異動(dòng)癥[33]。

4 展望

在晚期PD患者中，左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥是廣泛存在的。運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥初期癥狀輕微，表現(xiàn)形式多樣，不易被患者察覺并及時(shí)干預(yù)。大多數(shù)患者不清楚運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥與左旋多巴的相關(guān)性，依從性差，加速了運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。因此，開展患教培訓(xùn)，提高患者依從性是必要的。同時(shí)，?？漆t(yī)生應(yīng)定期對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估，盡早發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥并及時(shí)處理。晚期PD運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的處理具有挑戰(zhàn)性，臨床試驗(yàn)和循證醫(yī)學(xué)可提供一些線索，但理想的管理應(yīng)是以病人為中心的非常個(gè)體化的方案。左旋多巴給藥次數(shù)、單次劑量、劑型選擇，輔助性藥物的選擇及劑量滴定，手術(shù)治療的時(shí)機(jī)，甚至膳食的指導(dǎo)，均應(yīng)根據(jù)患者的年齡、病程、伴隨的基礎(chǔ)疾病以及經(jīng)濟(jì)條件制定出最適合患者的方案。目前，PD運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療還存在很多難題，為了開發(fā)出更多有效、安全的治療手段，仍需要更多的探索。

[1] Van LT.Levodopa-induced response fluctuations in patientswith Parkinson’s disease：strategies for management[J].Cns Drugs，2003，17(7)：475-489.

[2] Zhang ZX，Chen H，Chen SD，et al.Chinese culture permeation in the treatment of Parkinson disease：a cross-sectional study in four regions of China[J].Bmc Research Notes，2014，7(1)：1-8.

[3] Camila Catherine A，Susan H.Clinical spectrum of levodopa-induced complications[J].Movement Disorders Official Journal of the Movement Disorder Society，2015，30(1)：80-89.

[4] Pietracupa S，F(xiàn)asano A，F(xiàn)abbrini G，et al.Poor self-awareness of levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease：Clinical features and mechanisms[J].Parkinsonism & Related Disorders，2013，19(11)：1004-1008.

[5] Fernandez HH，David G，Hauser RA，et al.Levodopa-carbidopa intestinal gel in advanced Parkinson’sdisease：Final 12-month，open-label results[J].Movement Disorders，2014，30(4)：500-509.

[6] Zibetti M，Merola A，Artusi CA，et al.Levodopa/carbidopa intestinal gel infusion in advanced Parkinson’s disease：a 7-year experience[J].European Journal of Neurology，2014，21(2)：312-318.

[7] Kestenbaum M，F(xiàn)ahn S.Safety of IPX066，an extended release carbidopa-levodopa formulation，for the treatment of Parkinson’s disease[J].Expert Opinion on Drug Safety，2015，14(5)：1-7.

[8] Waters CH，Nausieda P，Dzyak L，et al.Long-Term Treatment with Extended-Release Carbidopa-Levodopa(IPX066)in Early and Advanced Parkinson’s Disease：A 9-Month Open-Label Extension Trial[J].Cns Drugs，2015，29(4)：341-350.

[9] Peter A，Huff FJ，Robert A，et al.Double-blind study of the actively transported levodopa prodrug XP21279 in Parkinson’s disease[J].Movement Disorders，2014，29(1)：75-82.

[10]Marsala SZ，Gioulis M，Ceravolo R，et al.Asystematic reviewofcatechol-0-methyltransferase inhibitors：efficacyand safety in clinical practice[J].Clinical Neuropharmacology，2012，35(4)：185-190.

[11]Ferreira JJ，Rocha JF，F(xiàn)alc?o A，et al.Effect of opicapone on levodopa pharmacokinetics，catechol-O-methyltransferase activity and motor fluctuations in patients with Parkinson’s disease.Eur J Neurol.2015 May；22(5)：815-825.

[12]Zhang L，Zhang Z，Chen Y，et al.Efficacy and safety of rasagiline as an adjunct to levodopa treatment in Chinese patients with Parkinson’s disease：a randomized，double-blind，parallel-controlled，multi-centre trial[J].International Journal of Neuropsychopharmacology，2013，16(7)：1529-1537.

[13]Chen DJJ，Wilkinson DJR.The Monoamine Oxidase Type B Inhibitor Rasagiline in the Treatment of Parkinson Disease：Is Tyramine a Challenge[J].Journal of Clinical Pharmacology，2012，52(5)：620-628.

[14]Fabbri M，Rosa MM，Abreu D，et al.Clinical pharmacology review of safinamide for the treatment of Parkinson’s disease[J].Neurodegenerative Disease Management，2015，5(6)：481-496.

[15]Rupam Borgohain DM，Szasz MD，Stanzione MD，et al.Randomized trial of safinamide add-on to levodopa in Parkinson’s disease with motor fluctuations[J].Movement Disorders Official Journal of the Movement Disorder Society，2014，29(2)：229-237.

[16]Zhang Z，Jian W，Zhang X，et al.An open-label extension study to evaluate the safety of ropinirole prolonged release in Chinese patients with advanced Parkinson’s disease[J].Current Medical Research & Opinion，2015，31(4)：1-24.

[17]Mcafee DA，Hadgraft J，Lane ME.Rotigotine：The first new chemical entity for transdermal drug delivery[J].European Journal of Pharmaceutics & Biopharmaceutics Official Journal of Arbeitsgemeinschaft Für Pharmazeutische Verfahrenstechnik EV，2014，88(3)：586-593.

[18]Perez-Lloret S，Merello M.Two new adenosine receptor antagonists for the treatment of Parkinson’s disease：istradefylline versus tozadenant[J].Expert Opinion on Pharmacotherapy，2014，15(8)：1097-1107.

[19]Yoshikuni M，Tomoyoshi K.Adenosine A 2A，receptor antagonist istradefylline reduces daily OFF time in Parkinson’s disease[J].Movement Disorders Official Journal of the Movement Disorder Society，2013，28(8)：1138-1141.

[20]Hauser RA，Olanow CW，Kieburtz KD，et al.Tozadenant(SYN115)in patients with Parkinson’s disease who have motor fluctuations on levodopa：a phase 2b，double-blind，randomised trial[J].Lancet Neurology，2014，13(8)：767-776.

[21]Doi H，Sakakibara R，Kishi M，et al.[Gastrointestinal dysfunction has important implications for plasma L-dopa concentrations in Parkinson’s disease][J].Rinshō shinkeigaku = Clinical neurology，2013，53(11)：1382-1385.

[22]Virmani T，Tazan S，Mazzoni P，et al.Motor fluctuations due to interaction between dietary protein and levodopa in Parkinson’s disease[J].Journal of Clinical Movement Disorders，2016，3(1)：1-7.

[23]Antonini A，Chaudhuri KR，Martinez-Martin P，et al.Oral and infusion levodopa-based strategies for managing motor complications in patients with Parkinson’s disease[J].Cns Drugs，2010，24(2)：119-129.

[24]Peter A，Robert A，Grosset D G，et al.A randomized trial of inhaled levodopa(CVT-301)for motor fluctuations in Parkinson’s disease[J].Movement Disorders，2016，31(9)：1356-1365.

[25]Bogucki A.Apomorphine in advanced Parkinson disease][J].Neurologia I Neurochirurgia Polska，2013，47(5)：476-483.

[26]Bhidayasiri R，Chaudhuri R，Lewitt P，et al.Effective delivery of apomorphine in the management of Parkinson disease：practical considerations for clinicians and Parkinson nurses[J].Clinical Neuropharmacology，2015，38(3)：89-103.

[27]Hattori N，Nomoto M.Sustained efficacy of apomorphine in Japanese patients with advanced Parkinson’s disease[J].Parkinsonism & Related Disorders，2014，20(8)：819-823.

[28]Chiou SM，Lin YC，Huang HM.One-year Outcome of Bilateral Subthalamic Stimulation in Parkinson Disease：An Eastern Experience[J].World Neurosurgery，2015，84(5)：1294-1298.

[29]Odekerken VJ，Boel JA，Schmand BA，et al.GPi vs STN deep brain stimulation for Parkinson disease：Three-year follow-up[J].Neurology，2016，86(8)：.

[30]Rascol O，F(xiàn)ox S，Gasparini F，et al.Use of metabotropic glutamate 5-receptor antagonists for treatment of levodopa-induced dyskinesias[J].Parkinsonism & Related Disorders，2014，20(9)：947-956.

[31]Rajesh Pahwa，Caroline M，Hauser RA，et al.Amantadine extended release for levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease(EASED Study)[J].Movement Disorders，2015，30(6)：788-795.

[32]Durif F，Debilly B，Galitzky M，et al.Clozapine improves dyskinesias in Parkinson disease：a double-blind，placebo-controlled study[J].Neurology，2004，62(3)：381-388.

[33]Kim HJ，Lee JY，Kim JY，et al.Effect of bilateral subthalamic deep brain stimulation on diphasic dyskinesia[J].Clinical Neurology & Neurosurgery，2008，110(4)：328-332.

[34]Kodama M，Kasahara T，Hyodo M，et al.Effect of low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation combined with physical therapy on L-dopa-induced painful off-period dystonia in Parkinson’s disease[J].American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation，2010，90(2)：150-1555.

[35]Derrey S，Lefaucheur R，Chastan N，et al.Alleviation of off-period dystonia in Parkinson disease by a microlesion following subthalamic implantation[J].Journal of Neurosurgery，2010，112(6)：1263-1266.

[36]Perezlloret S，Rey MV，Dellapina E，et al.Emerging analgesic drugs for Parkinson’s disease[J].Expert Opinion on Emerging Drugs，2012，17(2)：157-71.