阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能與自主神經(jīng)功能關(guān)系的研究進(jìn)展

高 瑞，易曉淑，晏 寧

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是老年人群常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，主要臨床表現(xiàn)為記憶力下降、認(rèn)知功能減退、人格改變等。近年來(lái)隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程加劇，老年AD發(fā)病率呈現(xiàn)指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，尤其是＞85歲高齡人群［1-2］；此外，中晚期AD患者常生活不能自理，需長(zhǎng)期專(zhuān)業(yè)陪護(hù)，給患者家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，已成為不可忽視的社會(huì)問(wèn)題。目前研究表明，藥物只能幫助部分AD患者延緩認(rèn)知障礙，尚不能阻止病情進(jìn)展［3］。因此，AD早期診斷及非藥物治療越來(lái)越受臨床關(guān)注。近年來(lái)有研究表明，AD患者早期認(rèn)知功能減退可能與心臟自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)［4］。筆者通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)綜述了AD患者認(rèn)知功能與自主神經(jīng)功能的關(guān)系，旨在為改善AD患者認(rèn)知功能提供新的思路。

1 AD患者認(rèn)知功能

認(rèn)知功能指人腦接受外界信息，經(jīng)過(guò)加工、處理、轉(zhuǎn)化為內(nèi)在心理活動(dòng)，從而獲取、應(yīng)用知識(shí)的過(guò)程，包括記憶、視空間、執(zhí)行、計(jì)算、理解、判斷等方面，上述一項(xiàng)或多項(xiàng)認(rèn)知功能損傷可導(dǎo)致認(rèn)知障礙。目前基于大腦功能分區(qū)的研究結(jié)果顯示，認(rèn)知障礙與不同腦區(qū)損傷有關(guān)［4-7］。相關(guān)影像學(xué)研究證實(shí)，不同區(qū)域腦萎縮［8-11］及功能破壞［12-13］與早期AD患者認(rèn)知障礙有關(guān)，如海馬、顳葉、枕葉、丘腦、胼胝體、皮質(zhì)。GIRALDO等［14］、DAULATZAI等［15］研究結(jié)果顯示，海馬、杏仁核、丘腦、顳葉、腦干孤束核與AD疾病進(jìn)展有關(guān)；相關(guān)影像學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，頂葉皮質(zhì)、運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、海馬、基底核區(qū)鐵沉積可能影響AD疾病進(jìn)展［16-17］。為進(jìn)一步明確各腦區(qū)與認(rèn)知功能的關(guān)系，LINDEMER等［10］發(fā)現(xiàn)，胼胝體、扣帶回與執(zhí)行能力有關(guān)；FARRELL等［18］發(fā)現(xiàn)，后皮質(zhì)區(qū)淀粉樣蛋白陽(yáng)性患者中年時(shí)就已經(jīng)出現(xiàn)淀粉樣蛋白相關(guān)的情景記憶下降；REAS等［19］發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變與認(rèn)知功能正常的老年人記憶下降有關(guān)。但由于大腦各區(qū)域之間存在復(fù)雜纖維聯(lián)系及不同大腦區(qū)域共同掌控某一認(rèn)知功能，故不同大腦區(qū)域損傷所致認(rèn)知障礙類(lèi)型還有待進(jìn)一步探究。

2 AD患者自主神經(jīng)功能

人體自主神經(jīng)系統(tǒng)中樞位于大腦及脊髓，主要由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)組成，二者共同調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。大腦自主神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)主要包括下丘腦、部分大腦皮質(zhì)、杏仁核和部分網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、腦干等。心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)是竇性心律的主要調(diào)節(jié)器，正常情況下，靜息心率由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)張力（即神經(jīng)沖動(dòng)的基礎(chǔ)發(fā)放率）共同決定。因此，大腦相應(yīng)部位損傷會(huì)導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)功能紊亂。既往研究表明，AD進(jìn)展過(guò)程中大腦皮質(zhì)、皮質(zhì)下層（如杏仁核、丘腦、下丘腦、腦干、小腦）等結(jié)構(gòu)退行性病變會(huì)導(dǎo)致自主神經(jīng)功能障礙［20］；AD相關(guān)神經(jīng)退行性病變?cè)缙谂c額葉神經(jīng)元效能低下引起的自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)［21］。另外，AD患者自主神經(jīng)功能障礙也表現(xiàn)在外周神經(jīng)，如FOTIOU等［22］通過(guò)測(cè)量瞳孔評(píng)估AD患者膽堿能缺乏發(fā)現(xiàn)，AD患者瞳孔變化功能異常；KALMAN等［23］研究發(fā)現(xiàn)，AD患者皮膚血管阻力增加及血流量減少，心電圖R波間隔時(shí)間縮短，長(zhǎng)握力試驗(yàn)中收縮壓下降，表明AD患者自主神經(jīng)功能障礙影響患者交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)。

3 AD患者認(rèn)知功能與自主神經(jīng)功能的關(guān)系

AD的主要病理改變?yōu)棣?淀粉樣多肽（β-amyloid peptide，Aβ）在大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)神經(jīng)元外累積沉淀形成β淀粉樣斑，腦神經(jīng)元內(nèi)Tau蛋白異常聚集形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)上述蛋白并在大腦相應(yīng)區(qū)域沉積，進(jìn)而影響自主神經(jīng)功能。心率變異性（HRV）是臨床常用的定量評(píng)估心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的無(wú)創(chuàng)性技術(shù)，主要包括時(shí)域分析法和頻域分析法，其中頻域分析法主要用于記錄交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)功能變化［24-25］。

TOLEDO等［26］研究結(jié)果顯示，相鄰NN間期差值＞50 ms的心搏數(shù)所占比例（pNN50%）、相鄰NN間期差值均方根（rMSSD）、低頻功率的歸化值（LFnu）與AD患者認(rèn)知功能呈正相關(guān)，提示AD患者認(rèn)知功能與副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)有關(guān)；仰臥位時(shí)，低頻功率（LF）、LF/高頻功率（HF）與AD患者認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，提示AD患者認(rèn)知功能與交感神經(jīng)調(diào)節(jié)有關(guān)。JENSEN-DAHM等［27］研究結(jié)果顯示，無(wú)自主神經(jīng)功能損傷癥狀的AD患者存在自主神經(jīng)功能損傷的內(nèi)在表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為Vasalva動(dòng)作時(shí)血壓反應(yīng)損傷。NICOLINI等［28］通過(guò)分析80名輕度認(rèn)知障礙患者及健康對(duì)照者在仰臥位自由呼吸、仰臥位12次/min呼吸及站立位活動(dòng)時(shí)LFnu、高頻功率的歸化值（HFnu）、LF/HF發(fā)現(xiàn)，站立位活動(dòng)時(shí)LFnu、HFnu、LF/HF均下降，與交感神經(jīng)紊亂一致。FREWEN等［29］進(jìn)行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，AD早期患者24 h內(nèi)正常NN間期標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、LF/HF、LF均下降，提示AD早期即存在心臟自主神經(jīng)功能紊亂，且認(rèn)知功能損傷程度與SDNN、LF/HF、LF下降程度有關(guān)。NEGAMI等［30］研究發(fā)現(xiàn)，AD患者LF/HF下降。STRUHAL等［31］采用HRV的連續(xù)小波證實(shí)，癡呆（包括AD）患者存在自主神經(jīng)功能障礙。MELLINGSETER等［32］研究結(jié)果顯示，輕度認(rèn)知障礙或伴有輕度認(rèn)知障礙的AD患者傾斜70°時(shí)HRV指標(biāo)發(fā)生變化，主要表現(xiàn)為HF升高，LF、LF/HF降低，提示輕度認(rèn)知障礙或伴有輕度認(rèn)知障礙的AD患者交感神經(jīng)反應(yīng)較差。此外，有研究表明，認(rèn)知功能與交感神經(jīng)調(diào)制（LF/HF）呈負(fù)相關(guān)；記憶功能與副交感神經(jīng)調(diào)制（HF）呈正相關(guān)，與交感神經(jīng)調(diào)制呈負(fù)相關(guān)［33］。上述研究均表明，AD患者認(rèn)知功能與自主神經(jīng)功能有關(guān)，未來(lái)可能通過(guò)改善自主神經(jīng)功能而減輕AD患者認(rèn)知功能損傷。

4 迷走神經(jīng)刺激

迷走神經(jīng)是副交感神經(jīng)的一種，發(fā)端于延髓，主要負(fù)責(zé)將胸、腹腔臟器（除降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸）感覺(jué)傳遞至大腦不同部位，如目前研究發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)迷走神經(jīng)刺激可通過(guò)孤束核（nucleus of tractus solitary，NTS）傳遞至藍(lán)斑（locus coeruleus，LC），引起LC釋放去甲腎上腺素（norepinephrine，NE），間接導(dǎo)致中縫背核（dorsal raphe nucleus，DRN）釋放5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），進(jìn)而調(diào)節(jié)焦慮或抑郁情緒及癲癇發(fā)作［34-35］。此外，目前有關(guān)自主神經(jīng)保持均衡治療心力衰竭的臨床二期實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行［36-37］。CLANCY等［38］研究發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)刺激可增加健康人HRV、減弱交感神經(jīng)活動(dòng)。目前有關(guān)迷走神經(jīng)刺激治療AD的研究?jī)H限于小樣本量研究及病例報(bào)告，如MERRILL等［39］對(duì)17例AD患者進(jìn)行為期6個(gè)月迷走神經(jīng)刺激治療，結(jié)果表明AD患者對(duì)長(zhǎng)期迷走神經(jīng)治療耐受，且認(rèn)知功能有一定改善，與SJ?GREN等［40］研究結(jié)果相符。VONCK等［41］研究表明，短期迷走神經(jīng)刺激對(duì)AD患者言語(yǔ)、記憶及識(shí)別功能有影響，長(zhǎng)期迷走神經(jīng)刺激對(duì)AD患者認(rèn)知功能具有積極影響。魏天祺等［42］研究發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)刺激可提高記憶功能再現(xiàn)過(guò)程。ANTONINO等［43］研究表明，迷走神經(jīng)刺激能增加心臟壓力感受器的敏感性，輕微減慢心率，降低HRV中LF/HF。上述研究均表明，迷走神經(jīng)刺激可能改善AD患者自主神經(jīng)功能及認(rèn)知功能。

5 小結(jié)

目前研究表明，包括AD在內(nèi)的多種認(rèn)知障礙均存在心臟自主神經(jīng)功能障礙，且自主神經(jīng)功能紊亂類(lèi)型與合并疾病有關(guān)［21，26-27，44-45］。AD患者自主神經(jīng)功能紊亂主要表現(xiàn)為交感神經(jīng)亢進(jìn)，而副交感神經(jīng)受抑制。目前，藥物治療并不能緩解AD病情進(jìn)展，非藥物治療AD越來(lái)越受到關(guān)注，且迷走神經(jīng)刺激屬于非藥物治療方法。AD患者自主神經(jīng)功能與認(rèn)知功能有關(guān)，且迷走神經(jīng)刺激會(huì)影響其認(rèn)知功能，故未來(lái)可能通過(guò)干預(yù)自主神經(jīng)功能而改善AD患者認(rèn)知功能。