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    自身免疫性腦炎診斷和治療的研究進(jìn)展

    2018-03-17 01:40:35王文浩錢(qián)偉東
    實(shí)用心腦肺血管病雜志 2018年10期
    關(guān)鍵詞:腦炎免疫治療皮質(zhì)

    王文浩,錢(qián)偉東

    邊緣性腦炎(limbic encephalitis,LE)于1960年被提出,其特征是亞急性發(fā)作的記憶混淆和喪失,常伴有癲癇發(fā)作,但多數(shù)LE患者沒(méi)有特定病因及確切的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染證據(jù)[1],如單純皰疹病毒引起的包括腦邊緣區(qū)域在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥等,而自身抗體的存在及免疫治療反應(yīng)性證實(shí)免疫反應(yīng)參與了LE的發(fā)病。近年來(lái)隨著在LE患者中不斷發(fā)現(xiàn)新抗體及最常見(jiàn)的抗N-甲基-d-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體腦炎的發(fā)現(xiàn)[2],自身免疫應(yīng)答逐漸被認(rèn)為是導(dǎo)致LE的主要原因,而由于這些自身抗體不僅影響腦邊緣結(jié)構(gòu),還影響其他腦區(qū),因此被定義為自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis,AE)。本文主要綜述了AE的臨床特征、類型、診斷及治療研究進(jìn)展,旨在為提高該病臨床診斷和治療水平提供參考。

    1 AE的臨床特征

    研究表明,AE主要與自身神經(jīng)元抗原抗體及自身免疫應(yīng)答異常有關(guān)[3],根據(jù)抗原位置可將抗體分為針對(duì)神經(jīng)元表面抗原抗體(CSAab)、針對(duì)突觸抗原抗體(SyAab)及針對(duì)神經(jīng)元內(nèi)抗原抗體(INAab)[4]。AE患者臨床表現(xiàn)主要與自身神經(jīng)元抗原抗體類型有關(guān),常見(jiàn)臨床表現(xiàn)包括行為和精神癥狀、自主神經(jīng)功能紊亂(包括出血、高血壓、心動(dòng)過(guò)速和通氣不足)、運(yùn)動(dòng)障礙和不同類型癲癇發(fā)作[5](包括難治性癲癇和癲癇持續(xù)狀態(tài))、共濟(jì)失調(diào)、肌張力障礙、肌陣攣及口面運(yùn)動(dòng)障礙等,部分患者由于累及肌間神經(jīng)叢而出現(xiàn)胃腸道表現(xiàn)(如腹瀉、胃輕癱和便秘),部分患者表現(xiàn)為睡眠障礙(如激動(dòng)癥、睡眠過(guò)度、睡眠異常)及行為異常等,可能與特定的潛在抗體及腫瘤有關(guān)。

    2 AE的類型

    2.1 抗NMDAR抗體腦炎 抗NMDAR抗體腦炎是于2007年首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的AE亞型,也是目前發(fā)病率最高、最常見(jiàn)的AE亞型,其特征在于腦脊液(CSF)中存在免疫球蛋白G(IgG)針對(duì)NMDAR的GluN1亞基[6],因此目前研究高度懷疑抗NMDAR抗體的直接致病作用是導(dǎo)致抗NMDAR抗體腦炎的主要原因??筃MDAR抗體腦炎以年輕女性(占50%)高發(fā),其中約40%的患者有卵巢畸胎瘤,35%的患者發(fā)病時(shí)存在顱腦磁共振成像檢查結(jié)果異常且晚期可達(dá)50%,主要表現(xiàn)為大腦灰白質(zhì)非特異性高信號(hào)[7]。約70%的抗NMDAR抗體腦炎患者多在神經(jīng)精神癥狀出現(xiàn)前1~2周表現(xiàn)為流感樣癥狀如發(fā)熱、頭痛、惡心、腹瀉、呼吸困難等,早期常見(jiàn)行為癥狀包括抱怨、精神錯(cuò)亂、妄想、幻覺(jué)、偏執(zhí)、記憶障礙及語(yǔ)言障礙等[3],最常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙是口面運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈動(dòng)作障礙和肌張力障礙[8]。由于多數(shù)帶狀皰疹后AE患者被認(rèn)為是抗NMDAR抗體腦炎,因此單純皰疹病毒1型腦炎可能是抗NMDAR抗體腦炎的誘因。

    2.2 抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑酸受體(AMPAR)抗體腦炎 抗AMPAR抗體腦炎不如抗NMDAR抗體腦炎常見(jiàn),其發(fā)病機(jī)制可能與相關(guān)抗體作用于GluR1、GluR2亞基而引起突出后膜AMPAR減少有關(guān)[9]??笰MPAR抗體腦炎患者主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、記憶障礙及精神癥狀,部分患者可能會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙和睡眠障礙,>65%的患者可發(fā)現(xiàn)癌灶,其中小細(xì)胞肺癌最常見(jiàn),其次為胸腺瘤、乳腺癌、卵巢畸胎瘤等[10]。抗AMPAR抗體腦炎患者顱腦磁共振成像特征為顳葉內(nèi)側(cè)T2 液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)高信號(hào),部分患者會(huì)出現(xiàn)皮質(zhì)及皮質(zhì)下T2 FLAIR高信號(hào)[11]。

    2.3 抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(LGI1)抗體腦炎和抗接觸蛋白相關(guān)樣蛋白2(CASPR2)抗體腦炎 抗電壓門(mén)控鉀離子通道(VGKC)抗體被證實(shí)是抗LGI1抗原和抗CASPR2抗原形成的蛋白質(zhì)復(fù)合體,且兩種抗原產(chǎn)生的抗體均有特定臨床癥狀,因此抗VGKC抗體腦炎改稱抗LGI1抗體腦炎和抗CASPR2抗體腦炎。LGI1抗體是一種分泌型蛋白,與突觸前金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域(ADAM)23蛋白和突觸后ADAM22配體結(jié)合后可形成涉及鉀離子通道和AMPAR的跨突觸復(fù)合物[12],因此抗LGI1抗體腦炎患者常表現(xiàn)為低鈉血癥和癲癇發(fā)作,其中約1/2的患者會(huì)發(fā)展為以同側(cè)面部或腿部短暫收縮(<3 s)為主要特征的面部肌張力障礙性癲癇發(fā)作,約2/3的患者顱腦磁共振成像檢查可發(fā)現(xiàn)顳葉內(nèi)側(cè)高信號(hào),而副腫瘤患者抗LGI1抗體腦炎雖不常見(jiàn),但應(yīng)該注意進(jìn)行肺癌篩查[13]。由于抗CASPR2抗體腦炎主要與周圍神經(jīng)過(guò)度興奮(表現(xiàn)為肌強(qiáng)直和肌肉抽搐)及腦炎有關(guān),因此約1/3患者會(huì)出現(xiàn)Morvan's綜合征,主要表現(xiàn)為以上肢遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)障礙為特征的外周和中樞神經(jīng)過(guò)度興奮、自主神經(jīng)功能紊亂、疼痛及腦炎等[14],以男性高發(fā),約1/3的患者有副腫瘤表現(xiàn),多為胸腺瘤、肺癌等[15]。

    2.4 抗谷氨酸脫氫酶(GAD)抗體腦炎 GAD是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ氨基丁酸(GABA)催化酶,抗GAD抗體主要與自身免疫性疾病如胰島素依賴性相關(guān)糖尿病有關(guān)。抗GAD抗體腦炎患者主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)綜合征,包括僵人綜合征、小腦性共濟(jì)失調(diào)、癲癇及LE等[16],其中僵人綜合征以軀體中軸部位為主的肌肉波動(dòng)性、進(jìn)行性僵硬伴陣發(fā)性痛性痙攣為主要特征,常伴有明顯的驚嚇?lè)磻?yīng)。此外,約7%的抗GAD抗體腦炎患者會(huì)出現(xiàn)顳葉癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài),其中約5%的患者發(fā)展為L(zhǎng)E[17],但很少發(fā)現(xiàn)腫瘤。

    2.5 抗甘氨酸受體(GlyR)抗體腦炎 抗GlyR抗體通過(guò)作用于α1亞基,損害抑制性通路而導(dǎo)致腦和脊髓病變,患者典型臨床表現(xiàn)是伴有肌強(qiáng)直和肌陣攣的進(jìn)展性腦脊髓炎,也可表現(xiàn)為腦干腦炎、脫髓鞘性視神經(jīng)病等,通常不伴有腫瘤。抗GlyR抗體首先在具有肌強(qiáng)直和肌陣攣的進(jìn)展性腦脊髓炎患者中發(fā)現(xiàn),后在僵人綜合征、小腦性共濟(jì)失調(diào)、抗GAD抗體腦炎及包括視神經(jīng)炎和多發(fā)性硬化癥在內(nèi)的脫髓鞘疾病中發(fā)現(xiàn),但抗GlyR抗體的臨床意義尚不完全清楚[18]。

    2.6 抗γ氨基丁酸A受體(GABA-AR)抗體腦炎 抗GABA-AR抗體腦炎是一種以行為和認(rèn)知功能減退為前驅(qū)癥狀、后演變?yōu)轭B固性癲癇發(fā)作的快速進(jìn)展性腦病,顱腦磁共振成像檢查結(jié)果顯示多發(fā)病灶。多數(shù)抗GABA-AR抗體腦炎患者CSF淋巴細(xì)胞增多,約27%的抗GABA-AR抗體腦炎患者存在腫瘤,主要是胸腺瘤[19]。

    2.7 抗γ氨基丁酸B受體(GABA-BR)抗體腦炎 抗GABA-BR抗體腦炎患者主要表現(xiàn)為難治性癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài),常伴有認(rèn)知功能減退、共濟(jì)失調(diào)及眼陣攣-肌陣攣等。有研究表明,約50%的抗GABA-BR抗體腦炎患者存在小細(xì)胞肺癌,且多數(shù)患者經(jīng)免疫治療和抗腫瘤治療有效,但患者長(zhǎng)期預(yù)后受潛在惡性腫瘤影響較大[20]。

    3 AE的診斷

    目前,臨床主要通過(guò)自身抗體檢測(cè)、免疫治療反應(yīng)性并結(jié)合顱腦影像學(xué)檢查、腦電圖表現(xiàn)診斷AE,但由于單抗體檢測(cè)機(jī)構(gòu)較少且檢測(cè)結(jié)果需要幾周時(shí)間,因此早期AE不易被發(fā)現(xiàn),這在很大程度上限制了治療方案的選擇?,F(xiàn)階段,國(guó)內(nèi)外普遍采用2016年國(guó)際專家聯(lián)合制定的AE診斷路徑指南[21],該指南將AE分為確診、擬診和可能3級(jí)。

    多數(shù)AE患者早期顱腦磁共振成像檢查常是正常的,部分患者可能會(huì)發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)T2及T2加權(quán)FLAIR超高信號(hào)等非特異性異常信號(hào)。研究表明,不同類型AE患者顱腦磁共振成像異常率存在差異,70%~80%的抗LGI1抗體腦炎、抗GABABR抗體腦炎患者可發(fā)現(xiàn)海馬T2和T2加權(quán)FLAIR超高信號(hào)[22],而抗腺苷酸激酶抗體腦炎患者海馬T2和T2加權(quán)FLAIR超高信號(hào)檢出率為100%[23],但只有在少數(shù)抗NMDAR抗體腦炎患者中發(fā)現(xiàn)海馬T2和T2加權(quán)FLAIR超高信號(hào)。多數(shù)AE患者存在腦電圖異常,但缺乏特異性,被稱為δ刷的特定腦電圖僅在抗NMDAR抗體腦炎患者中被發(fā)現(xiàn)[24]。CSF分析對(duì)AE的診斷至關(guān)重要,60%~80%的AE患者CSF會(huì)出現(xiàn)輕至中度淋巴細(xì)胞增多癥、血清IgG水平升高及寡克隆帶,但受AE類型影響較大,>70%的抗LGI1抗體腦炎患者CSF正常,而約90%的抗NMDAR抗體腦炎患者存在CSF炎性表現(xiàn)[25],因此CSF不存在炎性表現(xiàn)時(shí)并不能完全排除AE。

    自身抗體是AE的唯一生物標(biāo)志物,且只有檢出特異性自身抗體才能明確AE的診斷及分型,但目前特異性自身抗體檢測(cè)條件不成熟。自身抗體主要屬I(mǎi)gG類,部分自身抗體屬免疫球蛋白A(IgA)或免疫球蛋白M(IgM)類。雖然自身抗體可能存在于AE患者血清和CSF中,但由于血清中抗NMDAR抗體是非特異性的,約3%的健康者血清中檢出此抗體,因此僅檢測(cè)血清中自身抗體并不能明確AE類型,尤其是抗NMDAR抗體腦炎[26]。有研究表明,約14%的抗NMDAR抗體腦炎患者自身抗體為陰性[27],因此MITTAL等[28]建議臨床根據(jù)患者發(fā)病原因、臨床表現(xiàn)及??茩z查等進(jìn)行綜合評(píng)估,高度懷疑者無(wú)論其自身抗體是否陽(yáng)性均應(yīng)早期進(jìn)行免疫治療。近年來(lái)隨著影像學(xué)檢查技術(shù)及自身抗體檢測(cè)水平不斷提高,AE的診斷水平有所提高,但由于AE相對(duì)罕見(jiàn)、臨床表現(xiàn)多樣、臨床醫(yī)生缺乏了解等,因此AE的診斷仍面臨著巨大挑戰(zhàn)。

    4 AE的治療

    AE的治療包括廣泛的免疫抑制劑治療及針對(duì)特異性自身抗體的靶向治療,其中免疫抑制劑主要為皮質(zhì)類固醇,但由于皮質(zhì)類固醇并非針對(duì)特異性自身抗體,因此治療效果有限且全身不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。針對(duì)特異性自身抗體的靶向治療包括針對(duì)自身抗體及其他免疫遞質(zhì)的免疫球蛋白(IVIg)治療和血漿置換(PLEX)、針對(duì)B細(xì)胞和短壽漿細(xì)胞的利妥昔單抗治療、針對(duì)自身免疫反應(yīng)和炎癥相關(guān)特定細(xì)胞因子的托珠單抗治療和低劑量白介素2治療,而靶向抗淋巴細(xì)胞增殖劑如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等主要用于難治性AE患者或維持治療。由于AE臨床表現(xiàn)多樣,病情嚴(yán)重程度、合并癥及免疫治療反應(yīng)性常存在差異等,推薦采用個(gè)體化治療。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧性研究表明,早期治療、免疫治療以及一線免疫治療失敗后開(kāi)始二線免疫治療是保證AE患者獲得良好治療效果和減少?gòu)?fù)發(fā)的3個(gè)共同因素[29],而由于良性腫瘤如卵巢畸胎瘤等與抗NMDAR抗體腦炎有關(guān),因此腫瘤切除術(shù)可能在AE治療方面具有重要作用[7,30]。

    AE的一線治療方案主要包括皮質(zhì)類固醇、丙種免疫球蛋白、PLEX及免疫吸附,其中皮質(zhì)類固醇主要與胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合而抑制編碼細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子、炎性酶、蛋白質(zhì)受體等多種炎癥基因的轉(zhuǎn)錄[31]。研究表明,糖皮質(zhì)激素對(duì)絕大多數(shù)的細(xì)胞因子有影響,可導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞消耗并抑制TH1分化,引發(fā)巨噬細(xì)胞功能障礙、嗜酸粒細(xì)胞凋亡等[32],是AE一線治療方案中最常用的藥物。臨床常采用甲潑尼龍1 g靜脈注射3~5 d,后主要根據(jù)患者臨床癥狀和恢復(fù)速度等逐漸遞減,但其可誘發(fā)或加重與AE有關(guān)的精神癥狀,如抑郁、失眠、興奮和精神疾病等[33],因此須充分考慮糖皮質(zhì)激素的臨床獲益和不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

    IVIg可以迅速提高患者體內(nèi)IgG含量并增強(qiáng)患者免疫調(diào)節(jié)能力,且不良反應(yīng)發(fā)生率較低,是一種相對(duì)安全的AE治療藥物,但常用于高劑量皮質(zhì)類固醇之后或與PLEX、利妥昔單抗及其他免疫抑制劑聯(lián)用。丙種免疫球蛋白治療AE的常規(guī)劑量為400 mg/kg,療程為5 d[34],重復(fù)或多輪治療適用于重癥或復(fù)發(fā)性AE患者。

    PLEX可有效去除血漿中自身抗體和其他病理物質(zhì),一項(xiàng)針對(duì)抗NMDAR抗體腦炎患者的小型回顧性研究表明,與單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者相比,應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后即接受PLEX者臨床癥狀改善效果及預(yù)后較好[35],因此推薦早期使用PLEX及與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用。免疫吸附是PLEX的精制形式之一,能夠選擇性去除血漿中自身抗體,是一種有效的AE 治療方法[36-37]。

    利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺是最常用的AE二線免疫治療藥物,可有效改善一線免疫治療效果不理想的AE患者預(yù)后并降低復(fù)發(fā)率,且不良反應(yīng)可控[29,38],但是否啟動(dòng)二線免疫治療取決于患者病情嚴(yán)重程度、一線免疫治療反應(yīng)性、復(fù)發(fā)情況及其他臨床狀況等,因此啟動(dòng)二線免疫治療的最佳時(shí)機(jī)尚不統(tǒng)一。此外,AE的治療還包括對(duì)癥治療,如針對(duì)意識(shí)障礙、精神癥狀、癲癇持續(xù)狀態(tài)、通氣不足、呼吸道感染的對(duì)癥處理及后期康復(fù)管理等。

    5 小結(jié)

    AE以急性或亞急性起病,其預(yù)后及臨床轉(zhuǎn)歸與早期積極治療密切相關(guān),但由于AE患者自身抗體可能是陰性,因此不應(yīng)僅依賴于自身抗體檢測(cè)診斷AE,需結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、??茩z查及顱腦影像學(xué)檢查等進(jìn)行綜合評(píng)估。目前還沒(méi)有關(guān)于AE治療效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),且AE患者使用免疫抑制劑的適應(yīng)證尚不完全明確,但AE患者可從早期積極治療中獲益,因此推薦早期積極治療并首選糖皮質(zhì)激素治療,但應(yīng)避免皮質(zhì)類固醇的濫用以減少潛在的認(rèn)知功能損傷及不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前,AE的免疫抑制劑選擇多是憑醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn),尚缺乏統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)的AE治療方案,需進(jìn)一步深入研究。

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