大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死發(fā)病機(jī)制、主要危險(xiǎn)因素及預(yù)后影響因素的研究進(jìn)展

陳永明，王慧玲

腦梗死又稱為缺血性腦卒中，是指腦部血液循環(huán)障礙引起缺血、缺氧導(dǎo)致的局限性腦組織缺血性壞死或軟化。TOAST分型是目前國(guó)際上公認(rèn)的腦梗死病因?qū)W分類標(biāo)準(zhǔn)，主要分為大動(dòng)脈粥樣硬化型（LAA）、心源性栓塞型（CS）、小動(dòng)脈閉塞型（SAO）、其他明確病因型（OE）及不明原因型（UE）。LEE等［1］通過(guò)對(duì)韓國(guó)延世卒中登記處的1 000例急性腦梗死患者亞組分型發(fā)現(xiàn)，LAA腦梗死約占16.5%。HAJAT等［2］通過(guò)對(duì)1999—2006年倫敦南部卒中登記處的1 181例卒中患者分析發(fā)現(xiàn)，LAA腦梗死約占9.3%。周瑋［3］對(duì)305例急性腦梗死患者進(jìn)行TOAST分型，其中SAO腦梗死發(fā)病率最高（占48.5%），其次為L(zhǎng)AA腦梗死（占25.9%）。顧力華等［4］回顧性分析197例急性腦梗死患者臨床資料發(fā)現(xiàn)，SAO腦梗死與LAA腦梗死最常見(jiàn)，分別占44.2%、37.6%。既往研究表明，LAA腦梗死急性期病死率為5%～15%，致殘率約為50%［5］，復(fù)發(fā)率為15%～20%［6］。筆者通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，旨在綜述LAA腦梗死發(fā)病機(jī)制、主要危險(xiǎn)因素及預(yù)后影響因素，以提高臨床醫(yī)生對(duì)LAA腦梗死的認(rèn)識(shí)。

1 LAA腦梗死發(fā)病機(jī)制

LAA腦梗死是多種因素共同作用的結(jié)果，腦動(dòng)脈管腔閉塞或血栓形成是其發(fā)生的關(guān)鍵，目前其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能是在動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上發(fā)生以下病理改變所致：（1）斑塊內(nèi)出血：斑塊內(nèi)新生的血管破裂后形成血腫，使斑塊隆起甚至完全阻塞管腔，導(dǎo)致急性供血中斷；（2）斑塊破裂：斑塊表面纖維帽破裂使壞死物質(zhì)和脂質(zhì)形成膽固醇栓子，栓子自破裂口進(jìn)入血液而發(fā)生栓塞；（3）血栓形成：斑塊破裂形成潰瘍后膠原纖維暴露，凝血系統(tǒng)激活，血小板激活并黏附、聚集于損傷的動(dòng)脈壁上，進(jìn)而形成血栓［7-9］。

2 LAA腦梗死主要危險(xiǎn)因素

LAA腦梗死的主要危險(xiǎn)因素為高血壓、糖尿病、血脂異常及吸煙等。

2.1 高血壓 高血壓與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，是LAA腦梗死的重要危險(xiǎn)因素之一［10-11］。目前研究顯示，高血壓可直接或間接地參與大動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，進(jìn)而引發(fā)腦梗死［12-13］：（1）高血壓時(shí)，血流對(duì)血管壁的機(jī)械性壓力和沖擊作用引起血管內(nèi)皮功能損傷，使內(nèi)膜對(duì)脂質(zhì)的通透性增加；（2）高血壓時(shí)，大量血管活性物質(zhì)通過(guò)自分泌、旁分泌途徑進(jìn)行分泌，使管壁肥厚、膠原纖維等大量結(jié)締組織增生，進(jìn)而導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)改變；（3）長(zhǎng)期高血壓導(dǎo)致血管反應(yīng)性增強(qiáng)，順應(yīng)性、擴(kuò)張性減退，血管內(nèi)皮功能損傷可激活炎性反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展；（4）在血流剪切力作用下，動(dòng)脈管腔內(nèi)不穩(wěn)定斑塊易發(fā)生破裂，斑塊內(nèi)容物在血流沖擊下導(dǎo)致遠(yuǎn)端動(dòng)脈栓塞或局部潰瘍部位形成原位血栓，阻塞管腔，導(dǎo)致急性腦缺血事件發(fā)生。

2.2 糖尿病 糖尿病可導(dǎo)致微血管及大血管病變，50%～70%的糖尿病患者最終因心、腦血管或周圍動(dòng)脈粥樣硬化而致殘或致死。糖尿病導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制主要包括以下兩方面：（1）高血糖可導(dǎo)致糖基化終產(chǎn)物形成、胰島素抵抗及多元醇代謝異常。糖基化終產(chǎn)物可導(dǎo)致組織缺氧，產(chǎn)生過(guò)多氧化自由基及大量乳酸；此外，還可導(dǎo)致肌膜增厚、組織纖維蛋白沉積及血小板聚集功能亢進(jìn)。多元醇代謝異?？蓪?dǎo)致細(xì)胞水腫、組織缺氧、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，發(fā)生炎性應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。（2）長(zhǎng)期高血糖易導(dǎo)致糖脂代謝紊亂、血液黏稠度增加，進(jìn)而加重血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，加速動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展［14-16］。

2.3 血脂異常 動(dòng)脈粥樣硬化與血脂異常密切相關(guān)，其相關(guān)機(jī)制主要如下：血脂異常導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷后，低密度脂蛋白（LDL）形成氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），ox-LDL被巨噬細(xì)胞吞噬后轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞而沉積于內(nèi)皮下層，泡沫細(xì)胞與血小板及其他多種炎性因子共同刺激血管中膜平滑肌細(xì)胞增殖，平滑肌細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)膜包裹泡沫細(xì)胞而形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的纖維帽；高密度脂蛋白（HDL）可清除動(dòng)脈壁上膽固醇，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制LDL與內(nèi)皮細(xì)胞受體結(jié)合，逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇，此外還具有抗氧化及預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化作用，當(dāng)HDL降低時(shí)動(dòng)脈壁膽固醇沉積與清除失衡，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成；三酰甘油（TG）能改變HDL的結(jié)構(gòu)及抑制HDL的生理功能，此外還可引起血液黏稠度增加，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成［17］。

2.4 吸煙 吸煙是動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素，其機(jī)制主要如下：（1）煙草中的尼古丁和一氧化碳等有害物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體可導(dǎo)致血液流變學(xué)改變、剪切力增加，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞并抑制其舒張功能，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化；（2）吸煙可導(dǎo)致血液黏稠度增加，血流速度減慢［18］，促進(jìn)血小板活化、黏附、聚集及導(dǎo)致纖維蛋白原水平升高［19］；（3）吸煙能誘導(dǎo)機(jī)體炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，而炎性反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的病理基礎(chǔ)；（4）吸煙會(huì)加速血液中LDL氧化，被巨噬細(xì)胞吞噬形成泡沫細(xì)胞［20］，進(jìn)而導(dǎo)致局部動(dòng)脈粥樣硬化。

3 LAA腦梗死預(yù)后的影響因素

LAA腦梗死預(yù)后主要與年齡、神經(jīng)功能缺損程度、高血壓、康復(fù)治療及是否并發(fā)睡眠障礙、焦慮、抑郁、認(rèn)知障礙等有關(guān)。

3.1 年齡 LEYS等［21］通過(guò)對(duì)287例年輕（15～45歲）腦梗死患者隨訪3年發(fā)現(xiàn)，患者功能康復(fù)較好。哥本哈根卒中研究表明，＞85歲的卒中患者，在校正多個(gè)混雜因素后年齡是短期內(nèi)死亡〔OR=2.5，95%CI（1.5，4.2）〕和5年后死亡〔OR=3.9，95%CI（2.1，7.3）〕的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［22］。許曉敬等［23］通過(guò)分析163例急性腦梗死患者3個(gè)月預(yù)后發(fā)現(xiàn)，年輕患者較高齡患者預(yù)后好，究其原因可能與老年患者器官功能衰退、抵抗力差及多合并基礎(chǔ)疾病、多器官功能衰竭等有關(guān)。

3.2 神經(jīng)功能缺損程度 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）是評(píng)估卒中急性期神經(jīng)功能缺損程度的量表，信效度較高。許曉敬等［23］研究結(jié)果顯示，入院時(shí)NIHSS評(píng)分能較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)腦梗死患者遠(yuǎn)期生活自理能力（P=0.01），發(fā)病后1個(gè)月、3個(gè)月NIHSS評(píng)分與腦梗死患者6個(gè)月后殘疾發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。田婷等［24］研究結(jié)果顯示，腦梗死復(fù)發(fā)患者入院及出院時(shí)NIHSS評(píng)分均高于初發(fā)腦梗死患者（P＜0.001），神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率低于初發(fā)腦梗死患者（P＜0.01）。上述研究均表明，神經(jīng)功能缺損程度與腦梗死患者預(yù)后有關(guān)。

3.3 高血壓 高血壓是腦梗死的重要危險(xiǎn)因素，亦是腦梗死患者預(yù)后的影響因素。長(zhǎng)期高血壓導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷，動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，動(dòng)脈粥樣硬化加重，血管儲(chǔ)備能力下降；另外，長(zhǎng)期高血壓還會(huì)導(dǎo)致心臟、腎臟等靶器官損傷或隱匿性損傷。目前研究表明，血壓過(guò)低或過(guò)高均可加重腦梗死患者病情，導(dǎo)致其病死率呈“U”字形變化；血壓過(guò)低導(dǎo)致腦灌注不足、栓子清除率下降，促使腦梗死病情進(jìn)展；血壓過(guò)高會(huì)加重腦水腫、增加梗死后出血轉(zhuǎn)化率、加重靶器官功能損傷，導(dǎo)致預(yù)后不良［25］。因此，對(duì)腦梗死患者應(yīng)實(shí)施個(gè)體化血壓管理，以降低其病死率。

3.4 康復(fù)治療 毛媛等［26］研究結(jié)果顯示，早期康復(fù)訓(xùn)練能有效改善患者神經(jīng)功能、認(rèn)知功能及睡眠質(zhì)量，進(jìn)而改善患者預(yù)后，表明早期進(jìn)行康復(fù)治療有助于改善患者預(yù)后。

3.5 睡眠障礙 睡眠障礙是腦梗死后常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，究其原因可能為腦梗死后丘腦、下丘腦、中腦、腦橋被蓋部或腦干網(wǎng)狀核團(tuán)（如藍(lán)斑核等）被破壞，導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)或網(wǎng)狀上行激動(dòng)系統(tǒng)功能紊亂，進(jìn)而引發(fā)睡眠障礙。既往研究表明，腦梗死急性期患者睡眠時(shí)間減少、睡眠效率降低、入睡潛伏期延長(zhǎng)，分析原因可能與腦內(nèi)睡眠調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)被破壞、神經(jīng)功能缺損、睡眠姿勢(shì)無(wú)法隨時(shí)調(diào)整、感覺(jué)異常及外界環(huán)境影響等有關(guān)［27］。TERZOUDI等［28］對(duì)腦梗死急性期患者行多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，患者3個(gè)月后功能性預(yù)后與非快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間呈正相關(guān)。阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是腦梗死后睡眠障礙的主要類型。既往研究表明，改善OSA有助于促進(jìn)腦梗死患者神經(jīng)功能恢復(fù)及預(yù)后的改善［29］；持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）能有效降低中重度OSA患者腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)［30］。劉紅等［31］進(jìn)行的前瞻性研究結(jié)果顯示，腦梗死患者睡眠障礙發(fā)生率高達(dá)80.34%，主要包括失眠（45.65%）、日間嗜睡（34.78%）和睡眠呼吸暫停（43.48%），且睡眠質(zhì)量下降與腦卒中患者不良預(yù)后有關(guān)，與一項(xiàng)青年腦卒中患者相關(guān)研究結(jié)果相一致［32］。

3.6 焦慮 既往研究表明，焦慮可導(dǎo)致腦梗死患者生存質(zhì)量、生活滿意度及治療依從性降低，神經(jīng)功能恢復(fù)延緩，死亡及腦梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加［33］。目前腦梗死后焦慮的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，細(xì)胞因子失調(diào)及下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂有關(guān)。

3.7 抑郁 抑郁指一系列以情緒低落、興趣缺失為主要臨床特征的情感障礙綜合征，常伴有軀體癥狀，是腦梗死患者的常見(jiàn)并發(fā)癥。腦梗死后抑郁的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，考慮與遞質(zhì)（如5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺等）失衡、遺傳、社會(huì)心理應(yīng)激障礙等因素有關(guān)。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，卒中后5年內(nèi)抑郁發(fā)生率約為31%［34］；卒中后急性期（＜1個(gè)月）抑郁發(fā)生率約為33%，穩(wěn)定期（1～6個(gè)月）抑郁發(fā)生率約為33%，恢復(fù)期（＞6個(gè)月）抑郁發(fā)生率約為34%［35］。大量研究表明，腦梗死后抑郁導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)，神經(jīng)功能恢復(fù)延緩，獨(dú)立生活能力喪失，最終導(dǎo)致預(yù)后不良，病死率升高［36-40］。

3.8 認(rèn)知障礙 腦梗死后認(rèn)知障礙指腦梗死后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的認(rèn)知障礙。曲艷吉等［41］通過(guò)對(duì)2 332例卒中后認(rèn)知障礙患者流行病學(xué)特征進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，卒中后認(rèn)知障礙發(fā)病率為55.9%、卒中后3個(gè)月內(nèi)認(rèn)知障礙發(fā)病率為56.6%。PASI等［42］研究結(jié)果顯示，腦梗死后3個(gè)月內(nèi)存在輕度認(rèn)知障礙者占17%～92%，其中6%～32%的患者會(huì)進(jìn)展為癡呆。腦梗死后認(rèn)知障礙患者因肢體康復(fù)訓(xùn)練配合差而影響肢體功能恢復(fù)，最終導(dǎo)致生活質(zhì)量降低及生存時(shí)間縮短。

4 小結(jié)

明確腦梗死亞型有利于制定個(gè)體化治療方案及有針對(duì)性地進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。TOAST分型是臨床常用的腦梗死病因?qū)W分類方法，在TOAST分型中LAA發(fā)生率較高，病情較嚴(yán)重，預(yù)后較差。動(dòng)脈粥樣硬化是LAA腦梗死的重要病理基礎(chǔ)，高血壓、糖尿病、血脂異常及吸煙等是其主要危險(xiǎn)因素，年齡、神經(jīng)功能缺損程度、高血壓、康復(fù)治療及是否并發(fā)睡眠障礙、焦慮、抑郁、認(rèn)知障礙等與患者預(yù)后密切相關(guān)，故積極控制其危險(xiǎn)因素及干預(yù)其預(yù)后的影響因素有利于降低LAA腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及改善患者預(yù)后。