冠心病患者貧血的發(fā)病原因、治療及預后研究進展

鄭思道，楊 翠

冠心病是臨床常見的心血管疾病，包括穩(wěn)定性冠心病和急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）。近年來我國冠心病發(fā)病率及病死率均呈持續(xù)上升趨勢，據(jù)統(tǒng)計目前冠心病患者人數(shù)約1 100萬，將給我國帶來沉重的經(jīng)濟及社會負擔［1］。貧血和缺鐵均與冠心病有關(guān)，冠心病患者冠狀動脈狹窄導致遠端血供減少，貧血導致血紅蛋白攜氧能力減弱，而冠心病患者一旦合并貧血則會進一步導致心肌氧供減少，當心肌無法代償上述改變、不能滿足心臟做功時癥狀加重、病情惡化［2］。既往研究表明，貧血及其合并癥是行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）及冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）患者預后不良的獨立預測因素之一［3-4］。因此，了解冠心病與貧血的關(guān)系及其相關(guān)機制對改善冠心病貧血患者預后具有重要意義。筆者通過檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻，主要綜述了冠心病患者貧血的發(fā)病原因、治療及預后，旨在為冠心病患者貧血的有效管理提供參考依據(jù)。

1 冠心病貧血的臨床特征

一項有關(guān)英國422 855例ACS患者的調(diào)查結(jié)果顯示，ACS患者貧血〔血紅蛋白＜120 g/L（女性）或130 g/L（男性）〕發(fā)生率為27.7%［5］；BRENER等［6］對多個國家共16 318例ACS患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，ACS患者貧血發(fā)生率為18.8%。上述研究表明，ACS患者貧血發(fā)生率較高。WANHA等［7］通過分析1 916例ACS患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，老年、合并癥較多、左心功能低下的ACS患者貧血發(fā)生率較高；ACS貧血患者多表現(xiàn)為冠狀動脈多支病變、復雜病變及陳舊性心肌梗死；與無貧血患者相比，ACS貧血患者急性心力衰竭住院風險、大出血發(fā)生風險及1年全因死亡率明顯升高，但心肌梗死、腦卒中、靶血管再血管化發(fā)生率間無差異；此外，ACS貧血患者應用一代和二代藥物涂層支架后主要不良心血管事件和靶血管再血管化發(fā)生率相似，提示應用二代藥物涂層支架無明顯優(yōu)勢。SHACHAM等［8］研究結(jié)果顯示，男性ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）患者中發(fā)病3 h內(nèi)就診者血紅蛋白水平高于發(fā)病3 h后就診者，提示隨著病情發(fā)展STEMI患者貧血發(fā)生風險升高。

目前，有關(guān)穩(wěn)定性冠心病患者貧血發(fā)生情況的研究報道較少。JANKOWSKA等［9］研究結(jié)果顯示，約50%的穩(wěn)定性冠心病患者存在骨髓鐵缺乏，提示穩(wěn)定性冠心病患者貧血發(fā)生風險較高。

2 冠心病貧血的發(fā)病原因

生理學研究表明，人體內(nèi)環(huán)境可通過感知組織氧及調(diào)節(jié)紅細胞生成而維持血紅蛋白水平穩(wěn)定，當紅細胞生成減少、破壞增加（溶血）、血液丟失（出血）時會導致上述調(diào)節(jié)機制障礙，進而引發(fā)貧血［10］。目前，冠心病貧血的主要發(fā)病原因包括高齡、骨髓造血功能下降、血紅蛋白異常及藥物。

2.1 高齡 MORICI等［11］研究結(jié)果顯示，非ST段抬高型心肌梗死（non ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI）貧血患者多為高齡，主要原因可能與老年人肌肉萎縮導致外周組織氧攝取能力下降、腎功能不全導致促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）減少、干細胞功能衰退、EPO對紅系祖細胞缺氧耐受及炎性反應紊亂等有關(guān)。

2.2 骨髓造血功能下降 既往研究表明，STEMI貧血患者白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)及網(wǎng)織紅細胞計數(shù)明顯降低，提示骨髓造血功能下降可能是導致STEMI患者發(fā)生貧血的主要原因之一［12］。

2.3 血紅蛋白異常 OGUNBAYO等［13］研究表明，鐮刀形紅細胞貧血患者ACS發(fā)生風險較高，該疾病發(fā)病年齡偏小，但病死率較高。CHEN等［14］研究表明，珠蛋白生成障礙性貧血患者冠心病發(fā)生風險明顯升高，約為健康對照者的1.5倍。表明血紅蛋白異常貧血患者冠心病發(fā)生風險較高。

2.4 藥物 鐵是重要的造血原料，缺鐵是發(fā)生貧血的常見原因，而ACS患者缺鐵發(fā)生率較高可能與長期應用抗血小板藥物治療等有關(guān)［15］。另有研究表明，應用質(zhì)子泵抑制劑治療的缺血性心臟病患者貧血發(fā)生率較高［16］。表明抗血小板治療和質(zhì)子泵抑制劑等藥物可增加冠心病患者貧血發(fā)生風險。

3 冠心病貧血的治療

3.1 抗栓/抗血小板治療 目前ACS貧血患者抗栓治療策略缺少足夠證據(jù)。MORICI等［11］研究顯示，與未貧血患者比較，NSTEMI貧血患者阿司匹林使用者所占比例明顯降低。WANG等［17］通過對我國4 109例冠心病患者進行分析發(fā)現(xiàn)，貧血可增加藥物涂層支架術(shù)后1年死亡風險，而采用雙聯(lián)抗血小板治療可降低術(shù)后1年死亡風險，故對ACS貧血患者還是應該考慮使用雙聯(lián)抗血小板治療。FREEMAN等［18］研究表明，對合并慢性、亞急性貧血及非慢性腎病、心力衰竭、炎性相關(guān)貧血的NSTEMI患者和不穩(wěn)定型心絞痛患者可參考RICHARD ANDERSON等提出的治療流程，該流程是綜合考慮出血/凝血風險、血紅蛋白動態(tài)變化等因素后根據(jù)不同風險分級推薦相應治療策略。

3.2 血運重建

3.2.1 PCI 貧血與造影劑腎病密切相關(guān)，是造影劑腎病的獨立預測因素［19］。但早期行PCI能提高患者30 d及1年生存率，且不增加大出血發(fā)生風險，故對合并貧血的ACS患者建議應早期行PCI［20］。需要注意的是，ACS貧血患者行PCI時選擇經(jīng)橈動脈路徑較股動脈路徑具有明顯優(yōu)勢，可降低嚴重出血發(fā)生率和院內(nèi)病死率［21］。

3.2.2 CABG SPIEGELSTEIN等［22］研究表明，CABG圍術(shù)期伴有貧血的冠心病患者預后較差，且升高血紅蛋白水平能降低患者輸血需求并改善患者預后。PAPARELLA等［23］研究表明，行非體外循環(huán)CABG患者的重癥監(jiān)護室（ICU）停留時間較短、輸血治療需求較低、術(shù)后肌酐清除率恢復較快；但對圍術(shù)期伴有貧血患者而言，行非體外循環(huán)CABG者早期并發(fā)癥發(fā)生率及病死率低于行體外循環(huán)CABG者，但6個月后并發(fā)癥發(fā)生率及病死率卻高于行體外循環(huán)CABG者。

3.3 改善貧血

3.3.1 促紅細胞生成 紅細胞生成主要分為EPO依賴期和鐵依賴期，部分改善貧血的藥物是通過抑制鐵調(diào)素生成、中和鐵調(diào)素或阻斷鐵調(diào)素與膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合等機制調(diào)節(jié)鐵調(diào)素表達，抑制分化生長因子11陽性細胞表達，進而不同程度地刺激紅細胞生成，達到改善貧血的目的［24］。但采用促紅細胞生成刺激藥物治療合并輕中度貧血的冠心病患者常無獲益，甚至還會增加靜脈血栓栓塞、高血壓發(fā)生風險［25-26］。美國醫(yī)師協(xié)會（American College of Physicians，ACP）提出對合并輕中度貧血的冠心病或充血性心力衰竭患者不建議使用紅細胞生成刺激藥物［27］。

3.3.2 輸血 輸血是快速增加血紅蛋白水平、提高氧輸送的有效措施之一，但輸注紅細胞后血小板活性增加，主要表現(xiàn)為二磷酸腺苷—P2Y12受體信號通路活化，而炎性因子、血栓標志物未發(fā)生明顯改善，這可能是ACS輸血患者PCI后雖給予P2Y12受體拮抗劑治療但缺血事件仍高發(fā)的原因之一［28］。KARROWNI等［29］研究表明，輸血與行介入治療的ACS患者發(fā)生急性腎損傷有關(guān)，分析原因可能與氧輸送受損、炎癥、氧化應激等有關(guān)，故對行介入治療的ACS患者有必要實施限制性輸血策略。且既往研究證實，與自由輸血策略相比，選擇限制性輸血策略對ACS患者有利［30-31］。GARFINKLE等［32］研究結(jié)果顯示，ACS患者血紅蛋白＜80 g/L時輸注濃縮紅細胞可以獲益，血紅蛋白＞110 g/L時輸血則對患者不利或呈中性影響。近期有研究結(jié)果顯示，ACS患者血紅蛋白＜80 g/L時不予輸血治療會增加患者全因死亡率，而血紅蛋白為80～100 g/L時是否給予輸血治療不影響患者全因死亡率［33］。此外，也有學者建議根據(jù)貧血癥狀或體征而不僅是血紅蛋白水平來指導ACS患者進行輸血治療［34］。

HOLLIS等［35］研究結(jié)果顯示，對行非心臟手術(shù)治療的穩(wěn)定性冠心病患者采用限制性輸血策略能夠獲益。CAMASCHELLA［36］認為，缺鐵性貧血引發(fā)的心絞痛應輸注紅細胞，以快速改善低氧和缺鐵狀態(tài)。既往也有研究建議，對慢性心臟病患者血紅蛋白＜80 g/L或出現(xiàn)貧血癥狀時應進行輸血治療［34］。

2013年，ACP發(fā)布的《心臟病患者貧血治療管理》推薦對院內(nèi)冠心病患者應實施限制性輸血策略（即血紅蛋白為70～80 g/L時考慮輸血治療）［27］。2016年，美國血庫協(xié)會更新了紅細胞輸血指南，建議對行心臟手術(shù)和已有心血管疾病的成年患者采取限制性輸血策略時血紅蛋白的閾值定為80 g/L，但因證據(jù)不足未對ACS患者輸血治療做出推薦［37］。英國《成人重癥患者貧血與紅細胞輸血管理指南》建議，ACS患者應維持血紅蛋白＞80 g/L，而穩(wěn)定型心絞痛并重度貧血患者應維持血紅蛋白＞70 g/L［38］。我國相關(guān)指南則建議對NSTEMI和不穩(wěn)定型心絞痛貧血患者應在血流動力學不穩(wěn)定或紅細胞比容＜25%或血紅蛋白＜70 g/L時進行輸血治療［39］。

4 冠心病貧血的預后

既往研究表明，貧血與心肌梗死患者主要不良心血管事件密切相關(guān)［40］，合并貧血的初發(fā)心肌梗死患者預后不良、全因死亡風險及再發(fā)心血管事件發(fā)生風險升高［41］，貧血可增加行PCI的急性心肌梗死患者院內(nèi)死亡風險［42］，上述研究均提示貧血與心肌梗死患者預后相關(guān)。既往多個研究顯示，貧血是ACS患者30 d、1年病死率的獨立預測指標［5，43-44］。近期有研究表明，合并貧血的ACS患者大出血發(fā)生率、輸血需求及1年全因死亡率均高于未合并貧血的ACS患者；此外，貧血嚴重程度還與ACS患者預后呈負相關(guān)，即貧血越嚴重則患者預后越差，提示貧血是ACS患者預后的獨立預測因子［6］。另有研究表明，貧血還是STEMI患者1年心血管死亡率的危險因素［45-46］，可增加行介入治療的STEMI患者微循環(huán)障礙發(fā)生風險及長期全因死亡率［47-48］。

KALRA等［49］研究結(jié)果顯示，血紅蛋白是預測穩(wěn)定性冠心病患者4年病死率、心血管事件、大出血風險的獨立危險因素，持續(xù)存在或新發(fā)貧血可預測冠心病患者心血管及非心血管死亡風險，提示貧血與穩(wěn)定性冠心病患者預后相關(guān)。

5 小結(jié)

冠心病患者貧血的發(fā)生率較高，可能與高齡、骨髓造血功能下降、血紅蛋白異常、藥物等有關(guān)；目前其治療主要為藥物及輸血，但不建議使用促紅細胞生成素治療輕中度貧血患者，而新型抗貧血藥物的使用還需更多研究支持。心肌血供主要發(fā)生在心臟舒張期，靜息狀態(tài)下心肌能攝取冠狀動脈血供中約75%的氧氣，故心肌血供-氧輸送-氧利用思維方法對冠心病貧血患者的診療可能更具有指導價值，尤其對冠狀動脈病變廣泛、狹窄嚴重、保守治療的患者［50］。既往研究表明，冠心病貧血患者心功能及最大氧輸送代償能力下降，機體通過提高心率、每搏輸出量等增加心輸出量，而重癥冠心病患者全身氧需求增加，心臟負荷加重，冠狀動脈血供減少并激活兒茶酚胺，進一步加重心臟缺血和心功能不全［50］。冠心病與貧血相互影響，然而是貧血導致冠心病患者不良結(jié)局還是冠心病導致貧血發(fā)生和發(fā)展目前尚未明確，仍需大樣本量、前瞻性研究及相關(guān)分子生物機制研究進一步證實。