甲胎蛋白陽性胃癌的臨床特征及診療進展

【摘要】 甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）多用于診斷肝癌和卵巢癌，但其在其他腫瘤中也異常表達，其中最為多見的是胃癌。這種胃癌被稱為甲胎蛋白陽性胃癌（alpha-fetoprotein positive gastric carcinoma，AFPGC），診斷以血清學診斷和病理免疫組化分析為主，具有低發(fā)病率和高侵襲性、預后差的特點。本文以AFP對胃癌治療、預后的影響，AFPGC的治療、分子特征及不良預后的最新進展進行綜述，希望能對胃癌和AFPGC的臨床診治選擇提供思路。

【關鍵詞】 甲胎蛋白 胃癌 甲胎蛋白陽性胃癌 預后

甲胎蛋白（AFP）是一種糖蛋白，通常在妊娠期間表達，在妊娠12周開始升高，28～32周達到最高峰并相對穩(wěn)定，約在產后3周降至正常水平。AFP最初于1956年在人類胎兒中發(fā)現，AFP可以由卵黃囊、胎兒肝臟和一些胃腸道細胞合成。血清AFP水平是診斷肝細胞癌（HCC）和卵黃囊腫瘤的特異性標志物，在肝炎、肝硬化、畸胎瘤、生殖系統腫瘤等疾病中，AFP也普遍升高。因此，成人血清AFP的升高通常被認為是異常的，有卵黃囊腫瘤、性腺源性腫瘤、胃癌（GC）等疾病的風險^[1]。GC是最常見的惡性腫瘤之一，在全球范圍內，GC的發(fā)病率呈下降趨勢，但在部分地區(qū)的年輕人群中，GC的發(fā)病率保持不變甚至有所上升^[2]。大部分GC患者被發(fā)現時，已經是晚期，GC的早期篩查，特別是創(chuàng)傷較小的血清學早期篩查診斷，以及血清學腫瘤指標對于預后的判斷，一直是臨床研究的重要和熱點課題。甲胎蛋白陽性胃癌（AFPGC），最初由Bourreille等于1970年報道，其發(fā)病率較低，在GC中僅占1.3%～5.4%，是一種罕見的胃惡性腫瘤，其特征是總體預后較差，與不產生AFP的GC相比，靜脈浸潤、淋巴浸潤及異時性和同步性肝轉移的發(fā)生率高^[1]。AFPGC患者臨床表現與常見類型的GC相似，如食欲欠佳、腹脹、上腹痛和飽脹，但由于其血清血紅蛋白和白蛋白水平通常較低，體格檢查可能會發(fā)現貧血性結膜和輕微的脛前水腫^[3]，當肝轉移發(fā)生時，右肋緣下方可觸及堅硬的肝臟^[4]。外周生物標志物的聯合使用可提高AFPGC診斷敏感度^[5]，在腹部CT或MR成像中，也能經常觀察到肝臟多發(fā)轉移性結節(jié)^[6]，但肝轉移病灶可能迅速擴大甚至破裂，因此，很少發(fā)現早期AFPGC。目前沒有針對AFPGC的標準治療方式，AFPGC治療以根治性手術為主，藥物和支持治療為輔，GC常規(guī)的治療方式也適用于AFPGC。關于AFPGC的精準治療方式在不斷更新，當前在AFPGC中最有前景的治療方式是免疫治療和靶向治療，已有臨床試驗證明了它們的療效^[7]。

1 AFP對GC治療的影響

GC仍然是世界范圍內常見的致命性惡性腫瘤。根據GLOBOCAN最新發(fā)布的數據，2020年，新發(fā)GC病例超過1 000 000例，死亡約769 000例，GC是第五大最常見的癌癥和第四大癌癥死亡原因。與GC發(fā)生相關的危險因素包括幽門螺桿菌（Hp）感染、腌制食品食用、酒精攝入和煙草吸入等。近年來，不少學者都在尋找GC的新的標志物，例如通過外泌體濃度、細胞游離DNA（cfDNA）、長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）、尿路上皮癌胚抗原1（urothelial carcinoma antigen 1，UCA1）等來診斷GC，希望對GC的早期診斷提供更簡易、更有效率的方法^[8-10]。至于GC的治療，手術干預仍然是實現GC治愈性治療的主要方法。此外，還有替代治療選擇，如化療、放療、分子靶向治療和免疫治療。免疫檢查點抑制劑（ICIs）通常與化療聯合使用，以改善GC患者的治療效果。由于AFP可通過抑制自然殺傷（natural killer，NK）細胞和負性調節(jié)樹突狀細胞（dendritic cell，DC）的功能來影響免疫，Zhang等^[11]評估了AFP水平對晚期胃癌（advanced gastric cancer，AGC）患者ICIs療效的影響。他們發(fā)現，基線AFP水平越高，ICIs的有效性越低，高AFP水平組的疾病控制率（DCR）為50.0%，低AFP水平組的DCR為87.7%。使用Kaplan-Meier法進一步分析發(fā)現，在接受ICIs的AGC患者中，高AFP水平與較短的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）相關。經傾向性評分匹配后，與低AFP水平組相比，高AFP水平組的中位PFS和中位OS均縮短。在ICIs聯合化療患者的亞組分析中，高AFP水平也顯示其與較短的PFS和OS相關。因此，基線AFP水平可能可以預測AGC患者ICIs的治療效果。

2 AFP對GC預后的影響

AFPGC是GC的侵襲性亞型，其特征在于肝轉移發(fā)生率高和細胞間質上皮轉換因子（c-Met）表達高。結腸癌轉移相關基因1（MACC1）是c-Met的轉錄激活因子，其高表達也預示著GC的預后不良。已知c-Met參與腫瘤進展為惡性侵襲表型，考慮到c-Met表達與AFP、MACC1表達均呈正相關，可以假設AFP和MACC1之間可能存在相互作用。Mao等^[12]通過使用AFP過表達、MACC1下調和兩種轉染組合的GC細胞系作為實驗模型，在AFP過表達組中觀察到顯著增強的細胞活力、遷移和侵襲，而在MACC1下調組中發(fā)現相反的作用。AFP可能通過刺激MACC1促進GC進展，這一發(fā)現可能有助于說明血清AFP水平對GC的預后評估。有學者發(fā)現，將GC患者根據血清AFP水平和AFP/GPC3/SALL4免疫組織化學分類對比，發(fā)現AFP血清學方法和AFP/GPC3/SALL4免疫組織化學方法均可用于預測GC患者的預后，血清AFP水平（特別是gt;1 000 ng/mL）更具特異性（100%），免疫組織化學更敏感（50%）^[13]。通過對AFPGC進行全外顯子組測序分析，鑒定34個顯著突變的基因，體細胞拷貝數改變分析揭示了幾種顯著的局灶性擴增（例如19q12、17q12）和局灶性缺失（例如1p36.11、9p21.3）對患者預后產生負面影響^[14]。最近有學者通過系統檢索PubMed、Embase、Medline和Web of Science數據庫中關于治療前血清AFP水平與GC患者預后關系的研究。這項薈萃分析的結果提示，治療前血清AFP水平是評估GC患者預后的獨立因素，治療前血清AFP水平高與不良預后相關^[15]。因此，對于血清AFP水平較高的患者，應密切監(jiān)測并進行頻繁的隨訪。然而，血清AFP水平對GC預后的影響，有學者持不同意見。在一項對比各類腫瘤標志物對GC的診斷和預后的研究發(fā)現，CEA升高的患者生存率明顯低于CEA正常水平的患者（患者處于腫瘤的中期、中晚期及晚期），CA19-9升高的患者生存率明顯低于CA19-9正常水平的患者（患者處于腫瘤的中期及晚期），然而，AFP水平升高的患者與AFP水平正常的患者相比，生存結果無明顯差異^[16]。雖然AFP的升高程度與腫瘤分期呈正相關，但AFP在預測晚期胃癌和1年死亡率方面的c指數不如CEA，表明不能依賴AFP作為單一腫瘤標志物來預測AGC。

3 AFPGC的治療

因為AFPGC有侵襲性強、預后差的特點，當手術可行時，應盡早開始治療。胃癌根治術不僅能夠有效去除腫瘤組織，遏制AFPGC的進一步擴散和轉移，還對AFPGC復發(fā)的患者有確切療效，并且手術患者的長期預后并不像以前的研究結果表明的那么差^[17]。對于AFPGC患者，早期行胃癌根治術或經動脈化療栓塞術可以有效抑制其進展并提高患者的生存率。有研究發(fā)現，與未行手術的AFPGC患者相比，行根治術的患者5年生存率更高（42% vs. 22%），中位生存期更長（29個月vs.14個月）。相較未接受治療的患者，經動脈化療栓塞術后AFPGC患者的生存期長，療效好。當AFPGC患者已經到達晚期，或者已出現遠處轉移，根治手術治療不再適用^[7]。有遠處轉移的患者可采用姑息性切除，并可輔助化療以提高手術治療的效果。雷莫西尤單抗在AFP水平較高的肝細胞癌患者中顯示出生存益處。雷莫西尤單抗同樣適用于AFPGC，與普通GC使用含雷莫西尤單抗的化療治療效果相比，含雷莫西尤單抗的化療在AFPGC中顯示出更高的反應和相當的生存率^[18]。眾所周知，AFPGC對化療有耐藥性，這是因為癌組織中P-糖蛋白的過度表達，故迄今為止，尚未實現AFPGC化療的一致方案，僅有少數晚期AFPGC患者成功地接受了常規(guī)化療。隨著分子生物學和免疫學的發(fā)展，腫瘤免疫治療為AFPGC患者提供了更多的治療選擇。當程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑治療產生耐藥后，調整為阿替唑珠單抗聯合伊立替康和索凡替尼膠囊的治療方案可獲得部分緩解（PR）。從PD-1抑制劑切換到程序性死亡受體配體1（PD-L1）抑制劑治療可能克服潛在的耐藥性，為AFP陽性進展期GC患者的免疫治療提供參考^[19]。對于免疫化療的患者，在近期的一些個案報道中可以看到，給予患者單用阿帕替尼抗血管生成，或給予替雷利珠單抗聯合阿帕替尼的ICIs聯合抗血管生成藥物，表現出良好的癥狀緩解及PFS延長^[20-22]。AFPGC術后可能會出現異時肝轉移，AFP、異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）等指標可能可以反映^[23]。對于異時肝轉移的患者，除了有效的手術治療可以延長患者的生存期限^[24]，近年來也探索出許多新方法?？ㄅ嗨麨I和奧沙利鉑的聯合治療，可有效控制肝轉移腫瘤進展，并降低血清AFP^[25]。S-1聯合順鉑方案對中國GC患者有良好的療效和安全性，是晚期GC或胃食管交界處腺癌患者的有效且可耐受的選擇，有望成為中國晚期GC的標準治療方案之一^[26]。而這樣的方案使用在AFPGC術后肝轉移的患者中，也達到了良好的治療效果。除此之外，部分患者發(fā)現肝轉移后，行經動脈化療栓塞術，改善了AFP和PIVKA-Ⅱ水平，減少了多發(fā)性巨大肝轉移的發(fā)生^[27]。

4 AFPGC的分子特征

4.1 miR-122-5p

在眾多分子中，微RNA（microRNA，miRNA）因具有致癌或抑癌功能及與腫瘤進展相關的因子而備受關注。miRNA是內源性的、小的、非編碼的單鏈RNA，長度為20～25個核苷酸，通過與互補序列結合，在轉錄后水平調控靶基因的表達。單個miRNA可以影響成百上千個基因的表達。因此，可以推測某些特定的miRNA可能在AFPGC中發(fā)揮重要作用。之前，Maruyama等^[28]證明了miR-122-5p在AFPGC組織中顯著高表達，并且血漿表達水平可能是AFPGC患者的有用生物標志物。在后來的研究中，證實AFPGC細胞系中miR-122-5p的表達水平顯著高于普通GC細胞系。因此，可以推斷miR-122-5p可能直接影響AFPGC的進展。FOXO3是參與細胞周期停滯和凋亡的關鍵蛋白。因此，FOXO3被認為是一種腫瘤抑制因子，FOXO3表達降低與各種腫瘤的進展有關，包括GC。Maruyama等^[29]證實抑制miR-122-5p會增加FOXO3水平，miR-122-5p表達水平與GC組織樣品中的FOXO3水平呈負相關。此外，FOXO3在AFPGC中的表達顯著低于非AFPGC細胞系和臨床腫瘤組織?？偟膩碚f，FOXO3是AFPGC中miR-122-5p的重要靶標，其抑制細胞凋亡并隨后促進腫瘤進展。

4.2 Dickkopf-1（DKK1）

DKK1是經典WNT信號通路的抑制因子，在膀胱和胎盤中生理表達，也參與人類胚胎發(fā)育和骨骼形成。DKK1在各種腫瘤類型中異常表達，例如神經膠質瘤和肝癌，然而，它對惡性表型的影響因腫瘤而異。在肝細胞癌中，DKK1促進腫瘤發(fā)生，包括侵襲、轉移和血管生成，并且與預后不良有關^[30]。最近有研究進一步探討了DKK1對AFPGC惡性表型的影響，在單細胞水平上對AFPGC的分子特性進行了分析和表征，發(fā)現DKK1促進了AFP的表達，以及AFPGC的增殖、遷移和上皮間質轉化^[31]。從另一個角度來看，AFP可以促進AFPGC的惡性生物學行為。還證明了AFPGC細胞和肝細胞之間的功能、發(fā)育和轉錄相似性，阻斷DKK1表達可能會釋放AFP分泌的惡性腫瘤促進作用。因此，DKK1可能是抗AFPGC治療的潛在靶點。

5 AFPGC的不良預后

利用臨床標本分析AFPPGC的病理特征及預后，結果表明，AFPGC預后差，肝轉移風險高^[32]。組織轉錄組測序結果顯示，AFPGC中高表達的基因參與多種腫瘤通路的激活，低表達的基因參與免疫應答。高表達的AFP可顯著抑制CD8⁺ T細胞的浸潤。AFPGC可能通過調控PTEN/AKT1/SOX5/CES1信號軸促進細胞侵襲。以上可能是AFPGC惡性潛能增加的分子機制。AFPGC的預后比AFP陰性胃癌差，血清AFP水平越高，患者生存時間越短，發(fā)生肝、淋巴結轉移的概率越高，因此，這些患者的治療可能需要多模式治療（化療、放療、生物治療）^[15]。AFPGC更容易發(fā)生在胃的上1/3和≤60歲患者。在≤60歲患者中，AFPGC和非AFPGC患者的血清CEA、CA19-9和聯合（CEA+CA19-9）陽性率無顯著差異。Kaplan-Meier生存分析顯示，AFPGC患者的中位mOS顯著短于非AFPGC患者。此外，SALL4、HER2和免疫評分對患者總生存期（OS）有獨立的影響^[33]。血清AFP水平（lt;100 ng/mL vs ≥100 ng/mL）是AFPGC患者總體生存的預后因素^[34]。Longo等^[35]報道了1例轉移性AFPGC合并DIC，引起多發(fā)靜脈/動脈血栓和大量腦出血，并且很快死亡的病例，更加說明了AFPGC是一種獨特的、非常難診斷的腫瘤，表現出侵襲性和不良的預后。也有學者研究了一種罕見的高度惡性腫瘤，AFP分泌型消化道腺癌（APA-GI），它可能起源于胃腸道有相似臨床病理特征的任何部位。通過系統地研究APA-GI的臨床病理特征發(fā)現，原發(fā)腫瘤可發(fā)展至食道（0.6%）、胃（83.1%）、十二指腸（1.1%）、回腸（0.6%）、闌尾（0.6%）、結腸（5.1%）和直腸（7.9%），肝樣分化是APA-GI的主要病理特征^[36]。APA-GI的預后比普通消化道腺癌和肝轉移更差，AFP水平高提示APA-GI患者預后不良。

6 小結

總之，AFPGC是一種罕見的，侵襲性和惡性的癌癥，漏診率很高，具有淋巴結轉移、血管侵犯、肝轉移、生存期短、預后差的特點。所有醫(yī)生都應該關注這個罕見的亞組，以改善其診斷和治療。有研究者開發(fā)了一種無電源即時檢驗（POCT）設備，用于通過一次采樣快速且低成本地檢測AFP^[37]。該裝置能夠在3 min的短時間內靈敏地檢測胎牛血清中的AFP。遇到高水平AFP的患者，在排除肝細胞癌、活動性肝病、泌尿生殖系統腫瘤和其他疾病后，應考慮AFPGC的可能性。除了檢測外周AFP水平外，還可以對每個標本早期使用AFP免疫組織化學染色，這可以大大提高AFPGC的檢出率，讓臨床醫(yī)生可以早期干預，提供更多的治療措施，改善預后。

此外，由于AFP水平較高（gt;300 ng/mL）的患者預后較差，因此在腫瘤治療和隨訪過程中，應密切監(jiān)測AFP的表達水平，因為它可以評估治療效果，并指示腫瘤的復發(fā)和轉移。治療應考慮多種方法，包括手術、化療、介入治療、靶向治療等。AFPGC預后不良的原因及分子病理分析需要進一步研究，而尋找診斷AFPGC及預測治療敏感性的合適生物標志物，將對AFPGC的治療、預后等有重大的意義。

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