免疫抑制劑聯(lián)合生物制劑在炎癥性腸病治療中的新進(jìn)展

郭家英，韓真

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院消化內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001）

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一種慢性、復(fù)發(fā)性的腸道炎癥性病變，包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn's disease，CD）［1］。流行病學(xué)資料顯示，在全球范圍內(nèi)，歐洲、北美地區(qū)發(fā)病率較高，但近年來(lái)，隨著生活方式的變化，我國(guó)發(fā)病率也有逐年升高的趨勢(shì)［2］。該病嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，因此其治療方案的選擇成為當(dāng)前消化系統(tǒng)疾病的研究重點(diǎn)。目前IBD的治療仍以藥物為主，傳統(tǒng)藥物包括氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等。但傳統(tǒng)藥物由于其副作用及局限性，不能有效緩解患者的臨床癥狀，故急需行之有效的治療方案。本文對(duì)免疫抑制劑、生物制劑及兩者聯(lián)合治療在IBD治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 常用藥物

1．1 5-氨基水楊酸（5-ASA） 5-ASA作用靶點(diǎn)主要局限于腸黏膜，主要用于UC的誘導(dǎo)及維持緩解治療［3］。其作用機(jī)制尚不明確。其前體藥物柳氮磺吡啶，僅適用于輕度UC患者的短期服用［4］。美沙拉嗪為其新型制劑，是目前治療IBD的常用藥物。Frieri等［5］研究發(fā)現(xiàn)黏膜濃度較高的5-ASA，有助于腸黏膜的愈合及癥狀的緩解。我國(guó)《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)》（2012年）［4］提出：病變僅局限于直腸者，可予以美沙拉嗪栓劑持續(xù)釋放，病變局限在近端乙狀結(jié)腸者予以美沙拉嗪泡沫制劑，而局部病變達(dá)結(jié)腸脾區(qū)者則予以液體灌腸劑。因此，選擇合適的藥物劑型，可以有效提高局部黏膜的血藥濃度。但5-ASA對(duì)CD患者的療效尚不明確。

1．2 糖皮質(zhì)激素 在我國(guó)，類固醇激素是IBD診斷治療的一線藥物，對(duì)急性發(fā)作期具有較好療效，可用于對(duì)5-ASA療效不佳的中、重度IBD患者［6］。陳白莉等［7］研究發(fā)現(xiàn)，激素治療 30 d 時(shí)，UC及CD患者完全緩解率分別為70．4%和61．0%，部分緩解率分別為27．2%和29．2%，激素治療無(wú)效的僅為2．5%和9．7%，表明激素治療對(duì)大部分IBD患者是有效的，類固醇激素能快速、有效地改善IBD患者的癥狀，且UC患者激素治療總有效率優(yōu)于CD患者。但由于長(zhǎng)期服用副作用較大，因而僅用于急性期的誘導(dǎo)緩解，而不作為疾病的長(zhǎng)期維持治療。

2 免疫抑制劑

2．1 沙利度胺 沙利度胺是一種用于難治性UC及CD的免疫抑制劑，治療機(jī)制包括：阻滯TNF、IFN-γ和IL-12，刺激IL-4和IL-5的產(chǎn)生，干擾整合素的表達(dá)，減少輔助性T細(xì)胞的循環(huán)及抑制血管生成等［8］。沙利度胺主要用于青少年CD患者的治療，尤其是對(duì)傳統(tǒng)制劑治療無(wú)效的患者。Lazzerini等［9-10］對(duì)患有難治性CD和UC的兒童研究發(fā)現(xiàn)，予以沙利度胺1．5～2．5 mg/（kg·d）及安慰劑治療4周，兩者療效沒(méi)有顯著差異；治療8周時(shí)，難治性CD患兒的臨床緩解率分別為46．4%和11．5%；活動(dòng)性UC患兒的臨床緩解率分別為83．3%和18．8%，說(shuō)明沙利度胺的起效較慢，同時(shí)根據(jù)臨床緩解率，支持其用于活動(dòng)性UC及CD的誘導(dǎo)緩解治療。因此對(duì)于IBD的治療，沙利度胺是具有發(fā)展前景的治療方式。

2．2 硫唑嘌呤（AZA） AZA用于CD及UC的維持緩解，主要通過(guò)抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖、降低細(xì)胞毒性T細(xì)胞及漿細(xì)胞的數(shù)量而發(fā)揮作用［11］。Chande等［12］評(píng)估了AZA 維持緩解 CD 的療效，AZA 1．0～2．5 mg/（kg·d）及安慰劑維持緩解治療CD患者6～18個(gè)月，兩者緩解率分別為73%和 62%（RR=1．19，95%CI：1．05～1．34），可見(jiàn) AZA 維持緩解治療明顯優(yōu)于安慰劑；但AZA因廣泛的不良事件而受到限制，相對(duì)安慰劑，AZA治療顯著增 加 了不良事件 風(fēng) 險(xiǎn)（RR=1．29，95%CI：1．02～1．64）、因副作用而停藥風(fēng)險(xiǎn)（RR=3．12，95%CI：1．59～6．09）以及嚴(yán)重不良事件風(fēng)險(xiǎn)（RR=2．45，95%CI：1．22～4．90）。FDA 推薦，在使用巰嘌呤類藥物治療前，檢測(cè)硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）的活性水平，或檢測(cè)TPMT的基因表型，可能有助于降低其副作用［13］。

2．3 甲氨喋呤（MTX） MTX是二氫葉酸還原酶抑制劑，通過(guò)阻礙DNA的合成而發(fā)揮療效［14］。MTX主要用于AZA治療無(wú)效或不能耐受的CD患者，成為AZA維持治療的主要替代品之一。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于CD患者，每周肌注MTX 25 mg達(dá)到誘導(dǎo)緩解后，將其隨機(jī)分為2組：每周肌注MTX 15 mg組和安慰劑組，維持治療40周后，2組的臨床緩解率分別為65%和39%（P=0．04），此外，2組復(fù)發(fā)后需要使用強(qiáng)的松的比率分別為28%和58%（P=0．01），結(jié)果表明，MTX在CD誘導(dǎo)緩解及維持治療方面確療效確切［15-16］。但對(duì)于UC的治療，目前試驗(yàn)結(jié)果并不支持口服低劑量MTX（12．5～15 mg/周）用于維持緩解治療非活動(dòng)性UC患者，其療效和安全性尚不確定；而口服高劑量的MTX，或通過(guò)不同的途徑（如注射）給予，對(duì)非活動(dòng)性UC患者的維持緩解治療的有效性仍尚不清楚［17］。

3 生物制劑

腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor，TNF）由巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及T細(xì)胞產(chǎn)生，通過(guò)觸發(fā)一系列事件促進(jìn)炎癥細(xì)胞的產(chǎn)生，導(dǎo)致組織損傷，大量研究表明抗-TNF治療在UC和CD誘導(dǎo)緩解和維持治療階段均有效，能夠改變疾病的自然進(jìn)程，從而達(dá)到并維持黏膜愈合［18］。

3．1 英夫利西單抗（IFX） IFX是一種嵌合的抗TNF-α的IgG1單克隆抗體，通過(guò)抑制TNF-α與其受體結(jié)合，進(jìn)而抑制一系列免疫炎癥反應(yīng)而發(fā)揮療效［19］。2018年JSGE循證臨床實(shí)踐指南［20］推薦：IFX可用于激素及免疫抑制劑治療無(wú)效或激素依賴或不能耐受的中、重度UC患者的誘導(dǎo)緩解及維持治療；對(duì)于難治性或爆發(fā)性CD患者推薦早期積極治療，推薦給予IFX治療，以利于改善患者預(yù)后。根據(jù)成年人口研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律維持IFX治療，68%的患者能夠達(dá)到黏膜愈合［21］。

3．2 阿達(dá)木單抗（ADA） ADA是完全重組的人源型IgG1κ單克隆抗體，其作用機(jī)制與IFX相似［22］。ADA對(duì)IFX無(wú)法耐受或者IFX治療無(wú)效的中、重度難治性IBD患者的誘導(dǎo)及維持緩解治療效果較好。評(píng)估不同劑量ADA治療中、重度UC患者的療效和安全性的Meta分析表明，ADA 160 mg/80 mg（第0/2周時(shí)ADA為160/80 mg，第4周和第6周時(shí)為40 mg），在誘導(dǎo)緩解（RR=1．62，95%CI：1．15～2．29）及 臨 床 療 效（RR=1．37，95%CI：1．19～1．59）方面優(yōu)于安慰劑，且不增加不良事件；ADA每隔一周40 mg的維持治療在維持緩解（RR=2．38，95%CI：1．57～3．59）及 臨 床 療 效（RR=1．69，95%CI：1．29～2．21）方面也優(yōu)于安慰劑，但會(huì)增加不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（RR=1．28，95%CI：1．06～1．54）［23］。ADA治療成人CD及UC患者的推薦劑量為：起始160 mg，2周后為80 mg，維持劑量為每隔一周40 mg，持續(xù)時(shí)間不超過(guò)1年［24］。

3．3 維多珠單抗（VDZ） VDZ是一種重組人源化抗α4β7整合素的IgG1單克隆抗體，通過(guò)抑制淋巴細(xì)胞表面α4β7整合素與細(xì)胞黏附分子（MAdCAM-1）的相互作用，從而抑制記憶T細(xì)胞向炎性腸道組織的遷移，用于中、重度IBD患者的治療［25］。Engel等［26］系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于UC成人患者使用VDZ誘導(dǎo)治療6周，臨床有效率及誘導(dǎo)緩解率分別為43%和25%；治療14/22周時(shí)，比率分別上升為51%和30%；維持緩解階段（52周時(shí)），兩者比率分別為48%和39%；對(duì)于CD成人患者，誘導(dǎo)治療6周，臨床有效率及誘導(dǎo)緩解率分別為54%和22%；維持緩解階段分別為45%和32%。由此可見(jiàn)，VDZ對(duì)CD及UC患者療效是確切的。因此，自2017年11月開(kāi)始，該藥也開(kāi)始在兒科人群中進(jìn)行臨床試驗(yàn)［27-28］。

由于VDZ治療機(jī)制局限于腸道T細(xì)胞間的相互作用，因而，其可能不能有效治療IBD腸外的臨床癥狀［29］。而聯(lián)合免疫抑制劑的雙重治療可能有助于腸外臨床癥狀的治療。

4 聯(lián)合治療

生物制劑自進(jìn)入臨床應(yīng)用，逐漸成為治療IBD的主要藥物，而其免疫原性是重要影響因素。免疫原性與增加藥物清除有關(guān)，直接導(dǎo)致藥物的血藥濃度下降，最終導(dǎo)致藥效失效、輸液反應(yīng)的發(fā)生、治療需要強(qiáng)化劑量或轉(zhuǎn)變治療方案等［30］。越來(lái)越多的證據(jù)表明，IBD治療中生物制劑聯(lián)合使用免疫抑制劑，有助于克服生物制劑治療失敗、提高緩解率、促進(jìn)黏膜愈合及改變疾病的自然進(jìn)程等［30］。

IFX與AZA聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)并沒(méi)有呈現(xiàn)出明顯的療效，但相對(duì)于單一治療，聯(lián)合治療可能降低了患者的免疫原性，優(yōu)化藥物代謝，從而提高了血清中IFX水平，降低了IFX抗體形成和全身性炎癥反應(yīng)［31］。van Schaik 等［32］研究發(fā)現(xiàn)，與IFX單一治療相比，IFX聯(lián)合免疫抑制劑治療的平均最低血清IFX濃度更高（4．6 μg/ml vs 7．5 μg/ml，P=0．04），抗IFX抗體（ATI）的生成率更低（29．8%vs 5．7%，P=0．001）。

SONIC臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)中、重度CD患者治療30周后，IFX與AZA聯(lián)合治療組的血清IFX濃度為3．5μg/ml，顯著高于IFX單一治療組（1．6 μg/ml，P＜0．01），ATI分別為0．9%和14．6%；而且，聯(lián)合治療能減少對(duì)劑量增加的需要、手術(shù)治療或更換其他生物制劑的需求等［33］。SUCCESS臨床試驗(yàn)評(píng)估了IFX和AZA聯(lián)合治療中、重度UC患者的療效和安全性，聯(lián)合治療與IFX單一治療相比，無(wú)皮質(zhì)類固醇激素的緩解率分別為39．7%和22．1%（P=0．017）［34］。以上兩項(xiàng)試驗(yàn)表明：對(duì)于中、重度IBD患者，IFX與AZA聯(lián)合治療的療效優(yōu)于兩者的單一治療。

Yarur等［35］研究發(fā)現(xiàn)，檢測(cè)出ATI的患者與未檢測(cè)到ATI的患者相比，其6-硫代鳥(niǎo)嘌呤（6-TGN）水平較低，當(dāng) 6-TGN 水平＜125 pmol/8×108RBCs，更易于檢測(cè)到ATI的產(chǎn)生（OR=13，95%CI：2．3～72．5，P＜0．01）。而在 IFX 和 AZA 聯(lián)合治療的患者中，AZA的最低劑量使6-TGN水平＞125 pmol，可能獲得IFX良好的藥代動(dòng)力學(xué)療效［36］。因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清中6-TGN水平，具有一定的臨床價(jià)值及指導(dǎo)意義。

與AZA相似，MTX也具有降低ATI水平、提高IFX血藥濃度等作用。COMMIT試驗(yàn)評(píng)估了MTX聯(lián)合IFX治療CD患者的療效，發(fā)現(xiàn)MTX與IFX聯(lián)合治療與IFX單一治療的有效率沒(méi)有顯著差異（78%vs 76%），但MTX仍具有降低IFX免疫原性、抑制ATI形成等作用，聯(lián)合治療組產(chǎn)生ATI的患者顯著低于IFX單一治療組（4%vs 20%，P=0．01），且其 IFX 的血藥濃度更高（6．35 μg/ml vs 3．75 μg/ml，P=0．84）［37］。 Grossi等［38］研 究表 明 ，MTX聯(lián)合抗-TNF藥物治療對(duì)患者的黏膜愈合具有一定療效，可顯著延長(zhǎng)生物制劑的半衰期。

對(duì)于ADA與免疫抑制劑聯(lián)合治療的療效尚存在爭(zhēng)議。Kopylov等［39］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于CD患者的治療，誘導(dǎo)緩解階段，ADA單一治療不如ADA與免疫抑制劑聯(lián)合治療（OR=0．78，95%CI：0．64～0．96，P=0．02）；而維持緩解階段聯(lián)合治療與 ADA單一治療無(wú)顯著差異（OR=1．08，95%CI：0．79～1．48，P=0．48）。目前，較少數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合治療對(duì)UC的臨床療效。

對(duì)于 VDZ，GEMINI1［40］及 GEMINI2［41］試驗(yàn)表明：VDZ治療IBD患者產(chǎn)生的抗VDZ抗體（AVA）水平較低，VDZ聯(lián)合免疫抑制劑治療UC與CD患者時(shí)AVA陽(yáng)性率分別為3．7%和4．1%，都支持聯(lián)合治療的療效與免疫原性降低有關(guān)。Colombel等［42］研究發(fā)現(xiàn)，治療IBD患者時(shí)，VDZ聯(lián)合免疫抑制劑與VDZ單一治療的AVA水平分別為3%和4%；對(duì)于誘導(dǎo)期接受VDZ治療和維持期接受安慰劑治療的患者，聯(lián)合免疫抑制劑與未聯(lián)合免疫抑制劑治療的AVA水平分別為3%和18%，結(jié)果表明，理論上聯(lián)合治療對(duì)VDZ治療期間降低AVA形成、預(yù)防潛在的輸液反應(yīng)和（或）恢復(fù)期藥物療效等產(chǎn)生影響；但對(duì)于VDZ聯(lián)合免疫抑制劑治療的風(fēng)險(xiǎn)及安全性仍不明確。Ungar等［43］研究發(fā)現(xiàn)，VDZ在誘導(dǎo)治療IBD期間，AVA陽(yáng)性率為17%（7/41），誘導(dǎo)有效與誘導(dǎo)無(wú)效患者AVA陽(yáng)性率分別為14．3%（3/21）和20%（4/20）；在維持緩解期間，AVA陽(yáng)性率很快降至3%，說(shuō)明AVA的值通常都是動(dòng)態(tài)變化的。而且AVA與VDZ之間沒(méi)有明顯相關(guān)性，因此，對(duì)于AVA活躍的患者沒(méi)有必要調(diào)整VDZ治療劑量［44］。

聯(lián)合治療的副作用，主要是增加了惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是惡性淋巴瘤。代表藥物是硫嘌呤類藥物與生物制劑的聯(lián)合。CESAME團(tuán)隊(duì)［45］研究表明，免疫抑制劑聯(lián)合生物制劑治療IBD的風(fēng)險(xiǎn)主要在于硫嘌呤類藥物的使用，可使淋巴組織增生性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加5．28倍。Siegel等［46］分析表明，除非IFX聯(lián)合AZA治療活動(dòng)性CD患者的嚴(yán)重感染發(fā)生率超過(guò)20%（比預(yù)期值高5倍）；或淋巴瘤的發(fā)生率超過(guò)3．9%（比預(yù)期值高65倍），否則，聯(lián)合治療的利仍舊大于弊。研究發(fā)現(xiàn)，CD患者聯(lián)合治療與抗TNF單一治療的5年累積量分別為18．3%和33．8%；UC患者則分別為7．4%和12．9%，聯(lián)合治療的患者顯著少于抗TNF單一治療的患者［47］。越來(lái)越多的證據(jù)證明免疫抑制劑與生物制劑聯(lián)合治療的有效性，但仍沒(méi)有觀察到聯(lián)合治療的使用呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)。

5 小結(jié)與展望

隨著對(duì)IBD發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究，其治療方案也呈多樣化。目前，IBD的治療仍以藥物為主。臨床醫(yī)生正在應(yīng)用目前批準(zhǔn)的最佳治療方法控制疾病，但仍有相當(dāng)一部分患者對(duì)于當(dāng)前的各種治療方案均無(wú)效，因而，迫切需要更新治療方案為IBD的治療帶來(lái)更多的選擇，提高IBD患者臨床長(zhǎng)期緩解甚至達(dá)到黏膜愈合的可能性。雖然研究表明，免疫抑制劑與生物制劑的聯(lián)合治療確實(shí)有益，但僅證明了IFX聯(lián)合免疫抑制劑對(duì)CD及UC患者的療效，對(duì)免疫抑制劑與其他生物制劑聯(lián)合治療的療效仍不十分明確。免疫抑制劑與生物制劑聯(lián)合治療的機(jī)制在于抑制生物制劑抗體的產(chǎn)生，但免疫抑制劑的使用也可使惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，在免疫抑制劑與生物制劑聯(lián)合治療時(shí)，臨床醫(yī)師需根據(jù)患者的個(gè)體情況以及意愿謹(jǐn)慎使用。目前，仍需更深入的研究，明確評(píng)估免疫抑制劑與生物制劑治療的臨床療效和安全性，才能將聯(lián)合治療的使用加以推廣。