早期宮頸癌中前哨淋巴結(jié)的研究進(jìn)展

江征慧，倪觀太

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院婦產(chǎn)科，安徽 蕪湖 241001）

2009年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）規(guī)范了宮頸癌的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，沿用至今［1］。臨床實(shí)際工作中，一般將宮頸癌分為早期宮頸癌（FIGO臨床分期A期）和晚期宮頸癌（FIGO臨床分期ⅡB期）?，F(xiàn)階段，早期宮頸癌患者以手術(shù)治療為主，而廣泛性全子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)為其經(jīng)典手術(shù)方案。近些年大量學(xué)者提出，淋巴轉(zhuǎn)移在早期宮頸癌患者中少見(jiàn)，而盆腔淋巴結(jié)清掃手術(shù)存在血管神經(jīng)損傷、淋巴囊腫、盆腔粘連、局部免疫屏障破壞等術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥的可能［2］。在2017年婦科腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上有研究人員做學(xué)術(shù)報(bào)告稱(chēng)，前哨淋巴結(jié)陰性（即術(shù)中快速病理無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移）且未曾接受盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)的早期宮頸癌患者，其術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率低于接受淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者，而兩者的總生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所以，減小手術(shù)范圍，提高生活質(zhì)量，是宮頸癌手術(shù)治療的趨勢(shì)。前哨淋巴結(jié)概念的提出則顯著提高了術(shù)中診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否的準(zhǔn)確度，且減少了不必要的過(guò)度治療［3］。

1 前哨淋巴結(jié)概念的提出及其臨床價(jià)值

前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph nodes，SLN）第一次出現(xiàn)是在1960年Gould［4］的一篇關(guān)于腮腺癌報(bào)道中。隨后，1977 年美國(guó)學(xué)者 Cabanas［5］通過(guò)對(duì)100例陰莖癌患者的陰莖背部淋巴管進(jìn)行的淋巴管繪圖展示了特殊淋巴結(jié)群的存在，發(fā)現(xiàn)所有發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移的患者該處淋巴結(jié)最先受到侵犯，將此種淋巴結(jié)命名為SLN。所以SLN是指腫瘤在發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過(guò)程中經(jīng)過(guò)的首站淋巴結(jié)。

近些年來(lái)，伴隨著新型生物活性染料的問(wèn)世及核醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，SLN檢測(cè)技術(shù)越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床工作中，在乳腺癌、皮膚惡性黑色素瘤、胃腸道腫瘤和頭頸部腫瘤等惡性腫瘤方面多有報(bào)道［6-10］，尤其在乳腺癌方面，近10年內(nèi)取得了很大的進(jìn)展，SLN檢出率可達(dá)90%～100%，假陰性率為0%～10%［9］。婦科腫瘤學(xué)者也將SLN概念帶入婦科腫瘤治療方面，在外陰癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌方面也有相關(guān)的報(bào)道。

2 SLN在早期宮頸癌中的應(yīng)用

2．1 SLN 的盆腔分布 Sakuragi［11］認(rèn)為閉孔淋巴結(jié)是最多見(jiàn)的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位，其次是髂總、髂內(nèi)外、宮旁淋巴結(jié)，三者均為9．1%。Diaz等［12］SLN研究中，大多數(shù)的SLN位于髂外淋巴結(jié)（35%）、髂內(nèi)淋巴結(jié)（30%）和閉孔淋巴結(jié)（20%）。Silva等［13］SLN研究中，44%存在于髂外側(cè)區(qū)，39%位于閉孔區(qū)，6．7%位于髂總區(qū)。龍斌等［14］的SLN研究中，SLN主要分布于閉孔淋巴結(jié)（72．3%），髂內(nèi)淋巴結(jié)淋巴結(jié)（5．0%），髂外淋巴結(jié)（12．0%），髂總淋巴結(jié)（6．9%），宮旁淋巴結(jié)（3．8%）。盧艷等［15］對(duì)SLN的研究中，SLN主要分布 于 閉 孔 淋 巴 結(jié)（37．52%），髂 外 淋 巴 結(jié)（29．52%），髂內(nèi)淋巴結(jié)（13．94%），髂總淋巴結(jié)（12．13%）。Acharya等［16］研究中發(fā)現(xiàn)SLN主要分布于閉孔淋巴結(jié)（50%）和髂外淋巴結(jié)（31．7%）。這些數(shù)據(jù)說(shuō)明，宮頸癌SLN主要位于閉孔區(qū)、髂外側(cè)區(qū)、髂內(nèi)側(cè)區(qū)及髂總區(qū)，偶有宮旁淋巴結(jié)檢出。理論上，宮頸癌淋巴引流途徑依次為宮頸-宮體-宮旁-盆腔-腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，根據(jù)引流途徑，淋巴引流首先到達(dá)宮旁淋巴結(jié)，宮旁淋巴結(jié)成為SLN可能性最大，但從以上臨床研究的數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)SLN檢出率低或未檢出。究其原因，可能是：（1）宮旁淋巴結(jié)體積小，手術(shù)醫(yī)師術(shù)中不易發(fā)現(xiàn)，病理醫(yī)師讀片容易漏檢；（2）宮旁淋巴結(jié)是距宮頸癌腫位置最近的淋巴結(jié)，而SLN的識(shí)別方法基本都是從宮頸注射相關(guān)藥物，這樣會(huì)影響宮旁淋巴結(jié)的檢測(cè)。

2．2 SLN的檢出方法

2．2．1 生物染料示蹤法 生物染料示蹤是利用染料的顏色達(dá)到肉眼識(shí)別的目的。一般是在手術(shù)前將染料注射于腫瘤周?chē)?，手術(shù)醫(yī)生通過(guò)肉眼觀測(cè)識(shí)別確定SLN。目前常用的生物染料有亞甲藍(lán)、異硫藍(lán)、納米碳等。Acharya等［16］對(duì)30例早期宮頸癌患者進(jìn)行SLN研究，以專(zhuān)利藍(lán)V作為示蹤劑，SLN檢出率為80%（24/30），7例（23．3%）有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中1例假陰性SLN，假陰性和陰性預(yù)測(cè)值（negative predictive value，NPV）分別為14．3%和94．4%。楊林青等［17］對(duì)46例早期宮頸癌患者進(jìn)行研究，分別以亞甲藍(lán)、納米炭混懸液為示蹤劑，SLN檢出率分別為亞甲藍(lán)組87．0%，納米炭組82．6%，46例中共有13例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，皆成功檢出SLN且病理顯示有腫瘤轉(zhuǎn)移，靈敏性100%，NPV為100%，假陰性率為0。盧艷等［15］對(duì)40例早期宮頸癌患者進(jìn)行SLN研究，以納米炭混懸液為示蹤劑，SLN檢出率為95%，8例患者中檢出病理轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，其中6例患者有轉(zhuǎn)移SLN。崔瑜等［18］分別以亞甲藍(lán)（25例）和納米炭混懸液（25例）對(duì)50例早期宮頸癌患者SLN進(jìn)行研究，結(jié)果亞甲藍(lán)組SLN檢出率為88．0%，5例發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；納米炭混懸液組SLN檢出率為92．0%，4例發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；所有轉(zhuǎn)移病例均檢出SLN，且病理證實(shí)有轉(zhuǎn)移。綜上所述，生物染料在臨床示蹤SLN是可行的，其檢出率及NPV較高，且生物染料價(jià)格低廉，對(duì)患者不會(huì)帶來(lái)經(jīng)濟(jì)上的壓力，但存在假陰性，在臨床應(yīng)用中需要不斷改進(jìn)。

2．2．2 放射性膠體示蹤法 放射性膠體示蹤法是在手術(shù)前將放射性核素標(biāo)記的膠體注射于腫瘤周?chē)?，手術(shù)醫(yī)生通過(guò)特殊儀器術(shù)中顯影來(lái)識(shí)別確定SLN。目前最常用的放射性核素是99锝（99-Technetium，99mTc）標(biāo)記的膠體。張?chǎng)┙艿龋?9］對(duì)37例早期宮頸癌患者進(jìn)行SLN研究，使用99mTc-右旋糖酐作為示蹤劑，結(jié)果SLN檢出率為97．3%（36/37），36例患者中，8例患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，SLN檢測(cè)的敏感性為87．5%，NPV為96．6%，假陰性率為 12．5%。Cong等［20］使用 99mTc-植酸鹽對(duì)68例早期宮頸癌患者進(jìn)行標(biāo)記，SLN檢出率為94．1%（64/68），其中8例（11．8%）SLN有轉(zhuǎn)移，SLN敏感性和假陰性率分別為100%和0%。所以放射性核素作為示蹤劑，其SLN檢出率及NPV高，且研究證明術(shù)中放射性核素含量低，對(duì)患者及術(shù)者均不會(huì)產(chǎn)生不良影響，所以在臨床應(yīng)用中是可行的，但其設(shè)備相對(duì)復(fù)雜，存在假陰性，需要在研究中不斷改進(jìn)。

2．2．3 聯(lián)合示蹤法 聯(lián)合示蹤法是對(duì)同一研究對(duì)象使用以上兩種示蹤劑的SLN顯影方式。Lécuru 等［21］研究中 139 例早期宮頸癌患者接受99mTc淋巴顯像和專(zhuān)利藍(lán)注射，結(jié)果97．8%成功檢測(cè)到SLN，其中23例為真陽(yáng)性，2例為假陰性，靈敏度為92．0%，NPV 為98．2%。Roy等［22］在211例早期宮頸癌患者中，比較兩種檢測(cè)SLN的方法的相對(duì)價(jià)值：異硫藍(lán)（ISB）和99mTc標(biāo)記的膠體，結(jié)果ISB（152例）中92．8%的患者至少發(fā)現(xiàn)1例SLN，99mTc（166例）中SLN的檢出率為96．9%。當(dāng)兩種技術(shù)聯(lián)合使用（107例）時(shí)，99．1%的患者至少發(fā)現(xiàn)1個(gè)SLN。Rob等［23］對(duì)183例早期宮頸癌進(jìn)行分組分層研究，其中100例使用專(zhuān)利藍(lán)作為示蹤劑，另83例使用專(zhuān)利藍(lán)+99mTc作為示蹤劑，結(jié)果顯示SLN聯(lián)合檢出率為93%，單獨(dú)藍(lán)色染料檢出率為71%。所以聯(lián)合示蹤法較單獨(dú)使用一種類(lèi)型示蹤劑，提高了SLN檢出率，降低了假陰性率，在預(yù)測(cè)盆腔淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移等方面具有一定的應(yīng)用價(jià)值。

近來(lái)不少學(xué)者提出使用吲哚菁綠（ICG）染料和近紅外（NIR）熒光的新型SLN成像模式（NIRICG），已經(jīng)在宮頸癌SLN中獲得了廣泛的應(yīng)用，具有在手術(shù)期間提供實(shí)時(shí)成像的優(yōu)點(diǎn)。Choi等［24］和 Diab［25］通過(guò)與傳統(tǒng)聯(lián)合法比較，NIR-ICG具有高檢出率，低假陰性率，在臨床上應(yīng)用越來(lái)越廣泛。SLN檢測(cè)方法在研究中不斷進(jìn)展，檢出率及靈敏度越來(lái)越高，假陰性率越來(lái)越低，在臨床中使用價(jià)值越來(lái)越受到重視。

2．3 SLN的檢出影響因素 SLN的檢出受很多因素的影響，如示蹤劑的類(lèi)型、注射部位、注射深度、注射劑量，腫瘤的FIGO分期及大小，手術(shù)醫(yī)生的操作水平，病理科醫(yī)生讀片水平，術(shù)前是否進(jìn)行放化療，術(shù)前是否行宮頸錐切術(shù)等。通過(guò)大量研究分析發(fā)現(xiàn)，影響SLN檢出的因素主要為以下三種。

2．3．1 FIGO分期及腫瘤大小 Zarganis等［26］在研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑＜2 cm者SLN檢出率為94．1%，而直徑＞2 cm者為78．2%，提出早期宮頸癌SLN檢測(cè)是可行的，但腫瘤直徑＞2 cm對(duì)SLN檢出率有影響，可能增加假陰性的發(fā)生率。Darlin等［27］對(duì)105例早期宮頸癌患者進(jìn)行SLN研究，SLN總檢出率為90%，65例檢測(cè)出雙側(cè)SLN，而其中94%（61/65）的腫瘤直徑≤2 cm，在這61例患者中，5例有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的患者也有SLN轉(zhuǎn)移（敏感性100%），有1例腫瘤直徑＞2 cm的患者未檢測(cè)出SLN。宮頸癌腫瘤直徑＜2 cm的患者NPV為100%，直徑＞2 cm會(huì)影響SLN檢測(cè)結(jié)果。Wydra等［28］對(duì)100例早期宮頸癌患者進(jìn)行SLN研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SLN檢出率分別為：ⅠB1期為96．6%，ⅠB2期為66．7%，ⅡA期為62．5%，腫瘤直徑＞ 2 cm為54%，腫瘤直徑＜2 cm為96%。病理分析中，SLN假陰性率為3%（3/100），且在所有假陰性SLN中，腫瘤直徑均在2 cm以上。所以腫瘤大小和FIGO分期對(duì)SLN檢出率有影響，腫瘤分期越早，SLN檢出率越高，腫瘤直徑＜2 cm可明顯提高SLN檢出率。學(xué)者們認(rèn)為當(dāng)腫瘤較大時(shí)，不易暴露示蹤劑最佳注射部位，局部腫瘤組織壞死、堵塞淋巴管等均可能使SLN檢出失敗。當(dāng)腫瘤FIGO分期較晚時(shí)，淋巴轉(zhuǎn)移率增高，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)可能會(huì)堵塞淋巴管，阻礙示蹤劑通過(guò)，從而增加SLN檢測(cè)的假陰性率。

2．3．2 術(shù)前放化療 袁頌華等［29］對(duì)41例早期宮頸癌患者進(jìn)行SLN研究，結(jié)果顯示術(shù)前未行放化療者SLN檢出率為 87．0%（20/23），術(shù)前已行放化療者檢出率為 61．1%（11/18）。Kadkhodayan等［30］回顧性分析了有關(guān)SLN定位準(zhǔn)確性在子宮頸癌淋巴結(jié)分期中的67項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)其合并檢出率為89．2%，合并靈敏度為90%，這種檢出率和靈敏度與術(shù)前新輔助化療的病史有關(guān)。所以宮頸癌患者術(shù)前進(jìn)行放化療會(huì)降低SLN檢出率，一般認(rèn)為術(shù)前進(jìn)行放化療的患者，局部組織纖維化壞死，示蹤劑無(wú)法準(zhǔn)確到達(dá)，從而影響SLN的檢出。

2．3．3 示蹤劑選擇 不同的示蹤劑，其SLN檢出率會(huì)有所不同，通過(guò)前文總結(jié)，可以得出結(jié)論，通過(guò)不同類(lèi)型示蹤劑的聯(lián)合可以提高SLN檢出率及NPV，降低假陰性率。

2．4 SLN的臨床應(yīng)用價(jià)值

2．4．1 預(yù)測(cè)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況 通過(guò)前文總結(jié)，若盆腔淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移，其SLN有轉(zhuǎn)移，所以SLN可以很好地反映整個(gè)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。

2．4．2 指導(dǎo)治療方案 SLN可以反映整個(gè)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，若SLN陽(yáng)性，說(shuō)明存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，則需行全面的盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，若SLN無(wú)轉(zhuǎn)移，反映盆腔淋巴結(jié)亦無(wú)轉(zhuǎn)移，對(duì)于早期宮頸癌的年輕患者來(lái)說(shuō)，若有生育要求，可行SLN切除+廣泛宮頸切除術(shù)。Du等［20］在68例早期宮頸癌患者中研究SLN在保留生育功能的根治性宮頸切除術(shù)（RAT）的可行性和準(zhǔn)確性，結(jié)果68例患者中有64例（94．1%）發(fā)現(xiàn)SLN，其中8例（11．8%）SLN有轉(zhuǎn)移，剩余60例SLN陰性的患者均成功接受RAT。隨訪期間發(fā)生2例復(fù)發(fā)，無(wú)一例死于腫瘤進(jìn)展，有生殖欲望的15例患者中有5例在手術(shù)后完成了8次妊娠（3次分娩，2次早產(chǎn)，1次自然流產(chǎn)，2例仍處于妊娠期）。所以SLN對(duì)于早期宮頸癌患者的盆腔淋巴結(jié)狀態(tài)的評(píng)估是準(zhǔn)確和安全的，對(duì)于希望保留生育能力的患者來(lái)說(shuō)，SLN活檢引導(dǎo)的RAT是可行的。

2．4．3 減少并發(fā)癥，提高生存質(zhì)量 對(duì)于早期宮頸癌患者，SLN活檢可縮小手術(shù)范圍，減少因盆腔淋巴結(jié)清掃帶來(lái)的并發(fā)癥，提高生存質(zhì)量。Jemal等［31］提出傳統(tǒng)的早期宮頸癌手術(shù)中進(jìn)行全面的盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，會(huì)導(dǎo)致淋巴囊腫、輸尿管損傷、靜脈血栓等并發(fā)癥。Bogani等［32］提出根據(jù)SLN的病理轉(zhuǎn)移情況，決定盆腔淋巴結(jié)的清掃情況，未行全面的盆腔淋巴結(jié)清掃的患者，可減少橡皮腿、神經(jīng)損傷等并發(fā)癥的發(fā)生率。Hareyama等［33］的研究發(fā)現(xiàn)行全面的盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者，術(shù)后下肢淋巴水腫率為21．8%，提出淋巴結(jié)清掃不會(huì)給患者帶來(lái)生存率等方面的利益，反而增加了術(shù)后并發(fā)癥。所以對(duì)于SLN陰性的患者，可僅行SLN活檢，避免全面的盆腔淋巴結(jié)清掃，減少相關(guān)并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量。

3 展望與未來(lái)

隨著時(shí)代的發(fā)展，人們?cè)谧非笊嫫谙薜耐瑫r(shí)，越來(lái)越追求生活的質(zhì)量。對(duì)于早期宮頸癌患者，SLN活檢技術(shù)的出現(xiàn)滿(mǎn)足了人們的要求。隨著示蹤劑的不斷改進(jìn)，SLN檢測(cè)率越來(lái)越高，假陰性率越來(lái)越低，能準(zhǔn)確反映盆腔淋巴結(jié)真實(shí)的轉(zhuǎn)移情況，決定手術(shù)方式（是否行全面盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)），相應(yīng)地減少了手術(shù)并發(fā)癥，提高了患者生存質(zhì)量，對(duì)于有生育要求的患者，可以保留生育功能。在不久的未來(lái)，SLN活檢會(huì)作為早期宮頸癌患者一線手術(shù)方案，將會(huì)替代盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)。