麻醉藥物應(yīng)用與患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

朱 敏 李凌海

1. 湖北省武漢市陽邏中心醫(yī)院，麻 醉科，武漢，430415，中國

2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院，麻醉科，北京，101149，中國

麻醉（anesthesia）是指通過藥物或其他方法使患者整體或局部暫時(shí)失去知覺，以達(dá)到無痛的目的，為手術(shù)治療或者其它醫(yī)療檢查治療提供條件［1］。臨床上麻醉主要分為全身麻醉、局部麻醉和復(fù)合麻醉，其根據(jù)用藥途徑又分為吸入麻醉、靜脈麻醉和復(fù)合麻醉。復(fù)合麻醉是麻醉中同時(shí)或先后應(yīng)用兩種或更多的麻醉藥物、輔助藥或麻醉方法，使之相互配合，增強(qiáng)麻醉效果，以滿足某些特殊手術(shù)的要求，最終保障患者生命安全。麻醉可以抑制手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激、減輕患者疼痛，并減輕傷害性刺激對(duì)機(jī)體的影響。

認(rèn)知是機(jī)體認(rèn)識(shí)和獲取知識(shí)的智能加工過程，涉及學(xué)習(xí)、語言、思維、記憶、精神及情感等一系列心理行為［2］。認(rèn)知的基礎(chǔ)是大腦皮層的正常功能，任何引起大腦皮層功能和結(jié)構(gòu)異常的因素均可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。大腦快速發(fā)育期是指胚胎晚期到出生后3年，該時(shí)期是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育最迅速、最敏感的階段，易受內(nèi)外因素干擾造成神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育受損，進(jìn)而引起認(rèn)知功能障礙。臨床認(rèn)知功能障礙常表現(xiàn)為精神活動(dòng)、社交活動(dòng)以及認(rèn)知能力的改變，主要包括記憶障礙、語言障礙、定向障礙及計(jì)算力下降等［3］。術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指患者在麻醉或手術(shù)后出現(xiàn)精神活動(dòng)、社交活動(dòng)、認(rèn)知能力及人格等功能的變化，主要表現(xiàn)為注意力、記憶力及語言理解能力等的損害和社交能力的降低或喪失，臨床多見于接受急診手術(shù)和大手術(shù)后的幼年及老年患者［4-6］。

目前POCD的發(fā)病機(jī)制仍然不清楚，相關(guān)的學(xué)說主要包括腦損傷、基因、中樞神經(jīng)遞質(zhì)和應(yīng)激反應(yīng)等，可能涉及中樞膽堿能系統(tǒng)紊亂、炎癥反應(yīng)異常及生化標(biāo)志物改變等多個(gè)層面［7］。POCD 是多因素相互影響及協(xié)同作用的共同結(jié)果，術(shù)前應(yīng)用抗膽堿類藥、患者年齡、術(shù)前基礎(chǔ)疾病、手術(shù)類型、麻醉方式及持續(xù)時(shí)間、 麻醉深度、術(shù)中低血壓及腦缺氧等均可能與 POCD 的發(fā)生相關(guān)。其中，麻醉對(duì)POCD的影響是最復(fù)雜的，不同的麻醉藥物均會(huì)對(duì)認(rèn)知功能造成不同程度的影響［8］。近年來麻醉藥物與POCD的關(guān)系逐漸成為本領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。如：Geng等［9］采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)分析異丙酚、七氟烷和異氟烷對(duì)老年患者腹腔鏡膽囊切除術(shù)POCD的影響，發(fā)現(xiàn)采用丙泊酚麻醉的患者術(shù)后第1天和第3天POCD的發(fā)生率比接受七氟烷和異氟烷麻醉的患者顯著降低，表明異丙酚麻醉可能是老年患者外科手術(shù)的良好選擇。Li等［10］通過前瞻性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)全身麻醉比非全身麻醉更易引起患者POCD，而尼莫地平可以降低老年患者全身麻醉POCD的發(fā)生率，其機(jī)制可能與減少腦損傷和改善腦氧代謝有關(guān)。Hovaguimian等［11］采用薈萃分析報(bào)道氯胺酮對(duì)老年患者POCD有一定的保護(hù)作用。本文就各種不同類型麻醉藥物對(duì)患者POCD的影響及機(jī)制進(jìn)行綜述，旨在為臨床麻醉方案實(shí)施及 POCD 防治提供參考及新的思路。

1 吸入麻醉藥

1.1 七氟烷

七氟烷（sevo fl urane），又名七氟醚，是一種高效含氟吸入麻醉藥，麻醉后患者蘇醒迅速，易調(diào)節(jié)麻醉深度。七氟烷吸入后80%以上以原形隨呼氣排出體外，僅2.89%經(jīng)代謝后由腎臟排出。通過評(píng)價(jià)七氟烷對(duì)老年肺癌患者POCD的影響，發(fā)現(xiàn)七氟烷麻醉后POCD的發(fā)生率較低，恢復(fù)較快。Pan等［12］發(fā)現(xiàn)七氟烷對(duì)大鼠腦缺血具有神經(jīng)保護(hù)作用，可顯著降低腦梗死面積和凋亡細(xì)胞數(shù)量，該機(jī)制主要與 TREK-1（TW1K-related K+channel 1）通道有關(guān)。Wen等［13］發(fā)現(xiàn)七氟烷也通過增加缺血/再灌注期大腦細(xì)胞中Akt1的磷酸化來下調(diào)ASK1/JNK3信號(hào)通路的激活進(jìn)而抑制缺血性腦損傷。研究還發(fā)現(xiàn)，七氟烷可通過降低大腦巨噬細(xì)胞內(nèi)NF-κ B水平，抑制TNF-α、IL-1 β及IL-6等促炎因子的表達(dá)，從而抑制海馬的神經(jīng)炎癥，起到腦保護(hù)的作用［14］。

1.2 異氟烷

異氟烷 （isoflurane），又名異氟醚，是一種吸入全麻藥，對(duì)黏膜無刺激性，能抑制心肌及血管運(yùn)動(dòng)中樞，對(duì)神經(jīng)節(jié)具有阻滯作用。異氟烷麻醉誘導(dǎo)和復(fù)蘇均較快，可用于全身麻醉的誘導(dǎo)和維持，也可酌情選用于分娩麻醉及頸部手術(shù)麻醉等。Yang等［15］研究發(fā)現(xiàn)，老年大鼠給予異氟烷刺激后其海馬組織中促炎細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素 1（interleukin-1，IL-1），TNF-α，IL-6和IL-8顯著上調(diào)，而腦池內(nèi)施用TNF-α受體拮抗劑R-7050可顯著改善促炎細(xì)胞因子上調(diào)誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙。進(jìn)一步的研究表明，腦池內(nèi)給予R-7050可抑制大腦中NF-κB和MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活。Wang等［16］通過分析老年大鼠吸入異氟烷麻醉前后大腦皮層透析液的成分發(fā)現(xiàn)，隨著吸入異氟烷濃度的增加，大鼠大腦皮質(zhì)乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）含量下降，而ACh的含量下降與大鼠學(xué)習(xí)和記憶降低相關(guān)。Wang等［17］研究表明，異氟烷麻醉老年小鼠術(shù)后空間學(xué)習(xí)記憶受損與小膠質(zhì)細(xì)胞激活有關(guān)。Jiang等［18］報(bào)道長(zhǎng)時(shí)間的異氟烷麻醉將導(dǎo)致大鼠海馬區(qū)JNK1/2的激活，引起麻醉后24 h記憶障礙。Cao等［19］報(bào)道缺氧誘導(dǎo)因子 -1α（Hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）參 與 異氟烷誘導(dǎo)的老年大鼠POCD血腦屏障破壞，而海馬區(qū)HIF-1α/VEGF信號(hào)通路是異氟烷誘導(dǎo)POCD的上游機(jī)制。此外研究發(fā)現(xiàn)，老年大鼠在吸入1.5%異氟烷4 h后，其海馬IKB激酶和IKB磷酸化酶增加，NF-κB抑制蛋白減少；異氟烷暴露6 h后，NF-κB核轉(zhuǎn)位增加，海馬IL-1增加，采用吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽可抑制NF-κ B 和 IL-1 并緩解異氟烷引起的 POCD［20］。紅景天甙通過抑制過度炎癥反應(yīng)，降低氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)，對(duì)異氟烷引起的POCD具有保護(hù)作用［21］。人參皂甙Rb1通過抑制神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激來減弱異氟烷引起的POCD［22］。β位點(diǎn)淀粉樣蛋白前體蛋白裂解酶 1（β-site amyloid precursor protein cleavage enzyme 1，BACE1）基因沉默可通過激活PI3K/Akt信號(hào)通路改善異氟烷麻醉誘導(dǎo)的POCD［23］。褪黑素可以通過重新同步晝夜節(jié)律來改善異氟烷引起的POCD［24］。

1.3 氧化亞氮

氧化亞 氮（nitrous oxide，N2O），又稱笑氣，是一種氧化劑，有輕微麻醉作用，現(xiàn)用于外科手術(shù)和牙科起麻醉和鎮(zhèn)痛作用。研究發(fā)現(xiàn)，老年大鼠暴露于氧化亞氮后腦組織葉酸和維生素B12代謝發(fā)生破壞，進(jìn)而導(dǎo)致記憶能力障礙。氧化亞氮的麻醉可改善幼鼠的空間記憶，但對(duì)老齡大鼠記憶過程產(chǎn)生不利影響［25］。Mawhinney等通過觀察氧化亞氮吸入麻醉后對(duì)老年大鼠POCD的影響，發(fā)現(xiàn)吸入氧化亞氮后可明顯增加大鼠海馬區(qū)腦細(xì)胞凋亡并引起POCD，上述機(jī)制可能與環(huán)磷酸腺苷/環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP/CREB）信號(hào)通路下調(diào)、神經(jīng)元凋亡增加及海馬區(qū)神經(jīng)再生能力下降有關(guān)［26］。

2 靜脈麻醉藥

2.1 丙泊酚

丙泊酚（propofol）在目前臨床上普遍用于麻醉誘導(dǎo)、麻醉維持及鎮(zhèn)靜的一種新型快速、短效靜脈麻醉藥。丙泊酚具有麻醉誘導(dǎo)起效快、蘇醒迅速且功能恢復(fù)完善，術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，與吸入麻醉相比，老年患者采用丙泊酚麻醉早期POCD發(fā)生率較低，其原因可能與丙泊酚增加神經(jīng)末梢對(duì)膽堿的攝取，促進(jìn)ACh的合成相關(guān)［27］。二氨基二苯砜可改善異丙酚誘導(dǎo)的老年大鼠POCD，該機(jī)制與海馬區(qū)自噬改變有關(guān)［28］。電針刺激可改善年輕大鼠長(zhǎng)時(shí)間丙泊酚麻醉引起的POCD，其原因可能與海馬CA1區(qū)pGSK-3β水平相關(guān)，而與阿片受體無關(guān)［29］。最近研究發(fā)現(xiàn)，美金剛可改善異丙酚麻醉引起的POCD，增強(qiáng)認(rèn)知功能并減少術(shù)后疼痛的發(fā)生［30］。

2.2 依托咪酯

依托咪 酯（etomidate）是非巴比妥類靜脈麻醉藥，主要作用于高位脊髓和大腦皮層感覺中樞，抑制周圍感覺刺激向大腦傳導(dǎo)，亦適用短小手術(shù)和外科處置，以及誘導(dǎo)麻醉。Gao等［31］報(bào)道依托咪酯麻醉后可引起老年患者術(shù)后早期出現(xiàn)不同程度的POCD，其損害程度與依托咪酯的用量顯著相關(guān)，而電針刺激可改善POCD。Bilotta等［32］發(fā)現(xiàn)依托咪酯可抑制老年者圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，其作用強(qiáng)度強(qiáng)于丙泊酚，但其對(duì)老年患者POCD的影響與丙泊酚類似。近年來研究發(fā)現(xiàn)，依托咪酯引起POCD的機(jī)制可能是增加海馬區(qū)γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體，激活氯離子通道，增強(qiáng)抑制性突觸后電位，進(jìn)而拮抗N-甲基-D天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體，最終引起認(rèn)知損傷。

2.3 瑞芬太尼

瑞芬太 尼（remifentanil）主要成份為鹽酸瑞芬太尼，可用于全麻誘導(dǎo)和全麻中維持鎮(zhèn)痛。研究發(fā)現(xiàn)，瑞芬太尼用于老年患者全身麻醉對(duì)患者機(jī)體的影響較小，可明顯縮短患者術(shù)后的睜眼時(shí)間及拔管時(shí)間，具有蘇醒速度快、質(zhì)量好等優(yōu)點(diǎn)。Lu等［33］報(bào)道采用芬太尼麻醉可在手術(shù)后早期喚醒患者，降低炎癥反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)，且患者POCD發(fā)生率較低，值得臨床推廣。De等［34］究發(fā)現(xiàn)與采用芬太尼麻醉相比較，瑞芬太尼麻醉并不能降低老年患者POCD發(fā)生率。最近一項(xiàng)隨機(jī)研究顯示，超短效瑞芬太尼在保持認(rèn)知功能方面并不優(yōu)于長(zhǎng)效舒芬太尼［35］。

2.4 氯胺酮

氯胺酮（ketamine）是苯環(huán)己哌啶的衍生物，臨床上用作手術(shù)麻醉劑或麻醉誘導(dǎo)劑，具有一定的精神依賴性潛力。Hudetz等［36］發(fā)現(xiàn)氯胺酮可通過減輕炎癥反應(yīng)降低心臟手術(shù)POCD發(fā)生率。Lee等［37］發(fā)現(xiàn)老年患者整形外科手術(shù)后推注0.5 mg·kg-1劑量的氯胺酮對(duì)早期POCD的發(fā)生率無顯著不良影響。Rascon-Martinez等［38］發(fā)現(xiàn)老年患者眼科手術(shù)期間采用0.3 mg·kg-1氯胺酮麻醉可發(fā)生認(rèn)知狀態(tài)改變，而減少麻醉劑量并不能改善認(rèn)知狀態(tài)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮降低POCD發(fā)生的機(jī)制與促炎性因子TNF-α、IL-1β及IL-6的釋放減少，抗炎因子IL-4和IL-10的表達(dá)增加相關(guān)［39］。

2.5 美托咪定

美托咪定（dexmedetomidine）是α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，適用于全身麻醉的手術(shù)患者氣管插管和機(jī)械通氣時(shí)的鎮(zhèn)靜。Wang等［40］發(fā)現(xiàn)美托咪定可促進(jìn)老年小鼠POCD神經(jīng)發(fā)生的恢復(fù)，其機(jī)制可能與炎癥反應(yīng)改變相關(guān)。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)顯示美托咪定可用于預(yù)防非心臟手術(shù)后老年患者的譫妄［41］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，美托咪定可通過抑制NF-κB通路改變大鼠海馬區(qū)的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而對(duì)POCD發(fā)生保護(hù)作用［42］。

3 復(fù)合麻醉

3.1 丙泊酚與瑞芬太尼

復(fù)合麻醉指同時(shí)使用兩種或兩種以上麻醉方法以達(dá)到麻醉的基本要求，以便取長(zhǎng)補(bǔ)短、綜合發(fā)揮各種方法的優(yōu)越性，例如靜脈麻醉藥聯(lián)合應(yīng)用等。研究結(jié)果表明，丙泊酚和瑞芬太尼聯(lián)合用藥比單獨(dú)靜脈麻醉老年患者術(shù)后蘇醒速度較快，且POCD恢復(fù)較快，其引起的認(rèn)知功能改變與海馬Tau磷酸化，大腦鈣含量異常以及血清S100水平升高有關(guān)［43-44］。因此，上述聯(lián)合麻醉可減少術(shù)后蘇醒延遲和POCD的發(fā)生率，更適合老年患者。

3.2 七氟烷復(fù)合咪達(dá)唑侖

研究報(bào)道七氟烷對(duì)老年大鼠認(rèn)知功能的影響具有一定程度劑量依賴性，濃度越高對(duì)大鼠認(rèn)知功能的影響越嚴(yán)重。近年來，隨著研究的進(jìn)一步深入，發(fā)現(xiàn)七氟烷聯(lián)合咪達(dá)唑侖對(duì)老年大鼠認(rèn)知功能的損壞加重，其機(jī)制可能與抑制一氧化氮活性降低有關(guān)，而與海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡關(guān)系不大［45］。

3.3 七氟烷復(fù)合丙泊酚

丙泊酚主要通過增強(qiáng)GABA功能而發(fā)揮麻醉作用，七氟烷通過抑制NMDA發(fā)揮麻醉效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，七氟烷聯(lián)合丙泊酚靜吸復(fù)合麻醉與丙泊酚全靜脈麻醉相比并不增加術(shù)后早期POCD的發(fā)生率和嚴(yán)重度［46］。

3.4 異氟烷與七氟烷

使用異氟烷復(fù)合七氟烷麻醉后，患者發(fā)生早期POCD的概率較單獨(dú)麻醉藥物明顯升高，患者術(shù)后1～4 h可發(fā)生短暫的認(rèn)知功能下降，約85%患者術(shù)后4 h后認(rèn)知功能恢復(fù)，而圍術(shù)期應(yīng)適當(dāng)調(diào)控患者血壓，改善腦部血氧供應(yīng)，同時(shí)維持圍術(shù)期腦氧飽和度不低于95%可減少POCD的發(fā)生率［9］。

4 POCD發(fā)生的分子機(jī)制

目前很多研究認(rèn)為POCD發(fā)生的機(jī)制與手術(shù)創(chuàng)傷和并發(fā)癥引起的炎癥反應(yīng)及感染密切相關(guān)［47］。手術(shù)引起的組織破壞激活了外周自身免疫系統(tǒng)，引起炎性因子（細(xì)胞因子、活性氧及內(nèi)皮素）的釋放。TNF-α、IL-1β及IL-6等炎癥因子可以破壞血腦屏障，促巨噬細(xì)胞進(jìn)入腦內(nèi)，破壞突觸和神經(jīng)元，最終導(dǎo)致POCD發(fā)生［14］。NF-κB是炎癥介質(zhì)和抗炎介質(zhì)釋放的共同通路，在POCD發(fā)生中處于中心位置并起著關(guān)鍵作用［42］。手術(shù)創(chuàng)傷可引起的神經(jīng)炎性因子的釋放，引起Tau蛋白的過度磷酸化，使暫時(shí)的神經(jīng)炎性反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)期的認(rèn)知功能損傷［44］。糖原合成酶激酶亦在老齡大鼠認(rèn)知功能障礙中起重要作用，上調(diào)糖原合成酶激酶可增加TNF-α、IL-1β及IL-6等炎癥因子，損傷神經(jīng)認(rèn)知功能；而糖原合成酶激酶抑制劑氯化鋰可逆轉(zhuǎn)促炎細(xì)胞因子的上調(diào)并緩解認(rèn)知功能損傷。吸入麻醉藥可作用于NMDA，干擾神經(jīng)元和突觸發(fā)育，損害認(rèn)知功能，異氟醚導(dǎo)致NMDA亞單位NR2B蛋白表達(dá)的增加，減少磷酸化的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶，從而降低大鼠空間學(xué)習(xí)能力［48］。大腦皮層GABA引起的突觸后電位的去極化激活參與意識(shí)和覺醒，吸入麻醉藥可增加抑制性突觸后電位的幅度和頻率，從而損害認(rèn)知功能［49］。

5 結(jié)論與展望

POCD是手術(shù)麻醉后一種常見的并發(fā)癥，是麻醉學(xué)和認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。POCD可延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間、增加死亡率、降低生活質(zhì)量及加重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等。因此，合適的麻醉藥及復(fù)合麻醉能明顯降低患者術(shù)后蘇醒時(shí)間，減少POCD的發(fā)生率，促進(jìn)患者的術(shù)后恢復(fù)。目前關(guān)于POCD 發(fā)病機(jī)制尚不明確，許多麻醉藥物均可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺、乙酰膽堿和兒茶酚胺的變化，且當(dāng)前研究中尚存諸多問題急需解決。首先，POCD缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，各地區(qū)各國家評(píng)判主觀性較強(qiáng)；其次，對(duì)臨床病例的多樣性缺乏明確的區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)；最后，臨床上新型麻醉藥物的劑量及方法有待優(yōu)化。盡管如此，我們堅(jiān)信隨著生理、病理、神經(jīng)、生化，分子生物學(xué)等學(xué)科的不斷發(fā)展與進(jìn)步，我們對(duì)POCD 的研究將取得更好的成果。