地屈孕酮結(jié)合芳香化酶抑制劑治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床效果及對(duì)血清CA125、MMP-3、VEGF的影響

任紅娟 王學(xué)博 孫 麗

河南省南陽(yáng)市中心醫(yī)院(473000)

子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，學(xué)界有子宮內(nèi)膜種植學(xué)說、淋巴及血管播散學(xué)說及體腔上皮化生學(xué)說等觀點(diǎn)，免疫、血管形成、內(nèi)分泌等因素也與該癥有密切相關(guān)性[1]。子宮內(nèi)膜異位癥可引發(fā)多種癥狀及體征，需采用有效方法消除病灶，改善癥狀，恢復(fù)生育功能。地屈孕酮作為孕激素藥物，對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥有一定治療效果，但作用機(jī)制單一，部分患者難以達(dá)到滿意療效。芳香化酶抑制劑是臨床新型藥物，本研究將其與地屈孕酮聯(lián)合應(yīng)用于子宮內(nèi)膜異位癥治療，觀察其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年10月-2017年10月本院收治的子宮內(nèi)膜異位癥患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：6個(gè)月內(nèi)無激素類藥物使用史；年齡≥18歲；符合子宮內(nèi)膜異位癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，經(jīng)腹腔鏡檢查確診；存在盆腔疼痛、月經(jīng)異常等癥狀；有生育需求；患者對(duì)本研究知情且同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究藥物有過敏史；不明原因陰道出血者；妊娠期、哺乳期女性；合并其他婦科疾病者；腎、肝、肺、心等重要臟器嚴(yán)重功能不全者；有盆腔手術(shù)史者；精神疾病患者；血液系統(tǒng)疾病患者。研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)，以隨機(jī)數(shù)字表法分組。

1.2 方法

兩組均接受腹腔鏡手術(shù)治療，對(duì)照組術(shù)后第2d開始給予地屈孕酮(荷蘭AbbottBiologicalsB.V.)口服，10mg/次， 1次/d，連續(xù)服用6個(gè)月。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，加用來曲唑(瑞士，Novartis Pharma Stein AG)口服，2.5mg/次，1次/d，連續(xù)服用6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[3]判定治療效果：①顯效，盆腔疼痛、月經(jīng)異常等癥狀消失；②有效，盆腔疼痛、月經(jīng)異常等癥狀明顯改善；③無效，上述癥狀無變化甚至加重?？傆行?有效+顯效。分別于治療前、治療6個(gè)月后，抽取空腹靜脈血離心取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)糖類抗原125(CA125)、基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平(試劑盒為北京貝爾生物工程有限公司生產(chǎn))。以電化學(xué)發(fā)光法對(duì)測(cè)定促卵泡激素(FSH)、雌二醇(E2)、促黃體生成素(LH)水平(瑞士羅氏Cobas e 601型電化學(xué)發(fā)光分析儀)。觀察用藥期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

觀察組52例，年齡(33.8±4.9)歲(21～43歲)，病程(3.6±0.5)年(0.5～7年)；臨床分期：臨床分期Ⅲ期38例，，Ⅳ期14例。觀察組52例，年齡(33.8±4.8)歲(19～44歲)，病程(3.6±0. 5)年(0.6～6年)；臨床分期Ⅲ期39例，Ⅳ期13例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 治療效果

觀察組治療總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療效果比較[例(%)]

2.3 血清CA125、MMP-3、VEGF水平

治療前，兩組血清CA125、MMP-3、VEGF水平組間比較無差異(P>0.05)，治療后兩組均有下降，且觀察組低于同期對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

2.4 性激素水平

治療前，兩組性激素水平組間對(duì)比無差異(P>0.05)，治療后兩組均有下降，且觀察組低于同期對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

用藥期間觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表4。

表2 兩組治療前后血清相關(guān)指標(biāo)水平對(duì)比±s)

a與本組治療前對(duì)比P<0.05

表3 兩組治療前后血清性激素水平對(duì)比±s)

a與本組治療前對(duì)比P<0.05

表4 兩組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比[例(%)]

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥是臨床較常見婦科疾病，可引發(fā)盆腔疼痛、不孕、月經(jīng)異常、盆腔包塊等癥狀，且復(fù)發(fā)性及侵襲性較強(qiáng)，需及時(shí)診治[4]。手術(shù)雖能切除病灶，但復(fù)發(fā)率高，近年來子宮內(nèi)膜異位癥治療觀念已轉(zhuǎn)變?yōu)椤熬C合治療、緩解癥狀、改善生育”，因此術(shù)后應(yīng)用藥物配合治療具有重要意義[5]。

臨床治療子宮內(nèi)膜異位癥可用藥物較多，包括高效孕激素、非甾體抗炎藥、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑、口服避孕藥、芳香化酶抑制劑及雄激素衍生物等，但尚無標(biāo)準(zhǔn)化方案，合理選擇治療藥物至關(guān)重要。地屈孕酮屬生理性孕激素藥物，可對(duì)異位內(nèi)膜生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制作用[6]。有研究指出，地屈孕酮與孕酮具有相近結(jié)構(gòu)，可顯著增強(qiáng)機(jī)體上皮細(xì)胞內(nèi)自噬活性，可在不影響排卵功能及正常內(nèi)膜生長(zhǎng)情況下，促進(jìn)異位內(nèi)膜萎縮[7]。但由于子宮內(nèi)膜異位癥侵襲性較強(qiáng)，單純應(yīng)用地屈孕酮難以達(dá)到滿意療效。

為進(jìn)一步探尋子宮內(nèi)膜異位癥最佳治療方案，本研究將芳香化酶抑制劑與地屈孕酮聯(lián)合，結(jié)果顯示治療總有效率達(dá)到94.23%，顯著高于單獨(dú)用藥的對(duì)照組，提示兩種藥物聯(lián)合治療子宮內(nèi)膜異位癥效果確切。子宮內(nèi)膜異位癥屬雌激素依賴性疾病，芳香化酶抑制劑為CYP19基因產(chǎn)物，可通過抑制芳香化酶合成，減少雄烯二酮、睪酮等雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，從而降低體內(nèi)雌激素水平，使子宮內(nèi)膜上皮組織生長(zhǎng)受限，促進(jìn)異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡，最終達(dá)到治療目的；同時(shí)芳香化酶抑制劑可抑制前列腺素-芳香化酶-雌激素間正反饋循環(huán)，使前列腺素E2水平降低，從而緩解相關(guān)疼痛[8-11]。地屈孕酮與芳香化酶抑制劑作用機(jī)制不同，兩者結(jié)合可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，增強(qiáng)治療效果。本研究所用的來曲唑?qū)俚谌枷慊敢种苿?，其體內(nèi)活性高，吸收完全，具有高選擇性，不影響鹽皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素等，且無明顯毒副作用及致癌作用，應(yīng)用價(jià)值較高。

FSH、E2、LH等性激素在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，其能對(duì)子宮內(nèi)膜間質(zhì)及腺體分泌期改變產(chǎn)生促進(jìn)作用，從而加快新生血管形成，造成病情持續(xù)性進(jìn)展。因此，檢測(cè)FSH、E2、LH，不僅可評(píng)估病情嚴(yán)重程度，且對(duì)療效判斷有指導(dǎo)作用。本研究中，觀察組治療后FSH、E2、LH水平明顯低于對(duì)照組，提示地屈孕酮結(jié)合芳香化酶抑制劑能有效調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜異位癥患者性激素水平。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療前血清CA125、MMP-3、VEGF表達(dá)異常，而觀察組治療后上述指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，其原因與地屈孕酮結(jié)合芳香化酶抑制劑能有效阻止病情發(fā)展，減少病灶活性有關(guān)。VEGF作為促血管生成因子，可改變細(xì)胞外基質(zhì)成分，增加微血管通透性，對(duì)異位子宮內(nèi)膜新生血管形成有促進(jìn)作用；CA125為高分子糖蛋白，中、重度子宮內(nèi)膜異位癥患者血清CA125水平明顯升高；MMP-3可對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)及其他細(xì)胞外基質(zhì)成分產(chǎn)生降解作用，增加毛細(xì)血管通透性 ，促進(jìn)異位內(nèi)膜種植、生長(zhǎng)[12-15]。本研究中，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組無明顯差異，所有不良反應(yīng)均可自行消除，表明地屈孕酮結(jié)合芳香化酶抑制劑治療子宮內(nèi)膜異位癥具有良好的安全性。

綜上所述，在子宮內(nèi)膜異位癥治療中，地屈孕酮與芳香化酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可取得滿意效果，且安全性良好，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。