阿替普酶聯(lián)合利伐沙班治療急性肺栓塞臨床研究*

姬 峰 ，金 華 ，傅金鳳 ，孔 兵 ，吳志燕

（1.山東省婦幼保健院，山東 濟南 250014； 2.山東省濟南市婦幼保健院，山東 濟南 250001；3.山東省青州市人民醫(yī)院，山東 濰坊 262500）

急性肺栓塞是長期臥床不動、下肢靜脈血栓形成或手術(shù)創(chuàng)傷等造成靜脈或右心血栓栓子脫落，堵塞肺動脈主干及其分支血管而引發(fā)的臨床綜合征，主要癥狀為咳血、劇烈胸痛、呼吸困難等[1]。該病發(fā)病率、病死率均較高，早期診斷與治療對改善其預(yù)后有重要作用。急性肺栓塞的發(fā)病機制與血管內(nèi)皮功能受損及血液高凝狀態(tài)有關(guān)[2]。目前，臨床主張其治療以抗凝及溶栓為主。利伐沙班可抑制血栓形成，目前已廣泛用于急性冠脈綜合征的二級預(yù)防、髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)術(shù)后靜脈血栓預(yù)防、心房纖顫患者腦卒中的預(yù)防等，但單用療效欠佳。重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）為糖蛋白，可促進血栓溶解，多用于急性心肌梗死、急性缺血性腦卒中、急性大面積肺栓塞的治療[3]。本研究中觀察了阿替普酶聯(lián)合利伐沙班治療急性肺栓塞的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識(2015)》[4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，胸部X線攝片顯示肺血管紋理區(qū)域性變細(xì)，有尖端指向肺門的楔形陰影；心電圖顯示ST段異常；動脈血氣分析結(jié)果顯示肺泡-動脈血壓分壓差增大；出現(xiàn)胸痛、心悸、氣促、咳血、呼吸困難等癥狀，且伴有發(fā)熱、心動過速、血壓下降、呼吸急促等表現(xiàn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)肺動脈CT血管造影檢查確診；符合抗凝、溶栓治療適應(yīng)證；入選前均未接受過抗凝、抗血小板治療。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有其他肺部疾病及血液系統(tǒng)異常；嚴(yán)重肝、腎功能不全；較難控制的高血壓；精神疾??；妊娠期或哺乳期。

病例選擇與分組：選取山東省婦幼保健院2015年1月至2017年12月收治的急性肺栓塞患者98例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各49例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=49）

1.2 方法

兩組患者均給予止痛、吸氧、抗感染、臥床休息等常規(guī)對癥支持治療，并口服利伐沙班片（德國BayerAG公司，進口藥品注冊證號H20140132，規(guī)格為每片10 mg），每次10 mg，每天1次，持續(xù)4個月；觀察組患者加用注射用阿替普酶（德國Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG公司，進口藥品注冊證號S20110051，規(guī)格為每支20 mg）溶栓治療，單獨開辟靜脈通路后，微量泵以18 mg/h的速率泵入1 h，觀察無明顯不良反應(yīng)后，再以相同劑量微量泵入1 h。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

肺通氣功能：采用德國耶格Master Screen Pneumo肺功能檢測儀檢測患者血氧飽和度（SpO2）、呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）、靜息每分鐘通氣量（VE）及潮氣量（VT）的變化。

凝血功能：抽取患者空腹靜脈血各2～3 mL，采用CA-7000型自動凝血分析儀（日本Sysmex公司），以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清D-二聚體（D-D）含量，以凝固法檢測纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時間（PT）及活化部分凝血活酶時間（APTT），試劑盒均由北京奧維亞生物技術(shù)有限公司提供，嚴(yán)格按說明書操作。

療效判定[4]：顯效，胸痛、咳血、呼吸困難等癥狀消失，影像學(xué)檢查栓塞征象消失；有效，上述癥狀有所緩解，栓塞征象有所改善；無效，癥狀及影像學(xué)檢查結(jié)果無明顯改變?？傆行?顯效+有效。

不良反應(yīng)：觀察患者皮下出血、牙齦出血、消化道出血、血尿等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行 χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。觀察組出現(xiàn)皮下出血1例，牙齦出血2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.12%；對照組出現(xiàn)皮下出血2例，牙齦出血、消化道出血各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.16%；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)（χ2=0.154，P=0.695>0.05）。

3 討論

急性肺栓塞發(fā)生的誘因較多，如長期臥床不動、血栓性靜脈炎、手術(shù)、心臟病等，抗凝、溶栓是臨床常用治療方法。

表2 兩組患者SpO2，PETCO2，VE，VT水平比較（±s，n=49）

表2 兩組患者SpO2，PETCO2，VE，VT水平比較（±s，n=49）

注：與本組治療前比較，*P<0.05。表3同。

組別SpO2（% ） PETCO2（kPa） VE（L/min） VT（mL）對照組觀察組t值P值治療前81.28±9.76 81.31±9.79 0.015 0.988治療后90.32±12.46*97.51±14.92*2.589 0.011治療前6.84±1.02 6.81±0.98 0.148 0.883治療后5.76±0.75*4.39±0.42*11.156 0.000治療前5.12±0.32 5.15±0.36 0.436 0.664治療后6.22±0.48*7.39±0.69*9.744 0.000治療前342.18±56.17 343.22±56.25 0.092 0.927治療后405.26±72.19*496.52±92.81*5.433 0.000

利伐沙班可通過內(nèi)源性和外源性途徑選擇性抑制Ⅹa因子活性，減少凝血酶生成，從而發(fā)揮抗凝作用[5]。湯麗萍等[6]的研究顯示，對于急性非大面積栓塞且循環(huán)較穩(wěn)定的急性肺栓塞，給予利伐沙班抗凝的療效較好(總有效率達80%)。該藥起效快、生物利用度高、半衰期短，且不需要根據(jù)患者年齡、性別、體質(zhì)量及腎功能狀態(tài)調(diào)整劑量，出血風(fēng)險較低。但該藥對病情加重者療效欠佳，應(yīng)用較局限。

表3 兩組患者 D-D、FIB、PT、APTT水平比較（±s，n=49）

表3 兩組患者 D-D、FIB、PT、APTT水平比較（±s，n=49）

組別D-D（mg/L） FIB（g/L） PT（s） APTT（s）對照組觀察組t值P值治療前2.78±0.93 2.72±0.88 0.328 0.744治療后2.11±0.68*1.53±0.39*5.179 0.000治療前5.29±1.42 5.23±1.37 0.213 0.832治療后7.02±1.64*9.15±2.06*5.663 0.000治療前9.12±1.24 9.15±1.26 0.119 0.906治療后12.82±1.74*16.83±2.29*9.760 0.000治療前31.05±3.23 31.12±3.27 0.107 0.915治療后38.69±3.72*48.32±4.39*11.715 0.000

表4 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=49]

rt-PA是近年臨床使用的新型溶栓藥物，其選擇性地與血栓表面纖維蛋白結(jié)合，激活纖溶酶原，促使其轉(zhuǎn)化為纖溶酶，從而促進血栓溶解。與其他溶栓藥相比，rt-PA對整個凝血系統(tǒng)成分的系統(tǒng)性作用輕微，安全性較好[7]。有研究表明，血流淤滯、血液高凝及靜脈內(nèi)皮損傷等綜合因素作用可導(dǎo)致血栓形成，血栓脫落后堵塞肺動脈可引起急性肺栓塞[8-9]。在血液高凝狀態(tài)下，D-D作為交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物，能增強纖維蛋白原溶解，降低FIB水平，同時大量血小板聚集，使外源性凝血因子的APTT及內(nèi)源性凝血因子的PT明顯縮短[10-11]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后D-D水平均明顯降低，F(xiàn)IB水平均明顯升高，PT及APTT均明顯延長，且觀察組均優(yōu)于對照組，觀察組總有效率也明顯高于對照組，這與王光權(quán)等[5]報道的結(jié)果相似。可見，rt-PA聯(lián)合利伐沙班療效良好，有利于改善凝血功能。

急性肺栓塞患者肺動脈循環(huán)改變，導(dǎo)致機體動脈血氣指標(biāo)出現(xiàn)異常改變，進而影響肺通氣功能[12]。本研究結(jié)果也顯示，兩組治療后SpO2，VE，VT水平均較治療前明顯升高，且觀察組高于對照組；PETCO2水平明顯降低，且觀察組低于對照組?？梢?，rt-PA聯(lián)合利伐沙班可改善肺通氣功能，原因在于兩藥聯(lián)用能加快血栓溶解，改善凝血功能及促進肺動脈循環(huán)，使機體動脈血各指標(biāo)恢復(fù)正常。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，且均較低，與盧蓉等[13]報道結(jié)果相似，說明聯(lián)合用藥案較安全，但需注意，溶栓治療過程中應(yīng)嚴(yán)格控制“時間窗”，其適用于發(fā)病2周內(nèi)的急性肺栓塞，且需排除溶栓禁忌證。

綜上所述，阿替普酶聯(lián)合利伐沙班治療急性肺栓塞，有利于改善肺通氣及凝血功能，且不增加不良反應(yīng)。