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    手性酰氯探針對于鹽酸蘭地洛爾及其立體異構(gòu)體識別的質(zhì)譜研究

    2018-03-14 00:57:33戴田行張才煜
    分析化學(xué) 2018年3期
    關(guān)鍵詞:酰氯異構(gòu)體構(gòu)型

    戴田行 張才煜 耿 穎 何 蘭

    (中國食品藥品檢定研究院, 北京 100050)

    1 引 言

    鹽酸蘭地洛爾是用于治療心律不齊的腎上腺素β1受體抑制劑,2002年由日本小野(Ono)制藥株式會社在日本首先上市,目前尚未在國內(nèi)批準(zhǔn)上市[1~3]。鹽酸蘭地洛爾臨床常用劑型是注射制劑,由于它可以快速起效,并且在血漿中代謝半衰期很短,所以常用于治療手術(shù)中及術(shù)后快速性心律失常以及心房顫動[4~6]。鹽酸蘭地洛爾分子中有2個手性中心,共有4個立體異構(gòu)體分子,臨床上應(yīng)用的鹽酸蘭地洛爾為S,S-異構(gòu)體,其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示。識別鹽酸蘭地洛爾及其3個立體異構(gòu)體可以提高藥品質(zhì)量和藥效,避免潛在的藥物副作用。目前,鹽酸蘭地洛爾的立體異構(gòu)體的檢測方法報道不多[7],探索并研究鹽酸蘭地洛爾的立體異構(gòu)體識別方法對手性藥物質(zhì)量的控制具有重要意義。

    手性藥物分析的常用方法為旋光度測定、圓二色譜法、核磁共振、X射線衍射以及應(yīng)用最為廣泛的色譜法,這些方法都已經(jīng)非常成熟,廣泛應(yīng)用在手性分析中,然而也有各自的局限性,如分析周期長、樣品處理過程復(fù)雜、樣品中的微量雜質(zhì)容易影響測定結(jié)果等。目前,在手性藥物及其立體異構(gòu)體識別中尚無法有效避免耗時長、分析方法復(fù)雜等問題。質(zhì)譜法憑借快速、靈敏、準(zhǔn)確的特點(diǎn),已經(jīng)廣泛應(yīng)用在藥物分析領(lǐng)域。由于手性立體異構(gòu)體具有相同的分子量,所以質(zhì)譜一度被認(rèn)為無法鑒別手性異構(gòu)體。隨著軟電離源技術(shù)以及串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展,很多文獻(xiàn)報道了利用質(zhì)譜法區(qū)分和鑒別手性立體異構(gòu)體的研究[8~19]。手性物質(zhì)的質(zhì)譜分析常依賴手性選擇劑形成非對映體復(fù)合物,在質(zhì)譜儀器中進(jìn)行離子反應(yīng)或者離子裂解反應(yīng),由于非對映異構(gòu)體之間的空間構(gòu)型以及分子能量的差異而呈現(xiàn)出不同的二級質(zhì)譜圖, 據(jù)此可進(jìn)行手性識別[20~22]。

    質(zhì)譜法用于識別具有2個手性中心的藥物如鹽酸蘭地洛爾的研究尚未見報道。本研究采用兩種具有反應(yīng)活性的手性酰氯探針試劑N-對甲苯磺酰基-L-苯丙氨酰氯(TSPC)與(-)-莰烷酰氯(其結(jié)構(gòu)如圖2所示),與鹽酸蘭地洛爾及其對映體反應(yīng),對鹽酸蘭地洛爾以及它在與酰氯反應(yīng)后的質(zhì)譜裂解行為進(jìn)行了研究,首次對鹽酸蘭地洛爾及其3個對映體雜質(zhì)進(jìn)行了基于質(zhì)譜法的手性識別,并采用離子阱-飛行時間質(zhì)譜(IT-TOF)進(jìn)行高分辨質(zhì)譜實(shí)驗(yàn),確證了質(zhì)譜裂解規(guī)律。本方法快速、靈敏,樣品用量少,對于鹽酸蘭地洛爾進(jìn)行定性研究,為分離識別手性藥物對映異構(gòu)體提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

    圖1 鹽酸蘭地洛爾(A)及其立體異構(gòu)體(B, R,R-異構(gòu)體;C, R,S-異構(gòu)體;D,R,S-異構(gòu)體)的結(jié)構(gòu)式 Fig.1 Structure of landiolol hydrochloride (A) and its isomers (B, R,R-isomer; C, R,S-isomer; D, R,S-isomer)

    圖2 手性酰氯探針的結(jié)構(gòu)式: (A) N-對甲苯磺?;?L-苯丙氨酰氯(TSPC); (B) (-)-莰烷酰氯Fig.2 Structure of chiral acyl chloride probe. (A) N-(p-Tosyl)-L-phenylalaninyl chloride; (B) (-)-Camphanic acid chloride

    2 實(shí)驗(yàn)部分

    2.1 儀器與試劑

    Bruker amaZon離子阱質(zhì)譜儀(德國Bruker公司); LCMS-IT-TOF離子阱-飛行時間(IT-TOF)質(zhì)譜儀(日本島津公司)

    鹽酸蘭地洛爾以及三個立體異構(gòu)體對照品(100%,中國食品藥品檢定研究院); 甲醇、乙腈(色譜純,美國Tedia公司) ;N-對甲苯磺?;?L-苯丙氨酰氯(TSPC)、(-)-莰烷酰氯(分析純,上海梯希愛化成工業(yè)發(fā)展有限公司); 實(shí)驗(yàn)用水為超純水(18.2 MΩ·cm,Million-Q超純水儀,美國Millipore公司)。

    2.2 樣品處理

    2.2.1樣品溶液的配制分別精密稱取鹽酸蘭地洛爾及其3個異構(gòu)體標(biāo)準(zhǔn)品約10 mg,用乙腈溶解并稀釋至10 mL,制成濃度約為0.002 mol/L的樣品儲備液,在室溫下貯存,待用。取樣品儲備液1 mL,用乙腈稀釋至50 mL,經(jīng)0.22 μm濾膜過濾,作為進(jìn)樣溶液,直接進(jìn)樣分析。

    2.2.2手性酰氯探針溶液的配制精密稱取TSPC 14 mg、(-)-莰烷酰氯9 mg,分別用乙腈溶解并稀釋至10 mL,制成濃度約為0.004 mol/L的溶液,作為探針儲備液,室溫下密封貯存,待用。

    2.2.3手性探針與樣品的反應(yīng)分別取鹽酸蘭地洛爾及其立體異構(gòu)體儲備液各200 μL,分別與TSPC儲備溶液300 μL混合,在室溫下超聲5 min,用乙腈稀釋至10 mL,經(jīng)0.22 μm濾膜過濾,直接進(jìn)樣分析。再取鹽酸蘭地洛爾及其立體異構(gòu)體儲備溶液各200 μL,分別與(-)-莰烷酰氯溶液300 μL混合,混合液在室溫下超聲5 min,反應(yīng)后用乙腈稀釋至10 mL,經(jīng)0.22 μm濾膜過濾,直接進(jìn)樣分析。

    2.3 質(zhì)譜分析條件

    2.3.1BrukeramaZon離子阱質(zhì)譜儀分析儀器配有電噴霧離子源和離子阱質(zhì)量分析器,采用正離子模式,樣品溶液通過進(jìn)樣泵以170 μL/h的流速注入離子源內(nèi)。儀器參數(shù):氮?dú)鉃楦稍餁猓魉? L/min; 干燥氣溫度250℃; 氮?dú)鉃殪F化氣,壓力為10 Psi; 噴霧電壓為+4500 V,掃描速度為每秒m/z8000; 碰撞氣為氦氣。

    2.3.2LCMS-IT-TOF離子阱-飛行時間(IT-TOF)質(zhì)譜儀分析儀器配有電噴霧離子源和離子阱-飛行時間質(zhì)量分析器,采用正離子模式,干燥氣(氮?dú)?溫度為150℃,霧化氣(氮?dú)?流速為1.5 L/min,霧化氣壓力為100 kPa,檢測電壓為1.57 V。氬氣為碰撞氣,二級質(zhì)譜碰撞能量設(shè)置為30%, 掃描范圍為: 一級質(zhì)譜m/z100~1000,二級質(zhì)譜m/z240~1000。使用三氟醋酸鈉校正準(zhǔn)確質(zhì)量數(shù)。

    3 結(jié)果與討論

    3.1 鹽酸蘭地洛爾及其立體異構(gòu)體二級質(zhì)譜裂解規(guī)律研究

    圖3 鹽酸蘭地洛爾(A)及其R,R-異構(gòu)體(B)、R,S異構(gòu)體(C)、 S,R-異構(gòu)體(D)的串聯(lián)質(zhì)譜圖Fig.3 Tandem mass spectra (MS/MS) of landiolol hydrochloride (A) and its R,R-isomer (B)、R,S-isomer (C) and S,R-isomer (D)

    采用離子阱質(zhì)譜儀,在正離子模式下,鹽酸蘭地洛爾及其立體異構(gòu)體的二級質(zhì)譜圖如圖3所示。鹽酸蘭地洛爾經(jīng)ESI電離形成[M+H]+(m/z510),其碰撞能量為0.21 V的二級質(zhì)譜圖如圖3A所示。其中m/z423的碎片離子是丟失嗎啉環(huán)的產(chǎn)物離子,m/z405是它丟失了一分子水的產(chǎn)物離子;m/z365是丟失嗎啉環(huán)并且在縮酮位置脫去丙酮得到的產(chǎn)物離子,m/z327則為它失去一分子水的產(chǎn)物;m/z309是分子酯鍵斷裂生成的產(chǎn)物,m/z291由它失去一分子水得到。質(zhì)譜二級可能的裂解途徑如圖4所示。上述碎裂途徑的碎片離子,均通過高分辨質(zhì)譜得到確證,結(jié)果如表1所示。

    表1 鹽酸蘭地洛爾的高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)

    Table 1 Accurate mass measurement of landiolol hydrochloride

    母離子Precursorions(m/z)碎片離子Productions(m/z)分子式Formula測定值Measuredmass(m/z)理論值Calculatedmass(m/z)相對誤差Error(ppm)510[M+H]+-C25H40N3O+8510.2820510.28101.96423C21H31N2O+7423.2134423.21261.89405C21H29N2O+6405.2057405.20209.13365C18H25N2O+6365.1714365.17071.92347C18H23N2O+5347.1615347.16014.03309C15H21N2O+5309.1455309.14453.23291C15H19N2O4+291.1354291.13395.15811[M+H]+-C41H55N4O11S+811.3603811.35832.47793C41H53N4O10S+793.3453793.3477-3.03753C38H49N4O10S+753.3107753.30586.50724C37H46N3O10S+724.2950724.28987.18706C37H44N3O9S+706.2745706.2793-6.80666C34H40N3O9S+666.2481666.24800.15648C34H38N3O8S+648.2385648.23741.70690[M+H]+-C35H52N3O+11690.3587690.3596-1.30672C35H50N3O+10672.3462672.3491-4.31632C32H46N3O+10632.3173632.3178-0.79603C31H43N2O+10603.2920603.29121.33545C28H37N2O+9545.2493545.2494-0.18

    由碎裂途徑(圖4)可知,在鹽酸蘭地洛爾二級質(zhì)譜中,羥基位置失去一分子水是比較常見的裂解途徑,嗎啉環(huán)也比較容易丟失,縮酮基團(tuán)位置丟失丙酮形成的離子強(qiáng)度也比較大。在相同能量下,鹽酸蘭地洛爾及其立體異構(gòu)體的碎裂途徑,產(chǎn)生的碎片離子基本一致。在二級質(zhì)譜圖中,可以發(fā)現(xiàn)蘭地洛爾及其立體異構(gòu)體的二級質(zhì)譜圖的碎片離子種類以及豐度基本一致。

    圖4 推測的鹽酸蘭地洛爾裂解途徑Fig.4 Proposed fragment pathway of landiolol hydrochloride

    3.2 手性酰氯探針識別鹽酸蘭地洛爾及其立體異構(gòu)體的質(zhì)譜區(qū)分研究

    3.2.1N-對甲苯磺酰基-L-苯丙氨酰氯(TSPC)的質(zhì)譜識別區(qū)分

    圖5 鹽酸蘭地洛爾與探針N-對甲苯磺?;?L-苯丙氨酰氯(TSPC)反應(yīng)的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)Fig.5 Structure of N-(p-Tosyl)-L-phenylalaninyl chloride (TSPC) derivative products

    在離子阱質(zhì)譜儀正離子模式下,鹽酸蘭地洛爾及其立體異構(gòu)體與手性探針酰氯TSPC反應(yīng)后(圖5),其產(chǎn)物經(jīng)ESI電離形成[M+H]+(m/z811)準(zhǔn)分子離子峰離子峰,對[M+H]+離子進(jìn)行CID實(shí)驗(yàn),碰撞能量為0.22 V的二級質(zhì)譜圖如圖6所示,主要的碎片離子的形成與鹽酸蘭地洛爾的碎裂途徑非常類似,均出現(xiàn)丟失嗎啉環(huán)和水以及縮酮基團(tuán)位置丟失丙酮的碎片離子,值得注意的是二級質(zhì)譜中出現(xiàn)了較強(qiáng)的母離子直接脫水的產(chǎn)物離子峰m/z793,這是鹽酸蘭地洛爾的二級質(zhì)譜中沒有出現(xiàn)的裂解,根據(jù)二級質(zhì)譜圖推測主要碎片離子的結(jié)構(gòu)如圖7所示。上述碎裂途徑的碎片離子均通過高分辨質(zhì)譜得到確證,高分辨數(shù)據(jù)如表1所示。在二級質(zhì)譜圖中,明顯可見碎片離子m/z793的豐度在4個異構(gòu)體中不相同,圖6A和圖6D中的豐度比明顯低于圖6B和圖6C。

    能量分辨質(zhì)譜(Energy resolution mass spectrometry,ERMS)是研究串聯(lián)質(zhì)譜裂解途徑的常用方法,原理是通過繪制以二級質(zhì)譜碎裂能量為橫坐標(biāo)、二級質(zhì)譜中碎片離子的相對豐度為縱坐標(biāo)的能量曲線(Breakdown curve),研究二級質(zhì)譜裂解途徑與碎裂能量的關(guān)系,此方法也常被用于質(zhì)譜手性分析中[23~25]。為了進(jìn)一步研究衍生化產(chǎn)物裂解途徑,在碰撞電壓為0.16~0.30 V下進(jìn)行二級質(zhì)譜實(shí)驗(yàn),將不同碰撞能量下母離子與碎片離子的豐度變化繪制成能量識別曲線(圖8),通過能量識別曲線可觀察到不同能量下碎片離子豐度的變化。鹽酸蘭地洛爾與它的立體異構(gòu)體經(jīng)過手性探針反應(yīng)后進(jìn)入質(zhì)譜分析后,在同一碰撞能量下的二級質(zhì)譜圖中有一些離子的豐度由于立體構(gòu)型的原因表現(xiàn)出一定差異,如m/z793和m/z706這兩個碎片離子,根據(jù)推測的碎片離子結(jié)構(gòu),m/z793和m/z706這兩個碎片離子都是羥基位置丟失水分子的碎片離子,實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明, 分子中羥基所在的手性中心構(gòu)型為S的鹽酸蘭地洛爾和S,R-異構(gòu)體與R構(gòu)型的R,S-和R,R-異構(gòu)體存在明顯差異,R構(gòu)型的手性中心更加利于丟失羥基的碎裂途徑,S構(gòu)型的分子羥基可與手性探針中的羰基形成穩(wěn)定的分子間相互作用,從而丟失水分子的碎片豐度更低一點(diǎn),從二級質(zhì)譜圖上可以觀察到,羥基所在手性中心構(gòu)型為S構(gòu)型時m/z793和m/z706兩個碎片離子相對豐度與基峰離子的比值約為0.15(m/z793)和0.10(m/z706),R構(gòu)型的比值約為0.45(m/z793)和0.25(m/z706)。由于不同構(gòu)型的母離子立體結(jié)構(gòu)的差異,導(dǎo)致分子內(nèi)和分子間相互作用不同, 進(jìn)而導(dǎo)致CID裂解效率有所不同,因此產(chǎn)生的碎片離子豐度也有所差異,利用這種豐度的差異可快速識別鹽酸蘭地洛爾及其立體異構(gòu)體。

    圖6 TSPC結(jié)合產(chǎn)物的MS/MS質(zhì)譜圖: (A)鹽酸蘭地洛爾, (B) R,R-異構(gòu)體, (C) R,S-異構(gòu)體, (D) S,R-異構(gòu)體Fig.6 MS/MS spectra of TSPC derivative products: (A) Landiolol hydrochloride, (B) R,R-isomer, (C) R,S-isomer and (D) S,R-isomer

    圖7 TSPC結(jié)合產(chǎn)物可能的碎片離子Fig.7 Proposed fragment ions of TSPC derivative products

    圖8 TSPC結(jié)合產(chǎn)物碎片離子的能量識別曲線: (A) 鹽酸蘭地洛爾, (B) R,R-異構(gòu)體, (C) R,S-異構(gòu)體, (D) S,R-異構(gòu)體Fig.8 Breakdown curve of fragment ions of derivative products: (A) Landiolol hydrochloride, (B) R,R-isomer, (C) R,S-isomer, (D) S,R-isomer

    3.2.2(-)-莰烷酰氯衍生化的質(zhì)譜區(qū)分離子阱質(zhì)譜儀正離子模式下,鹽酸蘭地洛爾及其立體異構(gòu)體與探針(-)-莰烷酰氯反應(yīng)之后形成產(chǎn)物如圖9所示。產(chǎn)物分子經(jīng)ESI電離形成準(zhǔn)分子離子峰[M+H]+(m/z690), 其碰撞能量為0.20 V的二級質(zhì)譜如圖10所示,因?yàn)闃?gòu)型的不同導(dǎo)致碎片離子豐度呈現(xiàn)出差異,主要的碎片離子也都是丟失嗎啉環(huán)和水以及縮酮位置脫去丙酮形成的,二級質(zhì)譜出現(xiàn)與手性探針TSPC一致的母離子丟失水分子的碎片離子,可能的碎片離子的結(jié)構(gòu)推測如圖11所示。上述碎裂途徑的碎片離子,均通過高分辨質(zhì)譜得到確證,結(jié)果如表1所示。在二級質(zhì)譜圖(圖10)中,可以觀察到4個構(gòu)型的異構(gòu)體的二級質(zhì)譜圖都不相同,碎片離子m/z672 與m/z603在4個構(gòu)型異構(gòu)體的二級質(zhì)譜圖中的豐度均有差異。與蘭地洛爾(圖10A)中這兩個碎片離子豐度均相比,圖10(B~D)中的豐度均與圖10A中的碎片離子豐度有差異。

    圖9 鹽酸蘭地洛爾與探針(-)-莰烷酰氯反應(yīng)的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)Fig.9 Structure of (-)-Camphanic acid chloride derivative products

    圖10 (-)-莰烷酰氯結(jié)合產(chǎn)物的MS/MS質(zhì)譜圖: (A) 鹽酸蘭地洛爾, (B) R,R-異構(gòu)體, (C) R,S-異構(gòu)體, (D) S,R-異構(gòu)體Fig.10 MS/MS spectrum of (-)-Camphanic acid chloride derivative products: (A) landiolol hydrochloride, (B) R,R-isomer, (C) R,S-isomer, (D) S,R-isomer

    圖11 (-)-莰烷酰氯結(jié)合產(chǎn)物可能的碎片離子Fig.11 Proposed fragment ions of (-)-Camphanic acid chloride derivative products

    在碰撞電壓0.17~0.28 V條件下進(jìn)行二級質(zhì)譜實(shí)驗(yàn),繪制能量識別曲線(圖12),二級質(zhì)譜圖表明,m/z672是由于羥基連接的手性碳構(gòu)型不同,導(dǎo)致碎片豐度不同,m/z672是母離子直接丟失一分子水的碎片離子,這與TSPC衍生化產(chǎn)物的裂解途徑一致,鹽酸蘭地洛爾(S,S)與S,R-異構(gòu)體由于羥基所在的手性中心比較穩(wěn)定不易于丟失羥基,在二級圖譜上直觀地表現(xiàn)為丟失羥基的碎片豐度比較小。二級質(zhì)譜圖和能量識別曲線表明,羥基所在手性中心構(gòu)型為S構(gòu)型時。m/z672碎片離子與基峰離子豐度比值約為0.3,R構(gòu)型時的比值約為0.5。除此之外,在能量識別曲線中還可以觀察到, 在鹽酸蘭地洛爾(S,S)與R,S-異構(gòu)體的m/z603碎片離子豐度比R,R-異構(gòu)體與S,R-異構(gòu)體高。由于m/z603在質(zhì)譜圖中的相對豐度較低,所以在質(zhì)譜圖中較難觀察到,通過能量識別曲線,可以觀察到離子豐度的區(qū)別。這個區(qū)別取決于縮酮基團(tuán)所在的手性中心的構(gòu)型,縮酮基團(tuán)所在的手性中心的空間構(gòu)型的不同會導(dǎo)致碎片離子相對豐度有所差異。計算可得,當(dāng)縮酮基團(tuán)所在手性中心為S構(gòu)型時,m/z603碎片離子與基峰離子豐度比值約為0.07,R構(gòu)型時比值約為0.18。由于空間構(gòu)型的差異導(dǎo)致碎片離子能量的差異,這使得離子豐度也有所差異。結(jié)果表明,(-)坎烷酰氯可作為手性探針酰氯,通過計算二級質(zhì)譜中的特征碎片離子m/z672 與m/z603的相對豐度比值,可以快速區(qū)分鹽酸蘭地洛爾及其立體異構(gòu)體,并且確定兩個手性中心的構(gòu)型。

    圖12 (-)-莰烷酰氯結(jié)合產(chǎn)物碎片離子的能量識別曲線: (A)鹽酸蘭地洛爾, (B) R,R-異構(gòu)體, (C) R,S-異構(gòu)體, (D) S,R-異構(gòu)體Fig.12 Breakdown curve fragment ions of (-)-Camphanic acid chloridederivative products: (A) landiolol hydrochloride、(B) R,R-isomer, (C) R,S-isomer, (D) S,R-isomer

    4 結(jié) 論

    通過手性酰氯探針快速衍生化手性藥物鹽酸蘭地洛爾及其立體異構(gòu)體,采用質(zhì)譜技術(shù)對其進(jìn)行了研究。研究了質(zhì)子化鹽酸蘭地洛爾及其立體異構(gòu)體在正離子模式下的二級質(zhì)譜裂解規(guī)律,使用兩種手性酰氯試劑作為手性探針,對鹽酸蘭地洛爾及其立體異構(gòu)體進(jìn)行了識別研究。結(jié)果表明,手性探針識別后,手性中心碳原子構(gòu)型可以影響二級質(zhì)譜碎片離子的豐度,由于其立體結(jié)構(gòu)的差異,不同構(gòu)型特征母離子經(jīng)過不同效率的裂解途徑產(chǎn)生的碎片離子豐度也不同,計算二級質(zhì)譜中產(chǎn)生碎片離子豐度比值即可快速靈敏地識別鹽酸蘭地洛爾及其立體異構(gòu)體,對藥物中異構(gòu)體雜質(zhì)的分離鑒定提供了借鑒。

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