12例肝豆?fàn)詈俗冃圆∪伺R床分析

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肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson’s disease，WD)是常染色體隱性遺傳病，致病基因(ATP7B基因)位于13號(hào)染色體，如果ATP7B基因發(fā)生突變，P型ATP酶功能減低或缺失，銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin，CP)的合成減少，加上膽道排銅減少，銅離子沉積于肝、腦、角膜等器官或組織，引起相應(yīng)癥狀[1]。該病早期癥狀不典型，表現(xiàn)形式多樣，早期診斷困難，容易誤診或漏診。本病若早期得到規(guī)范治療，大部分病人病情可緩解，能正常生活，所以早期診斷尤其重要，現(xiàn)回顧性分析我院收治的12例WD病人的臨床資料，總結(jié)該病的臨床特點(diǎn)，為早期診斷和治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年3月—2018年2 月收集我科收治確診的12例WD病人，男8例，女4例，男女性比例2∶1；年齡9歲～38歲(26.6歲±8.3歲)，發(fā)病年齡(20.6±8.1)歲；2例有明確WD家族史。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 至少具備以下2項(xiàng)：①有肝病癥狀或神經(jīng)系統(tǒng)損害的表現(xiàn)；②可見角膜K-F環(huán)；③血清銅藍(lán)蛋白顯著降低。所有病例均經(jīng)過(guò)基因檢測(cè)明確診斷[2]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 自身免疫性肝炎、肝硬化、病毒性肝炎、其他原因的神經(jīng)精神異常。

1.4 分型 臨床分型參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組《肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南》[1]。①肝型：血清轉(zhuǎn)氨酶增高；急性或慢性肝炎；暴發(fā)性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性貧血)；肝硬化(代償或失代償)。②腦型：運(yùn)動(dòng)障礙；有帕金森綜合征表現(xiàn)；口-下頜肌張力障礙；精神癥狀。③其他類型：腎損害、骨關(guān)節(jié)肌肉損害或溶血性貧血。④混合型：以上各型的組合。

1.5 觀察指標(biāo) 所有病例隨訪超過(guò)1年，統(tǒng)計(jì)發(fā)病年齡、血清銅藍(lán)蛋白、角膜K-F環(huán)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血紅蛋白(HB)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、顱腦磁共振成像等。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特點(diǎn)

2.1.1 分型 肝型1例(8.3%)，腦型10例(83.4%)，混合型1例(8.3%)。不同分型肝豆?fàn)詈俗冃圆∪四挲g、發(fā)病年齡詳見表1。

表1 不同分型肝豆?fàn)詈俗冃圆∪四挲g、發(fā)病年齡 歲

2.1.2 肝損害的表現(xiàn) 主要為乏力，轉(zhuǎn)氨酶升高。

2.1.3 神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn) 9例出現(xiàn)不自主運(yùn)動(dòng)，6例出現(xiàn)強(qiáng)直性肌張力增高，4例有構(gòu)音障礙，4例出現(xiàn)病理征。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查(見表2) 10例(83.4%)病人角膜K-F環(huán)陽(yáng)性，其中腦型病人9例(90.0%)；2例(16.7%)存在肝功能AST、ALT異常，12例(100.0%)血清銅藍(lán)蛋白降低。所有病人血紅蛋白正常，2例(16.7%)病人血小板降低。

表2 各型肝豆?fàn)詈俗冃圆∪藢?shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.3 影像學(xué)檢查 11例(91.7%)病人腦部MRI檢查陽(yáng)性，病變累及范圍廣，累及 2個(gè)以上部位者2例，多呈對(duì)稱性病變。6例出現(xiàn)腦萎縮。

2.4 治療與轉(zhuǎn)歸 所有病人使用青霉胺驅(qū)銅治療、低銅飲食及加用保肝等輔助治療，11例(91.7%)病人臨床癥狀改善，1例(8.3%)病情無(wú)明顯變化。

3 討 論

肝豆?fàn)詈俗冃允且环N常染色體隱性遺傳病，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示該病的患病率為1/30 000[3]。人體內(nèi)存在P型ATP酶，其功能是將銅轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體的反面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，參與合成有活性的銅藍(lán)蛋白，也可增加銅從膽道排泄。該酶由13號(hào)染色體ATP7B基因編碼，ATP7B突變可導(dǎo)致P型ATP酶功能減低或喪失，使銅藍(lán)蛋白合成減少，膽道排銅減低，銅離子沉積于肝、腦、角膜等器官或組織，導(dǎo)致該部位組織損傷，出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀[1]。該病以肝臟、大腦、角膜最常受累，腎臟、皮膚、心臟、胰腺及血液系統(tǒng)也可累及。

銅離子在組織的沉積有先后順序，最先沉積于肝臟，之后是腦、腎、角膜和其他器官或組織，所以肝臟損傷癥狀最早出現(xiàn)，常被誤診為肝炎等其他肝臟疾病，肝臟損傷癥狀較神經(jīng)精神損傷的癥狀早10年左右出現(xiàn)。本組病例資料以肝病癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的僅1例，考慮與本組資料樣本量較少及就診我科的病人均以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主有關(guān)。本組資料中以神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀為首發(fā)者年齡為(23.0±6.4)歲，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[4]。本組資料顯示，肝型及混合型病人的ALT、AST較腦型高，與銅最先于肝內(nèi)蓄積、肝損傷的病理表現(xiàn)相符。本組資料中，神經(jīng)精神系統(tǒng)損害的癥狀依次為：不自主運(yùn)動(dòng)9例(75.0%)，肌張力增高4例(33.3%)，構(gòu)音障礙3例(25.0%)，病理征陽(yáng)性2例(16.7%)。與張栩[5]的報(bào)道基本一致。

血清銅藍(lán)蛋白是診斷WD最常用的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，血清銅藍(lán)蛋白的測(cè)定，可作為WD篩查簡(jiǎn)便且可靠的方法[6]。研究顯示約96%的 WD病人血清銅藍(lán)蛋白濃度降低，本研究中所有病人的血清銅藍(lán)蛋白降低，符合相關(guān)報(bào)道[7]。

銅沉積于角膜的后彈力層形成角膜K-F環(huán)，肉眼或裂隙燈下可見角膜后彈力層周邊灰色或棕色的色素環(huán)[8]，是WD特征性體征，可作為WD的診斷依據(jù)。并非所有WD病人均可見角膜K-F環(huán)，年齡小于7歲的病人陽(yáng)性率最低，所以角膜K-F 環(huán)作為診斷依據(jù)也有一定的局限性[9]。Mak等[10]研究顯示，44%～62%的肝型WD病人可見角膜K-F環(huán)，有95%的腦型WD病人可見角膜K-F環(huán)，本組資料顯示有K-F環(huán)病人為10例(83.4%)，而腦型病人K-F陽(yáng)性率為90.0%(9/10)，與Mak等[10]研究顯示的腦型WD病人角膜K-F環(huán)陽(yáng)性率較高一致。 本組資料可見有部分WD病人存在血液系統(tǒng)損害，有2例(16.7%)病人出現(xiàn)血小板減低，考慮與銅在血液系統(tǒng)沉積、造成血液系統(tǒng)損害有關(guān)[7]。

磁共振可清晰顯示顱內(nèi)結(jié)構(gòu)，定位較準(zhǔn)確，已作為WD診斷的一種重要方法。銅在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)沉積可引起腦組織海綿狀變性、脫髓鞘改變或膠質(zhì)增生，銅主要沉積于基底節(jié)的神經(jīng)核團(tuán)，包括豆?fàn)詈?、尾狀核、屏狀核以及與錐體外系功能有關(guān)的丘腦底核、黑質(zhì)和紅核[11]。磁共振掃描可見 T1WI低或稍低信號(hào)，T2WI稍高或高信號(hào)。WD病人腦部灰質(zhì)T2WI上出現(xiàn)高信號(hào)的機(jī)制是腦組織水腫、膠質(zhì)增生、神經(jīng)元壞死及囊樣變性；白質(zhì)在 T2WI上表現(xiàn)為高信號(hào)是由于脫髓鞘、軟化、海綿樣變性及空洞形成[12]。本組WD病人中，頭顱MRI發(fā)現(xiàn)基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)者為11例，陽(yáng)性率91.7%，高于年媛媛等[13]報(bào)道的MRI陽(yáng)性率(71.0%)，可能與本組資料中主要以腦型病人為主有關(guān)。本組資料中基底節(jié)核團(tuán)受累順序依次為豆?fàn)詈?、尾狀核、丘腦，另外，大部分病例還有腦萎縮表現(xiàn)。

WD主要藥物治療方法是驅(qū)銅治療，驅(qū)銅治療的藥物可降低體內(nèi)游離銅的濃度，減少銅沉積，降低其產(chǎn)生的自由基對(duì)組織器官的損害。青霉胺作為銅離子螯合劑，是目前使用最多的驅(qū)銅藥物，另外，低銅飲食、減少腸道對(duì)銅的吸收也是減輕銅蓄積的方法。鋅劑可減少腸道吸收銅，亦可降低體內(nèi)的銅蓄積，研究發(fā)現(xiàn)青霉胺與鋅劑合用是安全有效的[14]。本研究所有病人均給予低銅飲食，予青霉胺驅(qū)銅治療，11例病人癥狀有好轉(zhuǎn)。

WD發(fā)病率較低，臨床上較少見，早期癥狀不典型，臨床表現(xiàn)多變，早期診斷難度較大，如果病變未能及時(shí)診斷，銅在體內(nèi)蓄積量逐漸增多，可導(dǎo)致組織器官永久性損傷，嚴(yán)重的會(huì)出現(xiàn)暴發(fā)性肝衰竭，危及生命。

因此，年輕病人，首發(fā)癥狀為肝病、錐體外系癥狀、腎損害者，病因未明，應(yīng)盡早行血清銅藍(lán)蛋白、顱腦磁共振等相關(guān)檢查，以明確有無(wú)WD可能。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組.肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南[J].中華神經(jīng)科雜志，2008，41(8)：566-569.

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