阿托伐他汀聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)慢性心力衰竭病人RAAS系統(tǒng)與心臟自主神經(jīng)功能的影響

慢性心力衰竭是臨床上常見(jiàn)的一種由多種病因誘發(fā)的嚴(yán)重心臟疾病，近年來(lái)，隨著老齡化社會(huì)的不斷深入，慢性心力衰竭的發(fā)病率在我國(guó)呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，對(duì)人們的生命健康造成了極大的威脅[1]。臨床研究表明：調(diào)整病人的腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)是治療慢性心力衰竭的關(guān)鍵。臨床上常用他汀類(lèi)藥物及中成藥治療慢性心力衰竭，他汀類(lèi)藥物不僅具有改善血管內(nèi)皮功能及抗炎的作用，還具有降脂的作用[2]；而芪藶強(qiáng)心膠囊具有改善心功能、延緩心室重構(gòu)、優(yōu)化心肌代謝等作用，但臨床上關(guān)于二者合用對(duì)慢性心力衰竭病人RAAS系統(tǒng)與心臟自主神經(jīng)功能影響的報(bào)道較少[3]。本研究通過(guò)觀察120例慢性心力衰竭病人治療前后可溶性血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(sACE2)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2抗體(ACE2-Ab)、血管緊張素(Ang)1-7水平及心率變異性(HRV)變化，探討阿托伐他汀聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)慢性心力衰竭病人RAAS系統(tǒng)與心臟自主神經(jīng)功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2014年1月—2017年1月收治的慢性心力衰竭病人120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有病人均符合世界心臟病協(xié)會(huì)和世界衛(wèi)生組織(WHO)[4]關(guān)于慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)；病人及其家屬均同意參加本次研究，并簽署知情同意書(shū)，且均能堅(jiān)持治療及依從性也較好；病例均通過(guò)本院相關(guān)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的心、肝、腎疾病病人；精神疾病或存在神經(jīng)性癥狀病人；對(duì)本研究所涉及藥物存在用藥禁忌證及藥物過(guò)敏病人。將120例病人按隨機(jī)數(shù)字表法(采用病人入院順序的序列號(hào)交替)分為對(duì)照組及觀察組，各60例。兩組在性別、年齡、體重及心衰原發(fā)病等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法 所有病人首先給予適量的液體補(bǔ)充，糾正電解質(zhì)紊亂，保持酸堿平衡等常規(guī)治療。同時(shí)給予利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、洋地黃、β-受體阻滯劑及硝酸酯等藥物治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組病人給予阿托伐他汀(大連輝瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20121121)40 mg，每日1次，晚餐后口服。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用芪藶強(qiáng)心膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20131015)，口服，1次4粒，每日3次。兩組均以4周為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 sACE2、ACE2-Ab、Ang1-7水平檢測(cè) 于治療前及治療后，分別采集5 mL空腹靜脈血置于未加抗凝劑的試管中，室溫靜置1 h，然后將其置于5 000 r/min離心機(jī)上離心10 min，分離血清，最后將血清置于-80 ℃冰箱中備用。以美國(guó)貝爾公司所提供的BIO-Rod450全自動(dòng)酶標(biāo)儀，采用雙抗體酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測(cè)血漿sACE2及ACE2-Ab水平，試劑盒均由上海江萊生物科技有限公司提供。所有操作過(guò)程及檢測(cè)方法均嚴(yán)格按照操作說(shuō)明及檢測(cè)方法進(jìn)行。同時(shí)予以日本日立公司所提供的HITACHI718全自動(dòng)生化分析儀，采用雙抗體夾心法檢測(cè)血管緊張素(Ang)1-7水平，試劑盒均由南京建成生物試劑公司所提供。所有操作過(guò)程及檢測(cè)方法均嚴(yán)格按照操作說(shuō)明進(jìn)行。

1.3.2 HRV各參數(shù)變化情況 于治療前及治療后分別進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)心電圖及超聲心電圖檢查。受檢者需進(jìn)行日常正常活動(dòng)且保持精神放松。自動(dòng)識(shí)別與人機(jī)對(duì)話相結(jié)合，對(duì)QRS波群進(jìn)行識(shí)別，并將干擾信號(hào)及非竇性心律的QRS波群排除。通過(guò)心電圖檢查病人HRV相關(guān)指標(biāo)(頻域指標(biāo)及時(shí)域指標(biāo))。頻域指標(biāo)主要包括：高頻功率(HF)及低頻功率(LF)；時(shí)域指標(biāo)主要包括：每5 min R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差的均值(SDNNI)，每5 min R-R間期均值的標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)，24 h正常竇性R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)，正常相鄰R-R間期差值的均方根(rMSSD)，正常相鄰R-R間期差值大于50 ms的百分比(pNN50)。

1.3.3 安全性觀察 治療過(guò)程中，觀察病人不良反應(yīng)(頭痛乏力、皮膚瘙癢、惡心嘔吐、心悸)發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 治療后，對(duì)兩組病人治療療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，顯效：病人臨床癥狀消失，相關(guān)指標(biāo)水平檢測(cè)結(jié)果正常；有效：病人臨床癥狀得到明顯改善，相關(guān)指標(biāo)水平檢測(cè)結(jié)果較治療前有改善，但未達(dá)到正常水平；無(wú)效：病人各項(xiàng)癥狀無(wú)改變，甚至加重，相關(guān)指標(biāo)水平檢測(cè)結(jié)果較治療前無(wú)變化。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 對(duì)照組總有效率為75.00%，觀察組總有效率為95.00 %，觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組治療前后sACE2、ACE2-Ab、Ang1-7水平比較 兩組治療前sACE2、ACE2-Ab、Ang1-7水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后sACE2、ACE2-Ab水平較治療前顯著降低，Ang1-7水平較治療前顯著上升，且觀察組治療后sACE2、ACE2-Ab水平明顯低于對(duì)照組，Ang1-7水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

組別n sACE2(U/L) 治療前治療后t值P觀察組6060．81±24．1244．01±20．258．02200．0000對(duì)照組6061．83±24．4155．19±22．117．72820．0000t值-0．2094-3．7675P 0．8353 0．0006組別 ACE2?Ab(U/L) 治療前治療后t值P Ang1?7(ng/L) 治療前治療后t值P觀察組56．09±22．6738．38±20．198．07760．0000279．21±110．57363．30±102．45-9．4422<0．0001對(duì)照組57．05±22．7547．42±21．542．55110．0141277．09±111．71317．19±105．51-7．4389<0．0001t值-0．8802-11．58130．39132．4246P 0．3828 0．00000．69600．0162

2.3 兩組治療前后HRV各參數(shù)比較 治療前，兩組病人HR、SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、SDNNI、LF及HF水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組病人HR水平較治療前顯著降低(P<0.05)，SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、SDNNI、LF及HF水平較治療前顯著升高(P<0.05)；觀察組治療后HR水平明顯低于對(duì)照組，SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、SDNNI、LF及HF水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

組別n HR(次/min) 治療前治療后t值P SDNN(ms) 治療前治療后t值P觀察組60115．54±17．2567．23±8．146．43700．000080．34±5．89116．12±8．43-4．07090．0002對(duì)照組60115．59±18．6579．71±9．513．89230．000380．49±5．5981．11±9．61-3．05870．0037t值-0．0285-5．3351-0．72992．0196P 0．9774 0．0000 0．46870．0443組別 SDANN(ms) 治療前治療后t值P rMSSD(ms) 治療前治療后t值P觀察組57．61±6．1389．82±7．12-4．97070．000026．74±6．7537．94±5．67-6．84600．0000對(duì)照組57．21±6．4966．67±8．11-2．81260．007226．31±6．6532．01±6．52-6．82510．0000t值0．62182．54980．04113．4928P0．53680．01420．96740．0012組別 PNN50(%) 治療前治療后t值P SDNNI(ms) 治療前治療后t值P觀察組4．85±2．916．82±3．28-8．26480．000032．64±5．1644．78±5．19-3．30560．0021對(duì)照組4．79±2．875．22±3．13-7．81970．000032．59±6．1736．32±5．41-2．16920．0364t值0．02566．19130．13572．5518P0．97970．00000．89280．0371組別 LF(ms2) 治療前治療后t值P HF(ms2) 治療前治療后t值P觀察組162．02±11．72222．32±11．87-11．08040．000067．76±4．8693．93±5．95-8．40930．0000對(duì)照組162．04±11．71179．58±11．91-6．25600．000067．78±4．8979．92±5．81-8．36070．0000t值-0．01704．6661-0．02203．2677P 0．98650．0000 0．98260．0023

2.4 安全性評(píng)價(jià) 在治療過(guò)程中，兩組病人的不良反應(yīng)主要有頭痛乏力、皮膚瘙癢、惡心嘔吐、心悸。觀察組病人出現(xiàn)頭痛乏力2例，皮膚瘙癢1例，惡心嘔吐2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.33%(5/60)；對(duì)照組病人出現(xiàn)頭痛乏力3例，皮膚瘙癢2例，惡心嘔吐4例，心悸1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為16.67%(10/60)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

心力衰竭是指由于心肌病及血流動(dòng)力負(fù)荷過(guò)重等原因造成的心肌損傷，以致病人心肌結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生變化，最終引發(fā)心室充盈功能低下或泵血現(xiàn)象[5]。臨床癥狀主要表現(xiàn)為乏力、運(yùn)動(dòng)力下降及呼吸困難等。臨床研究表明，慢性心力衰竭的發(fā)生與發(fā)展與機(jī)體內(nèi)炎性因子活化有著密切的關(guān)系。機(jī)體內(nèi)促炎細(xì)胞因子的不斷增加則會(huì)加速慢性心力衰竭的進(jìn)展。臨床多采用他汀類(lèi)藥物治療慢性心力衰竭，但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)整病人RAAS系統(tǒng)是治療慢性心力衰竭的關(guān)鍵[6]。由于人體心臟是由心臟自主神經(jīng)支配，只有自主神經(jīng)中的迷走神經(jīng)與交感神經(jīng)互相協(xié)調(diào)作用才能促使心臟進(jìn)行有規(guī)律的搏動(dòng)。如果這種互相協(xié)調(diào)作用一旦打破，則會(huì)導(dǎo)致心臟異常搏動(dòng)而發(fā)生心律異常，嚴(yán)重時(shí)會(huì)引起心血管疾病，嚴(yán)重影響病人的生命健康。對(duì)慢性心力衰竭病人進(jìn)行治療，不應(yīng)該只注重對(duì)病人癥狀及炎癥反應(yīng)的改善，還應(yīng)針對(duì)病人的RAAS系統(tǒng)及心臟自主神經(jīng)功能進(jìn)行根本有效的治療，以提高治療療效，改善預(yù)后。

他汀類(lèi)藥物是一種羥甲基戊二酸單酰輔酶A抑制劑，不僅具有調(diào)整機(jī)體內(nèi)血脂的作用，還具有改善機(jī)體內(nèi)促炎因子及內(nèi)皮功能的作用。阿托伐他汀屬3-羥基-3甲基戊二酰輔酶(HMG-CoA)還原酶選擇性抑制劑，能夠降低脂蛋白水平，減少低密度脂蛋白的生成及降低血漿膽固醇水平[7]。芪藶強(qiáng)心膠囊主要由黃芪、丹參、人參、澤瀉、桂枝、陳皮、紅花及葶藶子等組成。藥理研究發(fā)現(xiàn)，丹參、紅花具有止痛養(yǎng)血、活血祛瘀的作用；黃芪、人參具有益氣補(bǔ)血、提高機(jī)體免疫能力的作用；澤瀉、葶藶子具有利水消腫及強(qiáng)心利尿的功效；桂枝具有益氣溫陽(yáng)及辛溫通絡(luò)的作用；陳皮具有調(diào)暢氣機(jī)的作用。因此，芪藶強(qiáng)心膠囊具有散瘀消腫，活血止血，擴(kuò)張外周血管，增加腎血流量等作用，對(duì)心力衰竭癥狀有明顯的改善作用。近年來(lái)，芪藶強(qiáng)心膠囊應(yīng)用于慢性心力衰竭的治療，取得了較為理想的效果。芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)用阿托伐他汀可以有效改善慢性心力衰竭的臨床癥狀，從而起到改善病人預(yù)后的作用[8-9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率為95.00%，明顯高于對(duì)照組的75.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示采用阿托伐他汀聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭的療效優(yōu)于單用阿托伐他汀。

HRV是臨床評(píng)價(jià)心臟自主神經(jīng)功能的主要指標(biāo)，HRV通過(guò)對(duì)相鄰心搏之間R-R間期的差異程度進(jìn)行計(jì)算，并以此來(lái)反映心臟的自主神經(jīng)功能狀態(tài)及心臟活動(dòng)周期的變化情況[10]。若HRV指標(biāo)降低則表示心臟交感神經(jīng)功能出現(xiàn)異常增加或迷走神經(jīng)功能出現(xiàn)異常減少，此時(shí)病人的心肌電不穩(wěn)定，病人室顫閾降低，導(dǎo)致心源性猝死及惡性心律失常發(fā)生率的增加。許多文獻(xiàn)資料顯示：HRV可以反映竇性心律失常，在預(yù)防慢性心力衰竭病人出現(xiàn)心血管事件方面有一定的預(yù)測(cè)作用[11]。大多數(shù)心力衰竭病人在發(fā)病初期，其體內(nèi)RAAS系統(tǒng)與心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)均出現(xiàn)了不同程度的激活[12]。臨床研究資料顯示，體內(nèi)RAAS系統(tǒng)與心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度激活不僅能加重病人血流動(dòng)力學(xué)的紊亂，還對(duì)病人機(jī)體內(nèi)的心肌細(xì)胞造成刺激和損害，從而加劇心肌重構(gòu)，促使心力衰竭病情不斷發(fā)展[13]。本研究結(jié)果顯示，兩組病人治療后sACE2、ACE2-Ab水平較治療前顯著降低，Ang1-7水平較治療前顯著上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組sACE2、ACE2-Ab水平明顯低于對(duì)照組，Ang1-7水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此，阿托伐他汀聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊能有效調(diào)整病人的RAAS系統(tǒng)，以改善病人預(yù)后。

HRV相關(guān)指標(biāo)主要包括頻域指標(biāo)及時(shí)域指標(biāo)，其中頻域指標(biāo)中HF主要反映迷走神經(jīng)傳出活動(dòng)功能，較容易受到呼吸機(jī)運(yùn)動(dòng)的影響；LF主要是與機(jī)體內(nèi)血管壓力的感受性反射有關(guān)，主要通過(guò)副交感神經(jīng)及交感神經(jīng)互相作用而形成心率波動(dòng)[14]。時(shí)域指標(biāo)中主要以SDNN為基礎(chǔ)，SDNN的主要作用是對(duì)病人心臟自主神經(jīng)(交感神經(jīng)及迷走神經(jīng))總張力進(jìn)行衡量，其主要用于評(píng)價(jià)病人心臟自主神經(jīng)功能的受損及恢復(fù)情況；SDANN可反映交感神經(jīng)功能張力的受損情況；rMSSD可反映迷走神經(jīng)功能的張力大小[15-16]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后HR水平較治療前顯著降低，SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、SDNNI、LF及HF水平較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組HR水平明顯低于對(duì)照組，SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、SDNNI、LF及HF水平則明顯高于對(duì)照組。提示阿托伐他汀聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊能有效改善慢性心力衰竭病人HRV及心臟自主神經(jīng)功能。此外，阿托伐他汀聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊可以有效減少慢性心力衰竭病人的不良反應(yīng)，安全性高。

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