參麥注射液對(duì)心臟瓣膜置換術(shù)后病人華法林抗凝治療及炎性反應(yīng)的影響

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心臟瓣膜病變是心臟外科的常見(jiàn)病，體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)下行心臟瓣膜置換術(shù)(cardiac valve replacement，CVR)是治療心臟瓣膜病變的常用方法[1]。但無(wú)論是機(jī)械瓣或是生物瓣置換，病人術(shù)后均面臨極大的血栓形成或栓塞并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，且CPB會(huì)導(dǎo)致機(jī)體凝血功能紊亂與炎癥反應(yīng)的過(guò)度激活，因此抗凝與抗炎是CVR術(shù)后需要面臨的兩大難題，目前華法林是CVR術(shù)后抗凝的最常見(jiàn)藥物[2]。中藥常用于CVR術(shù)輔助治療，起到提高免疫力，抑制炎癥的作用。參麥注射液在改善病人心功能和預(yù)防腦損傷方面療效確切，可促進(jìn)術(shù)后病人恢復(fù)，但其對(duì)華法林抗凝作用以及對(duì)機(jī)體炎性反應(yīng)的影響鮮見(jiàn)報(bào)道[3]。本研究在應(yīng)用華法林抗凝的基礎(chǔ)上結(jié)合參麥注射液進(jìn)行治療，觀(guān)察其對(duì)瓣膜置換病人凝血功能和炎癥反應(yīng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月—2016年10月我院心臟外科行瓣膜置換術(shù)病人90例，其中男42例，女48例，年齡48歲～72歲。按照隨機(jī)數(shù)字表法將病人隨機(jī)分為觀(guān)察組和對(duì)照組，各45例，兩組在性別、年齡、病程、紐約心臟病協(xié)會(huì)(HYHA)心功能分級(jí)、手術(shù)種類(lèi)、CPB時(shí)間和主動(dòng)脈阻斷時(shí)間等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，病人均簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組病人一般資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①臨床癥狀包括胸痛氣短、心悸、心絞痛、肺瘀血、呼吸困難、肝臟與下肢水腫等；②HYHA心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)～Ⅲ級(jí)；③CPB下行心內(nèi)直視手術(shù)病人；④術(shù)前血常規(guī)檢查正常；⑤胸片提示病人心臟均有不同程度增大，心臟彩色多普勒超聲提示心臟瓣膜中度以上狹窄并(或)關(guān)閉不全，左房無(wú)血栓，病人左心室射血分?jǐn)?shù)≥40%，左心室舒張末期直徑≤80 mm，左室舒張末期容積≥70 mL；⑥年齡>18周歲。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①肝、腎功能?chē)?yán)重不全病人；②長(zhǎng)期服用或近期服用抗凝藥物，或影響華法林代謝藥物(如胺碘酮、非甾體抗炎藥、廣譜抗生素等)病人；③妊娠或哺乳期婦婦女；④合并嚴(yán)重冠心病、高血壓，重度心肺功能不全、心律失常病人；⑤對(duì)參麥注射液過(guò)敏病人；⑥嚴(yán)重出血傾向病人。

1.4 治療方法 兩組病人于CVR術(shù)后第1天開(kāi)始服用華法林鈉片(齊魯制藥有限公司)，首日服用4.5 mg～6.0 mg，其后劑量為2.5 mg/d，每天測(cè)定國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)1次，根據(jù)INR值調(diào)整華法林鈉劑量，設(shè)定INR值為1.8～2.5。觀(guān)察組于術(shù)前10 d使用參麥注射液20 mL加入250 mL生理鹽水中靜脈輸注，每日1次。

1.5 觀(guān)察指標(biāo) 術(shù)后第1天、第4天、第7天病人凝血指標(biāo)，包括凝血酶時(shí)間(TT)、活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)以及血漿纖維蛋白原(FIB)，采用普利生C2000-A型全自動(dòng)凝血分析儀進(jìn)行檢測(cè)；檢測(cè)病人術(shù)后第1天、第4天、第7天外周血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素6(IL-6)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，采用ELISA法檢測(cè)；術(shù)后隨訪(fǎng)6個(gè)月，統(tǒng)計(jì)死亡例數(shù)和并發(fā)癥發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組凝血指標(biāo)比較 兩組術(shù)后4 d凝血指標(biāo)TT、APTT、PT、FIB與術(shù)后1 d比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組術(shù)后7 d TT與術(shù)后1 d比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，APTT、PT、FIB與術(shù)后1 d比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組間術(shù)后1 d、4 d、7 d凝血指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病人術(shù)后服用華法林，兩組均于術(shù)后4 d INR達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，觀(guān)察組術(shù)后4 d、7 d INR值顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

組別時(shí)間 TT(s) APTT(s) PT(s) FIB(g/L) INR對(duì)照組術(shù)前 17．45±1．2938．43±5．2313．57±0．973．33±0．841．04±0．10術(shù)后1d17．91±1．5135．81±4．3913．19±1．373．47±0．510．99±0．13術(shù)后4d15．94±1．1238．66±5．2813．90±1．155．36±0．791．90±0．111)術(shù)后7d16．32±0．7141．16±9．761)18．83±3．051)6．76±1．181)1．95±0．371)觀(guān)察組術(shù)前 17．50±1．4538．20±4．5614．75±1．163．17±0．801．24±0．10術(shù)后1d17．45±1．1134．58±5．4014．02±0．493．31±0．681．13±0．45術(shù)后4d15．63±1．6740．67±5．3014．96±0．935．13±1．082．61±0．361)2)術(shù)后7d15．74±0．6742．38±9．011)18．37±2．731)6．12±1．481)2．33±0．272) 與同組術(shù)后1d比較，1)P<0．05；與對(duì)照組同時(shí)間比較，2)P<0．05。

2.2 兩組炎癥指標(biāo)比較 對(duì)照組術(shù)后4d TNF-α、IL-6和hs-CRP水平與術(shù)后1 d比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后7 d與術(shù)后1 d比較顯著下降(P<0.05)；觀(guān)察組術(shù)后4 d TNF-α、IL-6和hs-CRP水平明顯低于術(shù)后1 d(P<0.05)，術(shù)后7 d TNF-α、IL-6和hs-CRP水平顯著低于術(shù)后4d(P<0.05)；術(shù)后1d、4 d、7 d，觀(guān)察組TNF-α、IL-6和hs-CRP水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

組別時(shí)間TNF?α(ng/L)IL?6(ng/L)hs?CRP(mg/L)對(duì)照組術(shù)前 17．13±8．4543．63±11．4912．35±1．87術(shù)后1d65．12±10．38132．47±22．1679．29±11．33術(shù)后4d59．55±9．78126．45±21．4172．32±10．74術(shù)后7d52．32±9．141)119．52±17．511)66．63±7．361)觀(guān)察組術(shù)前 15．46±6．1349．51±12．3713．36±2．52術(shù)后1d57．63±8．433)121．57±16．493)69．92±10．163)術(shù)后4d43．42±8．071)3)108．35±12．111)3)59．62±7．321)3)術(shù)后7d38．43±6．791)2)3)91．53±9．711)2)3)48．45±4．871)2)3) 與同組術(shù)后1d比較，1)P<0．05；與同組術(shù)后4d比較，2)P<0．05；與對(duì)照組同時(shí)間比較，3)P<0．05。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組病人未出現(xiàn)抗凝不足情況，主要并發(fā)癥為出血癥狀，其中對(duì)照組鼻出血1例，牙齦出血2例，查INR均>3.0，經(jīng)調(diào)整華法林用量后，INR恢復(fù)至1.8～2.5；觀(guān)察組發(fā)生牙齦出血1例，鼻出血2例，消化道出血1例，皮膚紫癜1例，其中牙齦出血、鼻出血、皮膚紫癜病人INR>3.0，經(jīng)調(diào)整華法林用量后INR恢復(fù)至1.8～2.5；消化道出血病人INR>4.0，停藥1 d后調(diào)整用量，INR恢復(fù)至1.8～2.5。兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.549，P=0.459)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討 論

心臟瓣膜置換術(shù)是采用合成材料制成的人工機(jī)械瓣膜或用生物組織制成的人工生物瓣膜替換的手術(shù)[4]。在我國(guó)，以風(fēng)濕熱導(dǎo)致的心臟瓣膜損害最為常見(jiàn)，而瓣膜置換手術(shù)是當(dāng)前治療該病最為有效的手段，通過(guò)瓣膜置換，可糾正心臟解剖，改善血液循環(huán)，阻止心功能進(jìn)一步惡化，極大改善病人生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。CVR術(shù)無(wú)論是采用機(jī)械瓣或生物瓣，病人術(shù)后均需進(jìn)行抗凝治療，華法林是當(dāng)前應(yīng)用最廣泛且療效最為確切的抗凝藥物[5-6]。華法林主要通過(guò)抑制維生素K參與的凝血因子在肝臟的合成而發(fā)揮作用，起效慢，半衰期長(zhǎng)，病人肝功能、生活習(xí)慣、服用藥物等因素都會(huì)影響其抗凝作用[7]，抗凝不足易導(dǎo)致血栓，抗凝過(guò)度可導(dǎo)致出血并發(fā)癥[8]。因此華法林的抗凝管理一直是CVR手術(shù)的關(guān)鍵，目前臨床一般采用INR作為抗凝檢測(cè)指標(biāo)[9]。

罹患心瓣膜疾病病人由于長(zhǎng)期心功能不全，體質(zhì)免疫力較差，絕大多數(shù)病人為老年人，對(duì)CVR手術(shù)耐受性較差，由于疾病關(guān)系許多病人體內(nèi)炎癥水平較高，加上術(shù)中CPB會(huì)引起心肌缺血-再灌注損傷，造成血管內(nèi)皮功能損傷及全身炎性反應(yīng)，會(huì)增大術(shù)后病人血栓風(fēng)險(xiǎn)。高炎癥水平會(huì)影響病人的長(zhǎng)期預(yù)后，Sexton等[10]發(fā)現(xiàn)瓣膜置換術(shù)后病人體內(nèi)血栓炎癥介質(zhì)的變化可預(yù)測(cè)長(zhǎng)期預(yù)后；Bacci等[11]發(fā)現(xiàn)瓣膜置換術(shù)后病人高炎癥水平的普遍性，與置換物材質(zhì)以及手術(shù)部位無(wú)關(guān)。因此，術(shù)后盡快降低機(jī)體炎性反應(yīng)，對(duì)于病人術(shù)后心功能恢復(fù)及長(zhǎng)期預(yù)后有著重要的意義。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為心主血脈，心虧損則氣血功能失調(diào)，臟腑功能異常，且手術(shù)過(guò)后氣血虧損，容易造成氣陰兩虛的癥狀[12]。參麥注射液主要成分為紅參、麥冬，具有養(yǎng)陰生津、益氣固脫的功效，可提高病人免疫力，強(qiáng)心升壓，改善冠脈血流，減少心肌耗氧量，并有抑制炎癥，保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。林麗娜等[13]研究發(fā)現(xiàn)參麥注射液具有保護(hù)CVR術(shù)病人血管內(nèi)皮功能的作用；繆劍霞等[14]研究發(fā)現(xiàn)參麥注射液可改善CPB心臟瓣膜置換術(shù)后病人認(rèn)知水平；陳斌等[15]研究發(fā)現(xiàn)參麥注射液通過(guò)調(diào)控肌鈣蛋白和白介素家族因子減輕心肌缺血-再灌注損傷和炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)一部分中藥會(huì)與華法林發(fā)生一定的或潛在的相互作用，增強(qiáng)或減弱華法林的抗凝作用，加重出血的危險(xiǎn)性或顯著增加血栓栓塞性并發(fā)癥的發(fā)生。本研究中，術(shù)前經(jīng)參麥注射液靜脈輸注病人術(shù)后血清炎癥水平明顯低于對(duì)照組，而且機(jī)體對(duì)炎性反應(yīng)的糾正能力明顯高于對(duì)照組，術(shù)后1 d、4 d、7 d，觀(guān)察組TNF-α、IL-6和hs-CRP水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，體現(xiàn)參麥注射液保護(hù)心肌細(xì)胞，抑制炎癥的特性。術(shù)后觀(guān)察組凝血指標(biāo)與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組病人均在術(shù)后4 d達(dá)到INR治療窗，觀(guān)察組術(shù)后4 d、7 d INR值均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，提示參麥注射液會(huì)增強(qiáng)華法林抗凝治療效果，觀(guān)察組到第7天INR值回落，一方面是由于減少了部分病人華法林劑量，另一方面是體內(nèi)參麥注射液停藥后濃度下降。參麥注射液可增強(qiáng)瓣膜置換病人華法林抗凝效果，可減少華法林使用劑量，并且使病人迅速達(dá)到INR治療窗，減少病人術(shù)后發(fā)生栓塞風(fēng)險(xiǎn)。參麥注射液主要成分為紅參與麥冬，關(guān)于紅參對(duì)凝血的作用此前并無(wú)報(bào)道，有部分研究結(jié)果表明麥冬主要成分具有抗凝、抗纖溶的效應(yīng)[16-17]，但具體機(jī)制仍須進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。觀(guān)察期間兩組主要不良反應(yīng)為出血，結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致[18]，觀(guān)察組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.11%，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，證明參麥注射液與華法林連用安全有效。

綜上所述，瓣膜置換術(shù)前采用中藥制劑參麥注射液進(jìn)行干預(yù)，可有效降低術(shù)后病人體內(nèi)炎性反應(yīng)，有利于機(jī)體恢復(fù)，并且會(huì)增強(qiáng)華法林抗凝效果，且未對(duì)病人凝血功能造成影響。

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