64例心房顫動住院患者圍術(shù)期抗血栓藥應(yīng)用分析Δ

黃敏燕，陳 霞

(南通市第一人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 南通 226001)

心房顫動(atrial fibrillation，AF)為常見的心律失常，是缺血性腦卒中的重要獨立危險因素之一。研究結(jié)果顯示，AF可使缺血性腦卒中風險升高約5倍[1]。因此，對于AF患者，予以適當?shù)目顾ㄖ委熓穷A(yù)防缺血性腦卒中的關(guān)鍵。但抗栓治療的AF患者在行外科手術(shù)或操作時，若繼續(xù)抗栓治療可能會增加手術(shù)創(chuàng)口出血等不良反應(yīng)，若停用抗血栓藥又可能增加栓塞風險[2]。因此，圍術(shù)期如何平衡出血與抗凝的關(guān)系是臨床工作中亟待解決的難題之一。現(xiàn)對南通市第一人民醫(yī)院(以下簡稱“該院”)近年來AF住院患者圍術(shù)期抗血栓藥的應(yīng)用現(xiàn)狀及影響因素進行回顧性分析，旨在為提高圍術(shù)期抗栓治療的安全性、合理性提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2016年1月—2017年6月該院行外科手術(shù)或操作的AF住院患者，共64例。納入標準：(1)均經(jīng)既往或現(xiàn)在的常規(guī)心電圖和(或)24 h動態(tài)心電圖確診；(2)符合歐洲心臟病學會(European society of cardiology，ESC)《2012 ESC心房顫動診療指南》抗凝治療指征；(3)外科手術(shù)或操作的出血風險等級符合2016年《中國普通外科圍手術(shù)期血栓預(yù)防與管理指南》中的中高危等級；(4)橋聯(lián)抗凝治療患者的栓塞風險等級按2016年《中國普通外科圍手術(shù)期血栓預(yù)防與管理指南》予以評定。排除標準：行急診手術(shù)或操作者；手術(shù)或操作前未規(guī)范抗栓治療者；并發(fā)嚴重肝腎功能不全者。

1.2 方法

按照統(tǒng)一設(shè)計的表格逐項填寫相關(guān)資料，包括：(1)患者基本情況，如性別、年齡、診斷、手術(shù)或操作名稱、卒中風險評分(CHA2DS2-VASc評分)及出血風險評分(HAS-BLED)；(2)圍術(shù)期抗栓治療情況，如術(shù)前抗血栓藥停用時間、橋聯(lián)抗凝藥的選擇及計量、橋聯(lián)抗凝啟動及結(jié)束時間和術(shù)后抗血栓藥啟用時間等；(3)抗凝強度監(jiān)測情況，如為評價華法林抗凝強度，對凝血酶原時間經(jīng)校正后的國際標準化比值(international normalized ratio，INR)進行監(jiān)測等；(4)不良反應(yīng)情況，如不良反應(yīng)的表現(xiàn)、處置和轉(zhuǎn)歸。對上述資料進行回顧性統(tǒng)計分析。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 不同抗栓治療方案患者的一般情況比較

64例AF患者中，男性28例，女性36例；年齡47～86歲，平均(72.50±8.50)歲。采用抗凝方案的患者36例，采用抗血小板方案的患者28例，2種抗栓治療方案患者的性別比、合并糖尿病和合并心力衰竭等情況的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 不同抗栓治療方案患者的一般情況比較Tab 1 Comparison of general data between two groups

2.2 圍術(shù)期抗血栓藥術(shù)前停用及術(shù)后啟用時間

33例使用華法林的患者中，術(shù)前1 d開始停藥24例(占72.7%)，術(shù)前停藥時間間隔最長為10 d；術(shù)后24 h內(nèi)恢復使用華法林的有19例(占57.6%)，術(shù)后恢復抗凝最長時間間隔為12 d。使用阿司匹林、雙聯(lián)抗血小板藥(阿司匹林+氯吡格雷)的患者中，術(shù)前1 d開始停藥者所占比例分別為46.2%(6/11)、72.7%(7/13)，術(shù)后恢復抗血小板最長時間間隔分別為9、8 d。3例患者使用新型口服抗凝藥(new oral anticoagulant，NOAC)，均為利伐沙班。使用不同抗血栓藥患者的末次給藥與手術(shù)或操作時間間隔、手術(shù)或操作與再次給藥時間間隔比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 外科手術(shù)或操作與抗血栓藥的用藥時間間隔Tab 2 Surgical or operative time interval of antithrombotics

2.3 圍術(shù)期橋聯(lián)抗凝情況

對于服用華法林抗凝的AF患者，根據(jù)美國胸科醫(yī)師學會(American college of chest physicians，ACCP)第9版《抗栓治療及預(yù)防血栓形成指南》(簡稱ACCP-9)，對于符合高栓塞風險的人群，建議在圍術(shù)期停用華法林后再行橋聯(lián)抗凝治療。33例使用華法林的患者中，23例符合橋聯(lián)抗凝指征，但其中有9例未予以橋聯(lián)抗凝治療。14例(占60.9%，14/23)進行橋聯(lián)抗凝患者所使用的抗凝血藥分別為普通肝素(7例)、低分子肝素(7例)，平均日劑量分別為12 500 IU、80 mg；均為停用華法林當日起開始啟動橋聯(lián)抗凝，同時，均于手術(shù)日當日停用橋聯(lián)抗凝。

2.4 圍術(shù)期INR監(jiān)測情況

33例服用華法林的患者中，術(shù)前3 d內(nèi)進行INR監(jiān)測者19例(占57.6%)，其中3例患者的INR>2.0(其中1例術(shù)前6 h監(jiān)測INR為2.16，隨即予以肌內(nèi)注射維生素K110 mg，術(shù)中未發(fā)生出血的不良反應(yīng))。術(shù)后，有4例患者未啟用華法林抗凝，另有3例患者啟用了NOAC；26例啟用華法林患者的INR監(jiān)測率為73.1%(19/26)。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

2例患者在圍術(shù)期發(fā)生不良反應(yīng)。其中，1例患者行左股骨下端截肢術(shù)，術(shù)前2 d停用氯吡格雷；術(shù)后19 h開始予以肝素抗凝；術(shù)后第2日出現(xiàn)胸腹部及腹股溝區(qū)域皮膚瘀斑，隨即予以輸注血漿600 ml；4 d后瘀斑顯著消退。另1例患者行二尖瓣置換術(shù)，術(shù)前7 d停用華法林并啟動低分子肝素抗凝；手術(shù)當日停用低分子肝素；術(shù)后6 h開始服用華法林5 mg，1日1次；術(shù)后第4日監(jiān)測INR為4.83，未觀察到出血體征，隨即予以停用華法林并肌內(nèi)注射維生素K1，10 mg；3 d后復查INR為1.84，予以重啟華法林抗凝治療(2.5 mg，1日1次)；出院前其INR維持在2.2～2.6。

3 討論

對于長期接受抗栓治療的AF患者，往往由于接受外科手術(shù)或其他傾入性操作而需要暫時中止抗栓治療?？寡ㄋ幍耐Ｓ眉笆中g(shù)應(yīng)激等因素可能會加重患者的高凝狀態(tài)，使血栓栓塞風險顯著升高[3]。同時，外科手術(shù)或操作的出血風險和患者自身出血風險因素(如高齡、高血壓病、異常的肝腎功能及聯(lián)合應(yīng)用非甾體抗炎藥等)又會增加圍術(shù)期出血的發(fā)生概率[4]。因此，如何平衡栓塞與出血的關(guān)系是圍術(shù)期AF患者治療的關(guān)鍵。

本調(diào)查選取行高出血風險的外科手術(shù)或操作的AF患者，該類人群以高齡患者為主，主要合并高血壓病、心力衰竭。采用抗凝方案與抗血小板方案患者的性別比、合并糖尿病和合并心力衰竭等情況的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。同時，采用抗血小板方案患者中合并糖尿病者均采用了阿司匹林抗栓治療，這可能與國內(nèi)外指南均推薦阿司匹林用于糖尿病人群心血管事件一級預(yù)防有關(guān)[5]。因大多數(shù)冠心病患者常規(guī)服用抗血小板藥，故為減少出血不良事件的發(fā)生，對于AF合并冠心病患者未再予以口服抗凝血藥。但在AF血栓栓塞事件的預(yù)防方面，抗凝血藥的療效遠大于抗血小板藥[6]。對此，臨床藥師有待進一步加強藥學干預(yù)，提高AF患者的抗凝治療率。

華法林的半衰期為36～42 h，一般停藥后抗凝作用可維持2～5 d，故國內(nèi)外指南推薦行高出血風險手術(shù)或操作時應(yīng)在術(shù)前5 d停用華法林[7-8]。但本調(diào)查結(jié)果顯示，72.7%的患者于術(shù)前1 d停用華法林，停藥時間間隔偏短。服用利伐沙班患者的停藥時間基本符合指南推薦的術(shù)前48～72 h。對于抗血小板治療的AF患者，相關(guān)指南建議阿司匹林、氯吡格雷術(shù)前停用時間分別為7、5 d，而本調(diào)查結(jié)果顯示，術(shù)前抗血小板藥停用時間嚴重不足。術(shù)后，除利伐沙班重啟時間間隔偏長外，其他抗血栓藥的使用均符合指南規(guī)定?？傮w而言，AF患者圍術(shù)期抗血栓藥的使用主要存在停服時間不充分、利伐沙班術(shù)后重啟滯后等問題。推測其原因，可能因本調(diào)查中腦卒中高危的AF患者所占比例達80.6%，故臨床醫(yī)師在制訂圍術(shù)期抗栓治療方案時會更加側(cè)重于對腦卒中風險的干預(yù)，通過縮短術(shù)前抗血栓藥的停用時間來減少血栓栓塞風險的暴露時間窗。另外，醫(yī)師對利伐沙班的臨床使用經(jīng)驗有限，還存在較多不規(guī)范之處。

橋聯(lián)抗凝是指在停用華法林期間予以短效抗凝血藥的過渡治療策略[9]。橋聯(lián)抗凝的目的一方面是降低圍術(shù)期血栓栓塞事件的發(fā)生概率，另一方面是減少抗凝相關(guān)的出血事件發(fā)生[10-11]。因此，對于高栓塞風險的患者，推薦圍術(shù)期華法林停用期間予以橋聯(lián)抗凝治療，但從藥物經(jīng)濟學角度出發(fā)，對于非高腦卒中風險的患者應(yīng)盡量避免使用橋聯(lián)抗凝[12]。本調(diào)查中，符合橋聯(lián)抗凝指征的患者為23例，其中9例(占39.1%)未予以橋聯(lián)抗凝。橋聯(lián)抗凝治療藥物的選擇及劑量、啟動和停用時間基本符合指南推薦。

本調(diào)查中，術(shù)前3 d、術(shù)后INR監(jiān)測率分別為57.6%、73.1%。其中，術(shù)前有3例患者的INR>2.0，但僅1例予以肌內(nèi)注射維生素K1防止出血不良反應(yīng)。這與臨床醫(yī)師對圍術(shù)期INR監(jiān)測重要性的認識不充分有關(guān)。盡管AF患者口服華法林后其INR要求控制在2.0～3.0，但為減少圍術(shù)期出血事件，仍建議將術(shù)前INR控制在1.5以下[13]。

圍術(shù)期不良反應(yīng)發(fā)生率為3.13%(2/64)，均發(fā)生在術(shù)后。其中1例為術(shù)后第2日出現(xiàn)胸腹部及腹股溝區(qū)域皮膚瘀斑，主要與術(shù)前氯吡格雷停藥時間間隔偏短有關(guān)。氯吡格雷抑制血小板聚集作用在服藥后3～5 d達到穩(wěn)態(tài)，停藥5 d后血小板聚集才回到基線水平[14]。而該患者僅在術(shù)前2 d開始停用氯吡格雷，同時術(shù)后加用的抗凝血藥肝素又進一步加劇了出血事件的發(fā)生。另1例主要表現(xiàn)為術(shù)后3 d測得INR為4.83，但未發(fā)生出血體征，主要與術(shù)后首劑予以華法林劑量偏大(5 mg)有關(guān)。相關(guān)研究結(jié)果顯示，亞洲黃種人群的基因特點更適宜小劑量華法林[15]。因此，對于首次服用華法林的患者，一般以小劑量開始，逐漸加量至目標劑量。該患者停用3 d后再次予以華法林2.5 mg抗凝治療，病程中INR穩(wěn)定維持在目標范圍內(nèi)。

綜上所述，AF患者圍術(shù)期抗栓治療的主要問題有術(shù)前停藥時間間隔偏短、NOAC(利伐沙班)術(shù)后重啟時間間隔偏長和對橋聯(lián)抗凝、INR監(jiān)測不重視等。針對此現(xiàn)狀，臨床藥師一方面要深入臨床，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂安全、有效、經(jīng)濟的抗栓治療方案；另一方面，對有條件者積極開展基因型檢測，制訂個體化給藥方案；還應(yīng)做好患者的用藥指導和隨訪工作，確保治療的安全性和延續(xù)性。

[1]Wolf PA，Abbott RD，Kannel WB.Atrialfibrillation as an indepe-ndent risk factor for stroke：the Framingham Study[J].Stroke，1991，22(8)：983-988.

[2]Cavaliere F，Cavaliere C.Atrial Fibrillation in the Perioperative Period[M].Milan, Italy：Springer International Publishing，2017：68-77.

[3]楊振宇，李晨.侵入性操作前的出血風險評估與抗凝治療的管理[J].醫(yī)學綜述，2016，22(7)：1294-1299.

[4]韓智紅，任學軍，王云龍，等.心房顫動導管消融圍手術(shù)期患者應(yīng)用達比加群酯與華法林的療效和安全性觀察[J].中國心臟起搏與心電生理雜志，2016，30(2)：123-126.

[5]嚴曉偉.《ADA/AHA/ACCF阿司匹林用于糖尿病人群心血管事件一級預(yù)防》指南解讀：二[J].中國心血管病雜志，2012，10(4)：308.

[6]羅羽慧，崔坤，尹純，等.高齡老年患者抗栓治療的療效及安全性研究[J].重慶醫(yī)學，2015，44(22)：3107-3109.

[7]中華醫(yī)學會外科學分會.中國普通外科圍手術(shù)期血栓預(yù)防與管理指南[J].中華外科雜志，2016，54(5)：321-327.

[8]Guyatt GH，Akl EA，Mark C，et al.Executive summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest，2012，141(2 Suppl)：7S-47S.

[9]吳玥，徐航，彭燕，等.長期服用華法林患者圍術(shù)期抗凝治療分析及藥學監(jiān)護[J].安徽醫(yī)藥，2016，20(2)：393-397.

[10] 余香，肖驊.利伐沙班在心房顫動導管消融圍手術(shù)期的應(yīng)用進展[J].心血管病學進展，2015，36(4)：451-454.

[11] 韓智紅，任學軍，汪燁.瓣膜置換術(shù)后長期華法林治療患者起搏器植入圍手術(shù)期抗凝方式的選擇[J].中國心臟起搏與心電生理雜志，2012，26(5)：397-399.

[12] Costa S，Santos C，Silveira J.Community pharmacy services in Por-tugal[J].Ann Pharmacother，2006，40(12)：2228-2234.

[13] 姜運秋，田穎.長期抗凝這植入心臟植入裝置圍術(shù)期抗凝策略[J].心血管病學進展，2016，37(1)：8-11.

[14] 謝誠，丁肖梁，薛領(lǐng)，等.急性冠脈綜合征患者氯吡格雷群體藥動學-藥效學結(jié)合模型研究[J].藥學學報，2014，49(10)：1426-1432.

[15] 馮頻頻，彭文星，石秀錦，等.基因多態(tài)性對華法林劑量影響的研究進展[J].中國藥房，2017，28(11)：1581-1584.