心脈隆注射液聯(lián)合比索洛爾治療冠心病心力衰竭的療效及對血流動力學和血清hs-CRP、BNP、VEGF的影響

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冠心病(coronary heart disease，CHD)是指因冠狀動脈狹窄、供血不足而引發(fā)的心肌功能障礙和器質性病變，是引發(fā)心力衰竭(heart failure，HF)最為常見的原因。HF為多種心血管疾病發(fā)展至終末階段的臨床綜合征，因其具有較高的病死率和住院率，現(xiàn)已成為全球亟待解決的難題之一[1]。當前國內(nèi)臨床治療冠心病心力衰竭主要采用中西醫(yī)結合方案。比索洛爾是當前臨床常用的冠心病心力衰竭治療藥物，具有療效確切、副作用少等優(yōu)點[2]。心脈隆注射液為純中藥制劑，主要成分為心脈隆浸膏，具有通陽利水、益氣活血的功效，臨床上多用于由瘀血內(nèi)阻、氣陽兩虛所致的氣短、心悸、畏寒肢冷等癥狀[3]。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，冠心病心力衰竭的發(fā)生發(fā)展與B型尿鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)密切相關，BNP可特異且敏感反映心室功能紊亂程度，常作為冠心病心力衰竭診斷和評估的有效指標[4]。超敏C反應蛋白(hypersensitivity C reactive protein，hs-CRP)作為炎癥敏感標志物，對HF具有很強預示作用。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可促進缺血組織血管的新生和血管內(nèi)膜的修復，改善心肌重塑[5]。本研究以我院2014年1月—2016年10月收治的冠心病心力衰竭病人為研究對象，探討心脈隆注射液聯(lián)合比索洛爾治療冠心病心力衰竭的臨床效果及對病人血流動力學和血清hs-CRP、BNP、VEGF水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2014年1月—2016年10月收治的200例冠心病心力衰竭病人，采取隨機數(shù)字表法均分為兩組。觀察組100例，男52例，女48例；年齡(58.9±7.2)歲；病程(3.4±1.4)年；心功能分級：Ⅱ級45例，Ⅲ級55例。對照組100例，男54例，女46例；年齡(58.4±7.1)歲；病程(3.4±1.5)年；心功能分級：Ⅱ級47例，Ⅲ級53例。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會同意。

1.2 入選標準 ①符合《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》(2007年版)中關于CHD的診斷標準[6]和《中國心力衰竭診斷和治療指南》(2014年版)關于HF的診斷標準[7]，并經(jīng)臨床表現(xiàn)、心電圖檢查等綜合判斷確診；②年齡18歲～75歲；③臨床出現(xiàn)HF相應癥狀3個月以上或有HF病史；④紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅰ級～Ⅱ級[7]；⑤符合中醫(yī)氣陽兩虛、瘀血內(nèi)阻證辨證標準；⑥自愿受試，簽署知情同意書；⑦能遵醫(yī)囑服藥、接受定期隨訪，依從性高。

1.3 排除標準 ①患有心肌炎、擴張型心肌病、肥厚性梗阻型心肌病、肺心病、肺動脈栓塞者；②過敏體質或對本研究使用藥物過敏者；③合并精神疾患及嚴重造血、肝、腎、心腦血管系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者；④有藥物或酒精濫用史者；⑤近1個月內(nèi)發(fā)生心肌梗死者；⑥6個月內(nèi)有卒中病史者；⑦近6個月內(nèi)行經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈形成術或主動脈冠狀動脈旁路移植術者；⑧依從性差，無法配合治療方案者；⑨失訪、未按規(guī)定用藥等臨床資料不全者；⑩哺乳或妊娠期婦女。

1.4 方法 兩組病人均給予強心、利尿、擴血管等基礎治療。對照組口服富馬酸比索洛爾片(德國默克公司生產(chǎn)，批準文號H20100678)，每次5 mg，每日1次。觀察組在對照組基礎上加用心脈隆注射液(云南騰藥制藥股份有限公司，國藥準字Z20060443)治療，心脈隆注射液5 mg/kg加入200 mL 5%葡萄糖注射液靜脈輸注，滴速為每分鐘20滴～40滴，每日2次。兩組均連續(xù)治療5 d。

1.5 觀察指標

1.5.1 療效判定標準 顯效：臨床癥狀顯著改善，心功能改善2級以上；有效：臨床癥狀有所好轉，心功能改善1級以上；無效：臨床癥狀無變化，心功能無改善甚至加重[8]。

1.5.2 血流動力學檢測 所有病人均于治療前和治療5 d后檢測血流動力學指標，儀器采用血氣生化分析儀(北京普朗，型號PL2000)，測定指標包括全血高切黏度、全血低切黏度、紅細胞比容、血漿黏度(plasma viscosity，PV)。

1.5.3 血清學指標檢測 于治療前和治療5 d后清晨抽取病人空腹肘靜脈血5 mL，離心取上清液，并于-80 ℃冰箱中保存，待檢，儀器為全自動酶標儀(德國拜發(fā)，型號RT2100C)，采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法測定hs-CRP、VEGF水平，血清BNP水平采用多功能免疫檢測儀(深圳瑞萊生物工程，型號SSJ-2)檢測，試劑盒均購自上海亞波生物科技，各指標操作步驟均按照試劑盒配套說明書嚴格執(zhí)行。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療5 d后，觀察組總有效率達94.0%，較對照組(81.0%)顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組治療前后血流動力學比較 與治療前相比，兩組治療5 d后全血高切黏度、全血低切黏度、紅細胞比容、PV值均顯著降低(P<0.01)，且觀察組下降更顯著，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。詳見表2。

2.3 兩組治療前后血清學指標比較 與治療前相比，兩組治療后血清hs-CRP、BNP水平均顯著降低(P<0.01)，VEGF水平均顯著升高(P<0.01)；與對照組治療后比較，觀察組血清hs-CRP、BNP水平均顯著降低(P<0.01)，VEGF水平均顯著升高(P<0.01)。詳見表3。

3 討 論

現(xiàn)代醫(yī)學認為HF的病理基礎為心肌重塑，而導致心肌重塑的重要因素是過度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、細胞因子及血流動力學異常。過度被激活的細胞因子和神經(jīng)內(nèi)分泌不僅加速心室重塑，而且損傷心肌，加快HF病理進程。研究發(fā)現(xiàn)引發(fā)HF的病因眾多，最為常見的是心血管系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病等，其中以心血管系統(tǒng)疾病占首要原因[9]。近年來流行病學資料顯示CHD成為HF的首要病因[10]。針對冠心病心力衰竭的藥物治療主要是在常規(guī)治療CHD的藥物基礎上聯(lián)合應用控制HF的藥物。比索洛爾是具有高選擇性β1腎上腺素受體阻滯劑，作用機制在于通過促進β腎上腺素受體水平升高，降低心肌氧化反應負荷，進而減慢心率，控制心律失常；同時可有效降低心肌耗氧量，減少兒茶酚對心肌的毒性，進而達到抑制心室重構的作用。動物實驗顯示：比索洛爾可通過提高HF大鼠心肌肌漿網(wǎng)鈣三磷酸腺苷(ATP)酶2a和受磷蛋白表達水平改善心功能[11]。臨床研究顯示比索洛爾聯(lián)合中成藥治療冠心病心力衰竭的療效明顯高于單一使用比索洛爾，且安全可靠[12]。

組別n時間全血高切黏度mPa·s全血低切黏度mPa·s紅細胞比容%PVmPa·s觀察組100治療前5．97±0．5113．15±2．4149．56±5．711．49±0．14治療后 4．42±0．341)2) 9．85±1．891)2) 40．22±3．841)2) 1．15±0．081)2)對照組100治療前5．99±0．5313．19±2．4349．59±5．671．50±0．13治療后5．17±0．381)11．09±2．051)44．62±3．711)1．29±0．091) 與本組治療前比較，1)P<0．01；與對照組治療后比較，2)P<0．01。

組別n時間hs?CRPng/LBNPpg/LVEGFng/L觀察組100治療前47．5±6．6415．6±72．362．5±7．6治療后 20．8±5．41)2) 128．4±43．51)2) 115．6±10．31)2)對照組100治療前48．1±6．8416．5±72．562．7±7．7治療后31．5±4．61)274．6±61．31)87．4±8．51) 與本組治療前比較，1)P<0．01；與對照組治療后比較，2)P<0．01。

中醫(yī)學中并無冠心病心力衰竭這一病名，根據(jù)其癥狀可將其歸屬中醫(yī)“真心痛”“胸痹心痛”的范疇。中醫(yī)學認為冠心病心力衰竭是由內(nèi)傷情志及飲食失節(jié)、外感風寒濕邪所致。該病病機為本虛標實之證，虛實夾雜，其病機關鍵為瘀血內(nèi)阻，氣陽兩虛。其中臨床常見的冠心病心力衰竭中醫(yī)證型為氣陽兩虛、瘀血內(nèi)阻證。故其治則應以活血通絡、益氣利水為主[13]。心脈隆注射液為國家中藥二類新藥，是從美洲大蠊干品經(jīng)工藝分離得到的含有多肽、復合氨基酸及核苷等多種生物活性物質的中藥靜脈注射制劑。現(xiàn)代臨床研究發(fā)現(xiàn)心脈隆注射液具有通陽利水、益氣活血的功效，對于因氣陽兩虛、瘀血內(nèi)阻所致的胸痛、心悸、畏寒肢冷、氣短、浮腫、胸悶等癥狀均具有較好的治療作用[14]。近年多項Meta分析顯示慢性心力衰竭采用心脈隆注射液治療是安全、有效的[15-16]。

本研究結果顯示，觀察組治療后總有效率達94.0%，高于對照組的81.0%，這與宋先賢等[17]報道相似，說明心脈隆注射液聯(lián)合比索洛爾治療冠心病心力衰竭更有利于減輕病人臨床癥狀/體征，提高整體治療效果。分析原因可能與心脈隆注射液具有以下作用機制有關[18]：①心脈隆能通過提高心肌收縮能力，增加血流量及冠脈血流量，發(fā)揮改善血流動力學作用；②通過降低心肌耗氧量，改善心肌供血狀態(tài)，加速心肌修復，從而起到改善心臟整體功能的作用；③通過擴張腎血管增加腎血流量并產(chǎn)生利尿作用，減輕前負荷。本研究顯示，觀察組治療5 d后血流動力學指標全血高切黏度、全血低切黏度、紅細胞比容、PV值均顯著低于對照組，提示心脈隆注射液聯(lián)合比索洛爾更有助于改善冠心病心力衰竭病人血流動力學。究其原因可能與心脈隆注射液保護內(nèi)皮細胞、抗心律失常、清除氧自由基等多重藥理作用密切相關[19]。

BNP屬促進血管生成的生長因子，主要功能是促進內(nèi)皮祖細胞增殖并趨化內(nèi)皮祖細胞，加速缺血組織新血管的生成和血管內(nèi)膜修復，具有改善心肌重塑的作用。近年來研究顯示，BNP水平的升高與心臟功能關系密切，且BNP水平能特異、敏感地反映心室紊亂程度，常作為診斷、評估HF病情的有效指標[20]。文獻報道，炎性因子水平升高是HF病人的重要危險因素，可促進心室重構和病情進展[21]。hs-CRP作為炎癥反應敏感標志物，其濃度與HF病人嚴重程度密切相關，可直接或間接參與炎性細胞浸潤或活化。VEGF是血管生成的關鍵生長因子，可有效激活無血管區(qū)或缺血區(qū)的內(nèi)皮細胞并加速其增殖，增加血管密度，降低血液彌散距離。本研究結果顯示，與對照組治療后比較，觀察組治療后血清BNP、hs-CRP水平均顯著降低，且VEGF水平顯著升高，提示心脈隆注射液聯(lián)合比索洛爾更有助于改善冠心病心力衰竭病人血管內(nèi)皮功能、減輕炎性反應。動物實驗顯示，心脈隆注射液能保護動脈粥樣硬化大鼠的血管內(nèi)皮細胞，延緩動脈粥樣硬化的進程[22]。由此可見心脈隆注射液治療冠心病心力衰竭增效的關鍵機制可能是通過降低病人機體炎癥反應、調節(jié)血管內(nèi)皮功能等途徑實現(xiàn)的。

綜上所述，心脈隆注射液聯(lián)合比索洛爾治療冠心病心力衰竭病人能有效消除或緩解病人癥狀和體征，改善血流動力學，療效更優(yōu)，可能與其顯著改善血清中BNP、hs-CRP、VEGF水平有關，是臨床較為理想的用藥方案。

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