豬鏈球菌LuxS/AI-2型密度感應(yīng)系統(tǒng)研究進(jìn)展

王瑜欣，汪 洋*，易 力，陸承平

(1. 河南科技大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，洛陽 471003； 2. 洛陽師范學(xué)院生命科學(xué)學(xué)院，洛陽 471022；3. 南京農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院農(nóng)業(yè)部動(dòng)物細(xì)菌學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京 210095)

密度感應(yīng)系統(tǒng)(quorum sensing，QS)指的是菌體隨著群體數(shù)量增大，細(xì)菌個(gè)體之間會(huì)通過分泌一些小分子物質(zhì)來進(jìn)行細(xì)菌間交流，從而控制細(xì)菌基因表達(dá)的相關(guān)機(jī)制。J. Engebrecht等在研究費(fèi)氏弧菌密度依賴性生物發(fā)光時(shí)第一次發(fā)現(xiàn)了QS，研究發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)生物發(fā)光是由細(xì)菌產(chǎn)生的小信號(hào)化合物的濃度依賴性作用介導(dǎo)的，稱為自誘導(dǎo)分子(autoinducer，AI)[1-2]。隨后在30多種革蘭陰性細(xì)菌中，均發(fā)現(xiàn)存在類似的系統(tǒng)，其對(duì)多種細(xì)胞密度依賴性過程進(jìn)行控制。QS在各類細(xì)菌中的代表系統(tǒng)包括以下幾種：革蘭陰性菌(G-)的LuxR-LuxI信號(hào)系統(tǒng)；革蘭陽性菌(G+)的自誘導(dǎo)信號(hào)分子(autoinducing peptide, AIP)信號(hào)系統(tǒng)；G+和G-共同存在的LuxS/AI-2系統(tǒng)等[3]。QS系統(tǒng)目前呈現(xiàn)復(fù)雜性和多樣性兩種明顯的特點(diǎn)。復(fù)雜性來源于信號(hào)分子的多功能性、多種信號(hào)分子具有相同的功能性、QS系統(tǒng)組成的復(fù)雜性以及多種QS系統(tǒng)之間交流的復(fù)雜性。多樣性體現(xiàn)在分布多樣性、信號(hào)分子多樣性、信號(hào)分子產(chǎn)生機(jī)制多樣性、信號(hào)分子運(yùn)輸多樣性和信號(hào)分子響應(yīng)多樣性。大量研究表明QS可以調(diào)節(jié)多種生理功能，其中就包含菌體發(fā)光、抗生素合成、質(zhì)粒轉(zhuǎn)移、生物被膜(biofilm, BF)形成等[4]。豬鏈球菌(Streptococcussuis，SS)作為普遍存在的人獸共患病原菌，對(duì)養(yǎng)豬業(yè)造成嚴(yán)重危害，尤其是在東亞及東南亞國(guó)家，比如泰國(guó)、越南、中國(guó)等[5-7]。豬鏈球菌病作為一種全球性傳染病，已經(jīng)被報(bào)道在30個(gè)國(guó)家/地區(qū)蔓延，不少于1 600人被感染，其中有些已死亡，嚴(yán)重威脅著人類健康和養(yǎng)豬產(chǎn)業(yè)的發(fā)展[8]。SS的QS系統(tǒng)是其產(chǎn)生毒力和耐藥性的主要因素之一，目前研究最熱的就是豬鏈球菌LuxS/AI-2型QS系統(tǒng)。

1 QS的一般機(jī)制

QS每種系統(tǒng)都存在相應(yīng)的小分子物質(zhì)，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為細(xì)菌信息素(bacterial pheromones)，即自身誘導(dǎo)分子AI，這些生物小分子的濃度與細(xì)菌密度呈正相關(guān)[9-11]。目前，發(fā)現(xiàn)的QS信號(hào)分子可分為：G-的QS系統(tǒng)的信號(hào)分子酰基高絲氨酸內(nèi)酯類自誘導(dǎo)分子(acyl-homosefine lactone，AHL)，這類信號(hào)分子的頭部均為高絲氨酸內(nèi)酯環(huán)，存在差異的部分一般為?；鶄?cè)鏈尾巴，推測(cè)是取代基和側(cè)鏈長(zhǎng)短不同造成的，這就導(dǎo)致細(xì)菌在利用信號(hào)分子時(shí)存在特異性，而且AHL能夠穿過細(xì)菌生物被膜，并在細(xì)菌外形成聚集；G+的AIP，該信號(hào)分子在不同的細(xì)菌中的結(jié)構(gòu)有所不同，大部分AIP分子的氨基酸殘基界于5～17之間[12]。AIP不能單獨(dú)通過細(xì)胞壁，一般需要ABC轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)(ATP-binding-cassette)或其他膜通道蛋白協(xié)助轉(zhuǎn)運(yùn)至膜外發(fā)揮作用[13]。菌體的二元信號(hào)系統(tǒng)通過識(shí)別菌體外的AIP分子，并經(jīng)過一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，最終調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)；G+和G-共有的AI-2信號(hào)分子介導(dǎo)的QS的細(xì)菌間信息交流方式，由于AI-2的合成需要LuxS蛋白酶的參與，因此該過程依賴于luxS基因[14-19]。除上述幾種信號(hào)分子以外，研究發(fā)現(xiàn)喹啉酮類化合物、脂肪酸和部分酯類化合物也可作為密度感應(yīng)系統(tǒng)的信號(hào)分子[20]。

2 LuxS/AI-2型密度感應(yīng)系統(tǒng)

B. L. Bassler等[21]在研究哈維氏弧菌的發(fā)光原理時(shí)發(fā)現(xiàn)S-核糖基高半胱氨酸酶由luxS基因編碼產(chǎn)生。該酶分解形成同型半胱氨酸和4，5-二羥基-2，3-戊二酮(4,5-dihydroxy-2, 3-pentanedione, DPD)，DPD通過自環(huán)化形成AI-2，結(jié)構(gòu)為呋喃酮酰硼酸二酯，這類信號(hào)分子的共同點(diǎn)就是它們的前體均是DPD[22-23]。AI-2在活性甲基循環(huán)(activated methylcycle，AMC)中具有平衡代謝的作用，起初，普遍認(rèn)為AI分子只能夠在同種細(xì)菌間發(fā)揮作用，但是在研究哈氏弧菌的QS時(shí)發(fā)現(xiàn)了不同于傳統(tǒng)的細(xì)菌QS調(diào)節(jié)通路[24-27]。隨著細(xì)菌密度的增高，AI-2介導(dǎo)的QS激活，LuxO磷酸化終止，不再抑制LuxCDABE操縱子，并且LuxO與LuxR共同作用使LuxCDABE操縱子轉(zhuǎn)錄，從而使細(xì)菌發(fā)光，這就稱為L(zhǎng)uxS/AI-2型QS。目前已明確存在luxS基因類似物的菌種超過55種，但明確AI-2分子結(jié)構(gòu)的只有很少一部分。

韓先干等[28]和M. Cao等[29]對(duì)SS基因組分析表明，SS中存在的luxS基因，可以產(chǎn)生AI-2信號(hào)分子，將SS2的luxS基因序列與哈維氏弧菌的luxS基因序列進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示一致性為36%，相似性為56%。將其與其他種類鏈球菌的luxS基因進(jìn)行比較，則具有80%以上的相似性，表明細(xì)菌中的luxS基因?qū)儆诟叨缺Ｊ匦曰颉?/p>

3 LuxS蛋白的結(jié)構(gòu)和活性

LuxS屬于一種小型金屬酶，所含氨基酸的數(shù)目在170個(gè)左右。LuxS蛋白為一個(gè)二級(jí)結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)由四個(gè)反平行的β折疊和四個(gè)反平行的α螺旋組成[30-33]。在觀察這些基因的結(jié)構(gòu)時(shí)，發(fā)現(xiàn)該折疊晶體高度保守，可能在α-β家族的折疊是一個(gè)新的類型。研究分析LuxS蛋白時(shí)發(fā)現(xiàn)其保守的基序?yàn)镠is-Xaa-Xaa-Glu-His。通過電子雜交分析哈維氏弧菌的LuxS蛋白，發(fā)現(xiàn)該菌的基序?yàn)長(zhǎng)ys-Ile-Pro-Glu-Leu-Asn-Glu-Tyr[34]。

本課題組獲得了豬鏈球菌LuxS蛋白晶體(圖1)，解析了其三維精細(xì)結(jié)構(gòu)(PDB索引號(hào)為4XCH)，研究發(fā)現(xiàn)每個(gè)晶體不對(duì)稱單元里有4個(gè)LuxS單體蛋白。單體LuxS蛋白同樣是由四個(gè)反平行的β折疊和四個(gè)反平行的α螺旋組成，順序是H1-S1-S2-H2-S3-S4-H3-H4。等離子耦合質(zhì)感質(zhì)譜可知Zn2+離子是豬鏈球菌LuxS蛋白活性中心的主要成分，試驗(yàn)結(jié)果和S. N. Ruzheinikov的報(bào)道[35]一致，但是R. Rajan等[33]研究發(fā)現(xiàn)枯草芽胞桿菌的LuxS蛋白中存在Fe2+，提示不同細(xì)菌LuxS蛋白活性中心附件的金屬離子可能有差異，并推測(cè)這可能與它的催化效率有關(guān)。生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)位于底物結(jié)合位點(diǎn)附近80和87位氨基酸發(fā)生了可能的進(jìn)化突變，通過定點(diǎn)突變發(fā)現(xiàn)2個(gè)氨基酸的突變對(duì)其底物結(jié)合和酶的催化能力有較大影響，并影響豬鏈球菌AI-2的產(chǎn)生和BF的形成能力。體內(nèi)體外試驗(yàn)證明，這兩個(gè)氨基酸的缺乏或變異能夠抑制AI-2分子的產(chǎn)生和BF的形成[36-37]。

球體表示Zn2+；LuxS單體蛋白用不同顏色表示Zn2+ ions are represented by spheres；LuxS monomeric proteins are showed by different colors圖1 SS2 HA9801株LuxS蛋白晶體結(jié)構(gòu)圖Fig.1 LuxS protein crystal structure of SS2 HA9801

4 LuxS的代謝作用

在細(xì)菌基因表達(dá)的主要功能中，LuxS循環(huán)途徑是一個(gè)重要組成部分。在功能上，主要是負(fù)責(zé)水解S-腺苷同型半胱氨酸，然后回收代謝水解產(chǎn)物S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine, SAM)。SAM途徑是細(xì)菌甲基再循環(huán)的主要方式，也是細(xì)菌多胺形成和維生素合成的關(guān)鍵[38]。luxS基因的突變或缺失將會(huì)導(dǎo)致SAM功能缺失和AI-2合成的受阻，這個(gè)現(xiàn)象表明，如果luxS突變導(dǎo)致相關(guān)表型出現(xiàn)差異，那么QS活動(dòng)就會(huì)受到影響。另外，誘變luxS基因也會(huì)導(dǎo)致SAM其他代謝產(chǎn)物在細(xì)胞外濃度的變化[39]。利用重組LuxS蛋白檢測(cè)，已經(jīng)證明，在常規(guī)luxS缺陷性活菌株的培養(yǎng)物上清液中，S-核糖基高半胱氨酸(具有LuxS功能的SAM中間體)的細(xì)胞外濃度顯著增加[40]?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，許多存在于luxS突變株細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的SAM通路中間體濃度都在改變是有可能的。luxS突變細(xì)菌對(duì)SAM代謝產(chǎn)物的回收產(chǎn)生顯著影響。

5 LuxS/AI-2調(diào)控豬鏈球菌相關(guān)網(wǎng)絡(luò)

LuxS/AI-2系統(tǒng)是細(xì)菌全局調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的一部分，對(duì)細(xì)菌種群密度變化波動(dòng)作出反應(yīng)，調(diào)控不同基因的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)細(xì)菌的生長(zhǎng)和毒力等多種生命活動(dòng)，使其適應(yīng)不同的環(huán)境[41-44]。在復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，AI-2除了有正調(diào)控作用以外還有負(fù)調(diào)控作用。目前，AI-2分子的產(chǎn)生在細(xì)菌中已經(jīng)得到了廣泛的發(fā)現(xiàn)，但其完整的感應(yīng)通路及調(diào)控方式尚不完全明確。尋找細(xì)菌AI-2分子的受體蛋白及研究其介導(dǎo)的下游調(diào)控網(wǎng)絡(luò)是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)方向，但是目前在豬鏈球菌上還無實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。本課題組構(gòu)建了豬鏈球菌Tn917轉(zhuǎn)座子隨機(jī)突變庫，力求篩選鑒定出AI-2的受體基因，并通過基因芯片和蛋白組學(xué)獲知AI-2及其受體基因介導(dǎo)的下游調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，目前也取得了一定的進(jìn)展。

5′-甲硫腺苷/S-腺苷高半胱氨酸核苷酶(5′-methylthioadenosine/S-adenosylhomocysteine nucleosidase，Pfs) 在細(xì)菌代謝調(diào)控方面具有重要作用，與LuxS酶共同促進(jìn)AI-2分子在細(xì)菌體內(nèi)的合成。在SS2對(duì)數(shù)生長(zhǎng)后期，AI-2的活性達(dá)到最高，同時(shí)，也是pfs基因轉(zhuǎn)錄水平達(dá)到最高的時(shí)期，相比之下，luxS基因轉(zhuǎn)錄水平達(dá)到最高的時(shí)期處于SS2的穩(wěn)定期[45]。通過Agilent基因芯片，比較SS2的野生菌株和ΔluxS株基因在轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)缺失株的312個(gè)基因與野生株出現(xiàn)差異表達(dá)，其中上調(diào)基因?yàn)?44個(gè)，下調(diào)基因有168個(gè)。通過在SS2 ΔluxS培養(yǎng)基中體外添加DPD，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DPD能夠引起71個(gè)基因的差異表達(dá)，其中29個(gè)基因被認(rèn)為是受LuxS/AI-2密度感應(yīng)系統(tǒng)調(diào)控的靶基因，這些基因與細(xì)菌毒力及鐵的攝取有關(guān)[27]。本課題組構(gòu)建了luxS+過表達(dá)菌株，通過Real-time PCR證實(shí)SS在各個(gè)時(shí)期luxS基因表達(dá)量都有提高，而pfs基因水平維持不變，過表達(dá)菌株并不能增加AI-2分子的產(chǎn)生水平[46]。分析原因可能是AI-2的產(chǎn)生是由luxS基因和pfs基因共同作用產(chǎn)生，只增加LuxS蛋白并不會(huì)提高AI-2的產(chǎn)生水平。

6 LuxS/AI-2系統(tǒng)對(duì)SS生物學(xué)特性的影響

LuxS/AI-2系統(tǒng)影響細(xì)菌生物學(xué)特性是復(fù)雜而有序的，作為重要的細(xì)菌全局調(diào)控網(wǎng)絡(luò)之一，通過對(duì)細(xì)菌數(shù)量變化浮動(dòng)作出應(yīng)答，調(diào)控相應(yīng)基因的表達(dá)，從而影響各種生命活動(dòng)。通常調(diào)控一種基因往往會(huì)影響多種表型的變化，這說明某一種基因的改變，會(huì)影響多個(gè)相關(guān)基因的表達(dá)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)細(xì)菌的許多生理功能都受LuxS/AI-2系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，包括細(xì)菌發(fā)光、抗生素敏感性、運(yùn)動(dòng)、質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移、毒力、基因的表達(dá)、生物被膜形成等[47-49]。關(guān)于LuxS/AI-2對(duì)SS生物學(xué)特性的調(diào)控目前研究主要包括以下幾個(gè)方面。

6.1 細(xì)菌生長(zhǎng)和菌落形態(tài)

觀察比較細(xì)菌突變株與野生株的生長(zhǎng)曲線和形態(tài)變化，可以更直觀地了解突變株的生理變化。通過比較SS2野生菌株和ΔluxS株的生長(zhǎng)曲線，發(fā)現(xiàn)缺失株的生長(zhǎng)速度低于野生菌株，其對(duì)數(shù)期相對(duì)滯后，數(shù)量增加的速度也低于野生菌株，野生株提前90 min到達(dá)靜止期[50]。在普通顯微鏡下SS2野生菌株的形態(tài)為標(biāo)準(zhǔn)的SS形態(tài)，ΔluxS株菌體在顯微鏡下呈現(xiàn)聚集狀態(tài)，形成的鏈長(zhǎng)也明顯短于野生菌株，在電鏡下觀察兩種菌株的形態(tài)，發(fā)現(xiàn)缺失株的莢膜厚度變薄，且對(duì)H2O2的耐受性增強(qiáng)[27]。

6.2 BF形成

細(xì)菌BF是一種由細(xì)菌分泌并包裹在細(xì)菌群體外的一種區(qū)別于細(xì)菌莢膜的膜樣物，BF在細(xì)菌致病方面有著很大的作用，也是使細(xì)菌出現(xiàn)耐藥性的重要原因之一[51]。本課題組研究發(fā)現(xiàn)給SS2培養(yǎng)基中添加0～2 μmol·L-1的AI-2分子，會(huì)顯著提高細(xì)菌形成BF的能力，但當(dāng)外源性AI-2添加的量為2～15 μmol·L-1時(shí)，SS2形成BF的能力受到抑制。當(dāng)以添加2 μmol·L-1AI-2分子作為基礎(chǔ)研究最佳作用時(shí)間時(shí)，發(fā)現(xiàn)在24 h添加該信號(hào)分子可顯著增加BF的形成，在48 h添加無影響[52]。對(duì)ΔluxS株進(jìn)行測(cè)試發(fā)現(xiàn)在24、48 h均能夠顯著增加BF形成，過表達(dá)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SS2的BF形成能力增強(qiáng)，且這種能力隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)有所加強(qiáng)[46]。

6.3 黏附力

致病菌感染宿主的第一步通常為黏附、定植，致病菌黏附力的大小決定了其致病性的強(qiáng)弱[53]。通過研究SS2ΔluxS株與野生菌株黏附力的差異，將有利于研究LuxS/AI-2系統(tǒng)的相關(guān)調(diào)控機(jī)制。通過觀察比較SS2野生菌株和ΔluxS株對(duì)人上皮樣喉癌細(xì)胞株Hep-2和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞HUVEC的黏附能力，發(fā)現(xiàn)ΔluxS株相比于野生菌株，對(duì)兩種細(xì)胞的黏附能力均下降。本課題組分別在SS2野生株和ΔluxS株培養(yǎng)液中加入外源的AI-2，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低濃度添加AI-2會(huì)增強(qiáng)細(xì)菌對(duì)細(xì)胞的黏附，高濃度則會(huì)降低這種黏附能力，4 和6 μmol·L-1是其最佳AI-2添加量[51]。

6.4 細(xì)菌毒力

細(xì)菌毒力指的是病原細(xì)菌致病能力的強(qiáng)弱程度[54]。致病菌都含有大量產(chǎn)生毒力因子的相關(guān)基因，關(guān)于LuxS在細(xì)菌毒力方面的作用已有研究，并顯示該基因在調(diào)控細(xì)菌毒力方面起重要作用[55]。本課題組通過實(shí)時(shí)PCR定量發(fā)現(xiàn)，luxS基因的缺失能夠?qū)е露玖颉劝彼崦摎涿富?gdh)、莢膜多糖基因(cps)、溶菌酶釋放蛋白基因(mrp)、甘油醛-3-磷酸脫氫酶基因(gapdh)、豬溶血素基因(sly)、纖黏連蛋白基因(fbps)和細(xì)胞外蛋白因子基因(ef)分別下降0.66、0.61、0.45、0.48、0.29、0.57和0.38。斑馬魚感染試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ΔluxS株毒力下降了10倍，互補(bǔ)株能夠恢復(fù)部分毒力[37]，豬體的感染試驗(yàn)也獲得了類似的結(jié)果，缺失株在豬肺、腦、關(guān)節(jié)等各器官中細(xì)菌數(shù)量均明顯低于野生株[27]。

6.5 溶血活性

紅細(xì)胞溶血會(huì)造成機(jī)體出現(xiàn)貧血、敗血癥等癥狀，檢測(cè)細(xì)菌溶血活性是檢驗(yàn)其致病力大小的重要指標(biāo)[56]。通過檢測(cè)SS2 HA9801野生株、ΔluxS株和C-ΔluxS互補(bǔ)株的溶血活性，發(fā)現(xiàn)三者能夠裂解50%紅細(xì)胞的最大稀釋倍數(shù)分別為1∶16、1∶2和1∶16，說明luxS基因能夠影響細(xì)菌的溶血能力[55]。

7 針對(duì)LuxS/AI-2型密度感應(yīng)系統(tǒng)功能制定的抗菌策略

LuxS/AI-2 在細(xì)菌交流、BF形成、代謝和毒力方面的重要作用，提示了一種新型抗菌策略，即設(shè)計(jì)干擾致病菌LuxS/AI-2 系統(tǒng)的新藥物，以達(dá)到控制病菌的目的[57-60]。目前已嘗試的方法包括阻斷AI-2產(chǎn)生，本課題組通過噬菌體展示技術(shù)篩選到一個(gè)能特異性阻斷AI-2產(chǎn)生的多肽，破壞由QS調(diào)控的豬鏈球菌毒力因子的表達(dá)，顯著降低豬鏈球菌在機(jī)體內(nèi)的侵染能力[61-64]。另一個(gè)為抑制AI-2分子信號(hào)功能，即設(shè)計(jì)AI-2 分子類似物，與受體蛋白競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合來阻斷AI-2 介導(dǎo)的信號(hào)通路[65]。目前已經(jīng)有學(xué)者成功干擾了信號(hào)分子與受體蛋白的結(jié)合。這種干擾抑制了病原菌在動(dòng)物體內(nèi)的毒力，而人類沒有l(wèi)uxS基因，對(duì)人類沒有副作用。相對(duì)于傳統(tǒng)的抗生素而言，QS抑制劑不僅阻止細(xì)菌生長(zhǎng)或者將其殺死，而且不會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥株的產(chǎn)生。因此，抗QS信息傳導(dǎo)的化合物在抑制細(xì)菌的感染方面具有巨大的研究?jī)r(jià)值。

8 展 望

LuxS/AI-2型 QS系統(tǒng)能夠通過調(diào)整自然環(huán)境下細(xì)菌間信息交流因子，調(diào)控菌群生物學(xué)特性。對(duì)于病原性細(xì)菌，認(rèn)識(shí)和掌握LuxS/AI-2型 QS系統(tǒng)，進(jìn)而打開新的抗菌思路具有重要意義。因此深入研究獲得參與SS對(duì)AI-2攝取的基因，哪些是與AI-2具有結(jié)合活性呢?AI-2是通過調(diào)控SS的哪些靶蛋白來調(diào)控SS的生物學(xué)特性？AI-2結(jié)合受體蛋白后調(diào)控的下游靶蛋白有哪些，如何調(diào)控其QS信號(hào)通路的？詳細(xì)闡明細(xì)菌對(duì)AI-2的攝取及其介導(dǎo)的密度感應(yīng)系統(tǒng)的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)機(jī)制，以期通過抑制病原菌信號(hào)傳導(dǎo)來達(dá)到控制細(xì)菌的目的。可以預(yù)見，對(duì)于致病菌的防控方面，QS是具有研究和應(yīng)用前景的新藥靶標(biāo)。

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