不同體質(zhì)量指數(shù)糖尿病患者胰島素分泌及胰島功能的特點

郭慶妍， 朱翠玲， 卜 樂， 曲 伸， 崔 冉， 尤 慧

(1. 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092； 2. 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌科-國家標(biāo)準(zhǔn)化代謝性疾病管理中心，上海 200072)

隨著人們生活水平提高、生活方式及飲食結(jié)構(gòu)改變，肥胖及2型糖尿病(type 2 diabetes, T2DM)的發(fā)病率在全球內(nèi)呈升高趨勢。與其相關(guān)的代謝性疾病，如非酒精性脂肪肝、心腦血管疾病、腎臟疾病甚至腫瘤等都迅速增加，給社會造成巨大危害[1-2]。研究[3]表明，肥胖與胰島素抵抗密切相關(guān)。在西方國家，胰島素敏感性下降或抵抗增強(qiáng)是肥胖的T2DM發(fā)病的主要病理機(jī)制，而在日本、韓國等國家，胰島β細(xì)胞功能缺陷是非肥胖的T2DM發(fā)病的主要病因。然而，在我國的T2DM患者中，不同BMI水平的胰島素分泌、胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能的差異尚不完全清楚。故本研究通過將T2DM患者進(jìn)行BMI分層并排除了年齡及糖尿病病程的影響，探討不同BMI水平T2DM患者的胰島素分泌、胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能的差異，為臨床達(dá)到個體化診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究共納入2012年12月至2017年1月在同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者377例，其中，男133例，女244例。根據(jù)糖尿病病程長短將患者分為3組： A組(<5年，n=157)、B組(5～10年,n=90)、C組(≥10年,n=110)。此外，根據(jù)中國成人超重及肥胖癥預(yù)防控制指南[4]，將研究對象分為： 正常組(18.5≤BMI<24,n=132)，超重組(24≤BMI<28,n=142)，輕度肥胖組(28≤BMI<30,n=38)，重度肥胖組(BMI≥30,n=65)。入選標(biāo)準(zhǔn): (1) 年齡18～65歲;(2) 符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；排除標(biāo)準(zhǔn): (1) 惡性腫瘤病史；(2) 全身狀況較差(嚴(yán)重肝腎功能不全)；(3) 嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病及遺傳性疾??；(4) 既往曾服用過糖皮質(zhì)激素或煙酸類藥物；(5) 精神疾病不能提供知情同意書者。本研究經(jīng)同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有臨床資料及體檢資料的收集均征得患者及家屬同意(注冊號： ChiCTR-OCS-12002381)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 詢問病史，記錄患者的年齡、性別、糖尿病確診時間、糖尿病病程、既往史及家族史等。測量所有研究對象的身高、體質(zhì)量、腰圍、血壓及心率并計算得出BMI。

1.2.2 實驗室生化檢查 住院次日晨起空腹抽取所有受試者靜脈血，用葡萄糖氧化酶法測定FPG，用放射免疫法測定FINS，用全自動生化分析儀測定TC、TG、HDL-C及LDL-C。

1.2.3 口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)檢查 所有受試者清晨抽取空腹血，后行OGTT檢查(囑患者于試驗前1日晚餐后禁食，20∶00后開始禁水)，分別在進(jìn)食后0、30、60、120、180min測定患者血糖及胰島素水平。整個試驗過程中，受試者保持安靜或休息狀態(tài)且禁止飲酒、抽煙。

1.2.4 相關(guān)參數(shù)計算 胰島素敏感指數(shù)(IS)=1/[FPG(mmol/L)×FINS(IU/L)][6]，穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG(mmol/L)×FINS(IU/L)/22.5[7]。AUCGlu、AUCINS、ΔG30、ΔI30分別代表葡萄糖濃度曲線下面積、胰島素濃度曲線下面積、OGTT第30min葡萄糖濃度增值和OGTT第30分鐘胰島素濃度增值。采用不規(guī)則梯形法計算AUCGlu=0.25×0min時的血糖值+0.75×60min時的血糖值+0.5×120min時的血糖值，AUCINS=0.25×0min時的胰島素值+0.75×60min時的胰島素值+0.5×120min時的胰島素值。評估胰島β細(xì)胞早期分泌功能的早期相胰島素分泌指數(shù)(ΔI30/ΔG30)=(INS30-INS0)/(PG30-PG0)[8]。β細(xì)胞功能的評估采用簡易葡萄糖處置指數(shù)(DI)=ΔI30/ΔG30(AUCINS/AUCGlu)×1/HOMA-IR。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 研究人群的一般臨床資料

本研究共納入377例符合條件的T2DM患者。其中男性133例，女性244例，平均年齡及BMI差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與女患者相比，男患者的TC、HDL-C、LDL-C、FINS、HOMA-IR及AUCINS顯著增加，而IS顯著減少(P<0.05)，但FPG、TG、DI、AUCGlu、ΔI30/ΔG30及HbA1c差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 研究人群的一般情況Tab.1 General characteristics of study population

Ln： 經(jīng)過自然對數(shù)轉(zhuǎn)化

2.2 不同糖尿病病程患者血脂及各胰島參數(shù)比較

隨糖尿病病程的增加，患者的年齡顯著升高，BMI水平顯著下降(P<0.001)，A、B、C組間FPG、FINS、IS、HOMA-IR、AUCGlu及HbA1c差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；僅C組患者的AUCINS、DI和ΔI30/ΔG30較A、B兩組顯著減少(P<0.05)，而A、B組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 不同糖尿病病程的糖尿病患者的臨床特點Tab.2 Clinical characteristics of diabetic patients with different duration of diabetes

Ln： 經(jīng)過自然對數(shù)轉(zhuǎn)化；與A組相比：aP<0.05，與B組相比：bP<0.05

2.3 不同BMIT2DM患者血脂及各胰島參數(shù)比較

未校正時，患者的年齡隨BMI增加顯著減少(P<0.001)。與正常組相比，輕、重度肥胖組的TG顯著增加(P<0.05)，而這兩組之間差異不顯著；輕度肥胖組HDL-C水平顯著低于正常組(P=0.044)；TC及LDL-C水平在不同BMI亞組之間差異不顯著(P>0.05)；重度肥胖組的FINS、HOMA-IR、AUCINS、DI和ΔI30/ΔG30與其余3組相比顯著增加，而IS顯著降低(均P<0.001)；輕度肥胖組的上述指標(biāo)顯著高于正常BMI組和超重組(P<0.05)而IS顯著降低；超重組的FINS、HOMA-IR與AUCINS顯著高于正常組，而兩組的DI和ΔI30/ΔG30差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；4組間FPG、AUCGlu差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。校正性別、年齡、糖尿病病程及HbA1c后，重度肥胖組的FINS、HOMA-IR、AUCINS仍顯著高于其余3組(P<0.05)，IS水平仍顯著低于其余3組(P<0.001)；重度肥胖組的DI高于正常組和超重組，與輕度肥胖組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；輕、重度肥胖組ΔI30/ΔG30顯著高于正常組和超重組，而輕、重度肥胖組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；FPG及AUCGlu在各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表3 不同BMI亞組的糖尿病患者的臨床特點(未校正)Tab.3 Clinical characteristics of diabetic patients in different BMI subgroups(unadjusted)

Ln： 經(jīng)過自然對數(shù)轉(zhuǎn)化；與正常組相比，aP<0.05；與超重組相比，bP<0.05；與輕度肥胖組相比，cP<0.05

表4 不同BMI亞組的糖尿病患者的臨床特點(校正性別、年齡、HbA1c和糖尿病病程)Tab.4 Clinical characteristics of diabetic patients in different BMI subgroups (adjusted for sex, age,HbA1c, and duration)

Ln： 經(jīng)過自然對數(shù)轉(zhuǎn)化；與正常組相比，aP<0.05；與超重組相比，bP<0.05；與輕度肥胖組相比，cP<0.05

2.4 BMI與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性

BMI水平與TG(r=0.178，P=0.001)、FINS(r=0.511，P<0.001)、HOMA-IR(r=0.482，P<0.001)、AUCINS(r=0.503，P<0.001)、ΔI30/ΔG30(r=0.354，P<0.001)、DI(r=0.229，P<0.001)均呈正相關(guān)，而與IS及HbA1c呈負(fù)相關(guān)(r=-0.369，P<0.001；r=-0.143，P=0.006)。BMI與TC、HDL-C、LDL-C、FPG及AUCGlu無相關(guān)性，見表5。

表5 糖尿病患者BMI與相關(guān)代謝參數(shù)之間的相關(guān)性Tab.5 Correlation of BMI with related metabolic parameters in diabetic patients

Ln： 經(jīng)過自然對數(shù)轉(zhuǎn)化

3 討 論

近年來，肥胖與T2DM的發(fā)病率逐年增加，其伴發(fā)的并發(fā)癥更是給人類的健康造成嚴(yán)重威脅。肥胖作為T2DM的獨立危險因素,體內(nèi)有過多的脂肪蓄積，導(dǎo)致過多的游離脂肪酸釋放及多種脂肪細(xì)胞因子及炎性因子的產(chǎn)生，從而引起胰島素抵抗[9]，而肥胖作為胰島素抵抗的獨立危險因素也已被廣泛接受[10]。當(dāng)胰島素抵抗程度逐漸加重時，機(jī)體為了維持血糖水平的穩(wěn)定，胰島β細(xì)胞代償分泌胰島素的作用，使得胰島β細(xì)胞的負(fù)擔(dān)加重，當(dāng)β細(xì)胞“勞累過度”時，將無法維持血糖在正常水平，最終導(dǎo)致T2DM的發(fā)生。胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能相對不足是T2DM發(fā)病的兩大基本因素。在西方國家，肥胖的T2DM患者占90%以上，其中，胰島素抵抗是其主要發(fā)病因素。研究[11]發(fā)現(xiàn)，亞洲人群中非肥胖的T2DM患者約占40%，其胰島β細(xì)胞分泌胰島素的作用缺陷較肥胖的T2DM患者顯著。有關(guān)我國不同BMI水平的T2DM患者所表現(xiàn)的胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞分泌功能的臨床特點方面研究較少，故本研究比較T2DM患者在不同BMI等級下的胰島素敏感性及胰島β細(xì)胞功能的差異。

本研究結(jié)果顯示，隨著糖尿病病程的增加，只有病程≥10年的患者其負(fù)荷后的AUCINS、DI及ΔI30/ΔG30顯著減少，而IS無明顯變化，說明T2DM患者隨病程的延長，其胰島素水平逐漸減少，胰島β細(xì)胞的分泌功能逐漸減弱而胰島素敏感性并未隨著糖尿病病程的進(jìn)展而發(fā)生顯著性改變。這與既往的研究[12]結(jié)論一致。此外，本研究對不同BMI的T2DM患者進(jìn)行了胰島素敏感性及胰島β細(xì)胞功能的分析比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，未校正年齡和糖尿病病程時，重度肥胖組(BMI≥35kg/m2)的TG及HOMA-IR指數(shù)較BMI正常組、超重組及輕度肥胖組顯著增加，IS顯著減少，而反映胰島分泌功能的FINS、DI、AUCINS及ΔI30/ΔG30顯著增加(P<0.001)。由于性別、年齡、糖尿病病程及HbA1c對胰島素分泌及胰島β細(xì)胞功能評估的影響較大，故本研究將其作為混雜因素進(jìn)行校正。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，校正后的重度肥胖組的TG、FINS、HOMA-IR、DI、AUCINS及ΔI30/ΔG30仍顯著增加，HDL-C及IS顯著降低，而FPG及AUCGlu在各組之間差異不顯著。此外，本研究中的相關(guān)分析結(jié)果顯示，BMI與FINS、HOMA-IR、DI、AUCINS及ΔI30/ΔG30正相關(guān)，與IS及HbA1c負(fù)相關(guān)。以上結(jié)果說明，不同BMI T2DM的胰島素敏感性及胰島功能差異，主要表現(xiàn)為肥胖組伴有明顯的高胰島素血癥及胰島素抵抗，且隨著BMI增加，胰島素抵抗程度的加重，胰島β細(xì)胞代償分泌胰島素的能力逐漸增強(qiáng)，另一方面也說明了非肥胖的T2DM的胰島β細(xì)胞的分泌功能減弱甚至缺陷，這與研究[10-11]結(jié)果相一致。Roy等[13]發(fā)現(xiàn)，BMI與胰島β細(xì)胞功能正相關(guān)，與胰島素敏感性負(fù)相關(guān)。

本研究主要探討不同BMI水平的T2DM的胰島素敏感性及胰島功能的差異，但不同BMI患者尚存在多種激素如脂聯(lián)素及腸促胰島素分泌缺陷程度等的不同。此外，Saxena等[14]從基因表達(dá)方面深入探討了BMI對T2DM患者胰島功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)非肥胖T2DM患者的胰島功能缺陷可能與胰島細(xì)胞TCF7L-2及KCNJ11基因多態(tài)性有關(guān)。故本研究結(jié)果尚需進(jìn)一步的深入研究和探討。

本研究發(fā)現(xiàn)不同BMI的T2DM患者有如下特點： (1) 隨著糖尿病病程的增加，患者的胰島β細(xì)胞分泌胰島素的功能逐漸減弱，而胰島素敏感性變化不明顯；(2) 不論糖尿病病程及年齡，隨BMI增加，T2DM患者的胰島素敏感性顯著減弱，但胰島β細(xì)胞分泌胰島素的能力顯著增強(qiáng)，提示胰島β細(xì)胞在肥胖患者有很大的恢復(fù)潛能。

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