不同分級(jí)慢性阻塞性肺疾病患者合并骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)因素分析

居 旭， 梁永杰， 汪進(jìn)益

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院呼吸科,上海 200120; 2. 上海市靜安區(qū)閘北中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200070； 3. 同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院心胸外科,上海 200120)

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)是目前公認(rèn)的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)的主要合并癥之一，以骨量下降，骨微結(jié)構(gòu)退化為特征，以致骨脆性增加，骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)性增高[1]。骨質(zhì)疏松性骨折是OP最嚴(yán)重的并發(fā)癥，可直接造成嚴(yán)重的不良后果。椎體壓縮性骨折在臨床中最為常見(jiàn)，椎體骨折會(huì)加重已受損的肺功能。肋骨骨折往往因?yàn)樘弁丛斐煽忍的芰Φ南陆?，影響呼吸，并增加肺炎的發(fā)生率。髖部骨折影響患者活動(dòng)能力，導(dǎo)致并發(fā)癥發(fā)生，增加住院率和死亡率[2]。此外，骨質(zhì)疏松性骨折增加了發(fā)生深靜脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)有許多研究報(bào)道關(guān)于COPD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松情況及危險(xiǎn)因素分析，但不同分級(jí)的COPD患者骨量減少和骨質(zhì)疏松的發(fā)生情況報(bào)道不多。慢性阻塞性肺疾病評(píng)估測(cè)試(CAT)作為慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)指南推薦的COPD患者癥狀評(píng)估方法，可體現(xiàn)患者生活質(zhì)量。本研究通過(guò)分析COPD患者CAT與骨密度相關(guān)性及氣流受限程度綜合評(píng)估COPD患者發(fā)生骨量較少和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取上海市靜安區(qū)閘北中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科明確診斷為COPD的63例臨床穩(wěn)定期患者為實(shí)驗(yàn)組，均為男性，另選年齡相匹配的健康男性63例為對(duì)照組。排除以下疾?。?可引起鈣和維生素D吸收減少和調(diào)節(jié)障礙的腎臟和消化道疾病；對(duì)骨代謝有影響的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，如甲狀腺及甲狀旁腺疾病，腎上腺以及性腺疾病等；免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等；以及多發(fā)性骨髓瘤等惡性疾病。

1.2 方法

詳細(xì)詢問(wèn)并記錄研究者的年齡、吸煙量(以吸煙指數(shù)表示，吸煙指數(shù)=每日吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)，單位年支，吸煙指數(shù)≤200為輕度吸煙，200～400為中度吸煙，≥400為重度吸煙)，測(cè)定身高、體質(zhì)量，計(jì)算BMI。所有實(shí)驗(yàn)組人群完成CAT評(píng)分問(wèn)卷。采用Prodigy型雙能X線骨密度儀器(DXA)測(cè)定COPD患者和對(duì)照組的骨密度值，臨床推薦測(cè)量部位為腰部L1～L4、髖部和股骨頸?？紤]異位鈣化和骨質(zhì)增生對(duì)股骨頸影響最小,且隨年齡的增加骨量丟失較規(guī)律,股骨頸骨折帶來(lái)的后果也最為嚴(yán)重[3]，故選擇左側(cè)股骨頸為測(cè)量部位，以T值為標(biāo)準(zhǔn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)為WHO推薦的[4]： T≥-1標(biāo)準(zhǔn)差(SD)為骨量正常，-2.5SD

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件包對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，不符合正態(tài)分布的兩組計(jì)量資料采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的多組計(jì)量資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)中的Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Logistic回歸分析分析各相關(guān)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

COPD組患者平均年齡為(70.90±10.63)歲，BMI為(22.32±3.64)kg/m2，吸煙指數(shù)均值為(854.4±538.18)年支。在63例COPD患者中，9例否認(rèn)吸煙史，54例有吸煙史，其中輕度吸煙者3例，中度吸煙者2例，重度吸煙者49例。FEV1%pred均值為38.81±14.59，DLCO%pred均值為39.62±21.27。CAT為(17.56±6.70)分，PaO2為(10.87±3.19)kPa。對(duì)照組平均年齡為(70.30±10.28)歲。

2.2 COPD組與對(duì)照組骨密度情況比較分析

正態(tài)性檢驗(yàn)可知實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組骨密度數(shù)據(jù)分布不符合正態(tài)分布，因此COPD組與對(duì)照組的骨密度比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。COPD組和對(duì)照組骨密度中位數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，COPD組骨密度值較對(duì)照組顯著降低，見(jiàn)表1。

表1 COPD組和對(duì)照組骨密度比較Tab.1 Comparison of bone mineral density in COPD group and control group

2.3 不同GOLD分級(jí)與對(duì)照組骨密度比較分析

采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)法分析不同COPD分級(jí)患者與對(duì)照組骨密度中位數(shù)差異，結(jié)果顯示： COPD 2級(jí)、3級(jí)、4級(jí)與對(duì)照組間骨密度中位數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)；采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)分別對(duì)COPD 2級(jí)、3級(jí)、4級(jí)與對(duì)照組骨密

度中位數(shù)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示： 3級(jí)和對(duì)照組、4級(jí)與對(duì)照組骨密度中位數(shù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017、P=0.000)，2級(jí)與對(duì)照組骨密度中位數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000)，見(jiàn)表2。

表2 COPD組不同分級(jí)與對(duì)照組骨密度情況比較Tab.2 Comparison of bone mineral density between different grades of COPD patients and control group

2.4 COPD組和對(duì)照組骨量減少和OP發(fā)生率

COPD2級(jí)患者與對(duì)照組骨量減少及骨質(zhì)疏松的發(fā)生率無(wú)明顯差異(P>0.05)，COPD 3級(jí)、4級(jí)的患者骨量減少及骨質(zhì)疏松的發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5 Logistic回歸分析法結(jié)果

采用Logistic回歸分析法，分析年齡、吸煙量、PaO2、FEV1%pred、DLCO%、BMI、CAT是否為COPD患者合并骨量減少和骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素。結(jié)果顯示： BMI和FEV1%pred是COPD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的保護(hù)因素，CAT是其危險(xiǎn)因素。BMI越低，骨質(zhì)疏松的發(fā)生率越高(OR值0.656，P=0.001)；FEV1%pred越低，骨質(zhì)疏松的發(fā)生率越高(OR值0.885，P=0.001)；CAT評(píng)分越高，骨質(zhì)疏松的發(fā)生率越高(OR值1.209，P=0.001)。年齡、吸煙量、PaO2、DLCO%pred與COPD患者發(fā)生骨量減少和骨質(zhì)疏松無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。

表3 COPD組和對(duì)照組人群骨量減少和骨質(zhì)疏松的發(fā)生率情況Tab.3 The incidence of osteopenia and osteoporosis in COPD and control groups [n(%)]

3 討 論

本研究的主要發(fā)現(xiàn)如下： (1) COPD患者依據(jù)GOLD指南進(jìn)行分級(jí)，3級(jí)患者較健康人骨量減少、骨質(zhì)疏松的發(fā)生率增高，4級(jí)患者較健康人骨量明顯減少、骨質(zhì)疏松發(fā)生率顯著增高；(2) COPD患者的骨密度是與肺功能阻塞嚴(yán)重程度、CAT評(píng)分及BMI密切相關(guān)。

COPD組和對(duì)照組在骨密度中位數(shù)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，說(shuō)明COPD患者較健康人骨密度顯著降低。不同分級(jí)的COPD患者骨密度較健康人比較，中位值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其中2級(jí)COPD患者較健康人骨密度無(wú)明顯差異，3級(jí)、4級(jí)的COPD患者骨密度較健康人降低。3級(jí)COPD患者總體骨量下降的發(fā)生率(骨量減少41.9%+骨質(zhì)疏松25.8%)為67.7%，明顯高于2級(jí)患者的25%；4級(jí)患者的總體骨量下降的發(fā)生率(骨量減少70%+骨質(zhì)疏松25%)為95%，明顯高于3級(jí)患者。2級(jí)COPD患者與對(duì)照組骨量減少、骨質(zhì)疏松發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；3級(jí)COPD患者與對(duì)照組骨量減少、骨質(zhì)疏松發(fā)生率差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)；4級(jí)COPD患者與對(duì)照組骨量減少、骨質(zhì)疏松發(fā)生率差異均存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。這就表明3級(jí)、4級(jí)COPD患者是發(fā)生骨量減少和骨質(zhì)疏松的高危人群。應(yīng)給予充分重視，積極干預(yù)治療。

Logistic回歸分析結(jié)果顯示： 低FEV1%pred是COPD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素(OR值0.885，P<0.01)，這表明COPD患者的骨密度與氣流受限程度有關(guān)。氣流受限越嚴(yán)重，COPD患者骨密度值越低，骨量減少和骨質(zhì)疏松的發(fā)生率越高。分析其原因可能是因?yàn)镃OPD患者運(yùn)動(dòng)后呼吸困難加重，導(dǎo)致日常活動(dòng)減少，此外，食欲減退和營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致鈣和維生素D缺乏，造成肌肉萎縮和身體功能障礙。另一方面，炎性反應(yīng)在COPD患者發(fā)生OP中起主要作用，炎性因子通過(guò)激活核因子-κB配體受體激活劑(RANKL)導(dǎo)致其介導(dǎo)的骨吸收增加，使骨密度下降[6-7]。

最新的GOLD指南指出，COPD的嚴(yán)重程度評(píng)估不僅僅是氣流受限的程度，還包括癥狀，特別是在現(xiàn)在治療計(jì)劃中強(qiáng)調(diào)的患者生活質(zhì)量。CAT評(píng)估問(wèn)卷和呼吸困難指數(shù)評(píng)分(mMRC)是GOLD指南中推薦的作為COPD癥狀評(píng)估的方法。CAT評(píng)分問(wèn)卷主要考量的是COPD患者咳嗽、咳痰、胸悶、呼吸困難、日常生活是否受影響、外出自信、睡眠和精力這8個(gè)方面，共計(jì)40分。mMRC主要是對(duì)呼吸困難的評(píng)價(jià)。因此，CAT評(píng)估問(wèn)卷較mMRC評(píng)分更為全面，更能反映患者生活質(zhì)量情況，且簡(jiǎn)單易行。根據(jù)Logistic回歸分析結(jié)果，高CAT評(píng)分與男性COPD患者發(fā)生骨密度降低存在相關(guān)性。有研究[8]表明，在CAT評(píng)估問(wèn)卷中，胸悶、呼吸困難以及外出自信程度與低骨密度相關(guān)[8]。CAT反映患者癥狀及生活質(zhì)量，分值越高，癥狀越重，生活質(zhì)量越差，日?；顒?dòng)受限，外出減少，日光浴時(shí)間減少，維生素D的攝入減少，造成骨密度下降。此外，由于活動(dòng)減少，肌肉無(wú)力，造成患者身體搖晃和跌倒，也增加了骨折的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

低BMI被認(rèn)為是低骨密度和未來(lái)發(fā)生脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)關(guān)鍵危險(xiǎn)因素，而高BMI對(duì)骨質(zhì)疏松有保護(hù)作用[10]。在本研究中，根據(jù)Logistic結(jié)果顯示： BMI是COPD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的保護(hù)因素，低BMI的COPD患者更易發(fā)生骨質(zhì)疏松。分析可能的原因： COPD患者BMI通常較健康人群降低，主要是由于COPD患者細(xì)胞因子(如TNF-α)水平的增加導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激增加，造成COPD患者消耗增加，表現(xiàn)為惡液質(zhì)，并影響骨生成和刺激骨吸收造成骨代謝異常[11]。

有報(bào)道認(rèn)為： 在缺氧的條件下，可以改變骨微環(huán)境，可能會(huì)進(jìn)一步損害成骨細(xì)胞的分化和增強(qiáng)破骨細(xì)胞的形成，從而抑制骨形成，促進(jìn)骨吸收和加速骨丟失[12]。而在本研究中，DLCO%pred、PaO2與男性COPD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松無(wú)相關(guān)性，因此，低氧血癥是否為COPD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素有待進(jìn)一步研究證實(shí)。吸煙是COPD的重要發(fā)病因素，吸煙導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的潛在機(jī)制可能是： 包括向鈣激素代謝和腸道鈣吸收的改變，性激素的產(chǎn)生和代謝失調(diào)，腎上腺皮質(zhì)激素對(duì)核因子-κB受體活化因子(RANK)/RANKL/骨保護(hù)素(osteoprotegerin, OPG)系統(tǒng)的代謝改變，和吸煙對(duì)骨細(xì)胞的直接影響[13]。本研究發(fā)現(xiàn)男性COPD患者中，吸煙指數(shù)與骨密度間無(wú)相關(guān)性。有報(bào)導(dǎo)[14]指出： 與既往吸煙者相比，目前吸煙者骨密度在3年內(nèi)表現(xiàn)出更快速地下降。產(chǎn)生此結(jié)果的原因可能是： 本研究中吸煙指數(shù)考量的是吸煙累積量，而目前是否吸煙的情況未能體現(xiàn)。

本次研究的不足之處在于： (1) 樣本量較少，COPD1級(jí)患者缺失；(2) 未能對(duì)COPD急性加重的情況進(jìn)行隨訪記錄，且對(duì)于COPD并發(fā)癥情況未能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，因此，未能依據(jù)GOLD指南對(duì)COPD患者進(jìn)行分組討論；(3) 因臨床工作中忽視對(duì)COPD患者胸腰椎常規(guī)攝片，本次研究對(duì)COPD合并骨質(zhì)疏松性骨折的情況未做分析。

綜上所述，骨質(zhì)疏松癥是慢阻肺患者的一種常見(jiàn)合并癥，COPD患者較健康人骨密度下降。3級(jí)、4級(jí)COPD患者是發(fā)生骨量減少和骨質(zhì)疏松的高危人群。低BMI、低FEV1%、高CAT評(píng)分可能是COPD患者發(fā)生骨密度下降的危險(xiǎn)因素。因此，綜合慢阻肺患者肺功能損害程度及CAT評(píng)分，結(jié)合可能存在的危險(xiǎn)因素，可評(píng)估骨質(zhì)疏松發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于骨量正常或已發(fā)生骨量下降的患者，應(yīng)督促指導(dǎo)患者戒煙，家庭氧療，增加適當(dāng)戶外運(yùn)動(dòng)，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，減少或避免使用可引起骨量減少的藥物，如激素等。已發(fā)生骨質(zhì)疏松癥或合并骨質(zhì)疏松性骨折的患者，建議以鈣劑+維生素D為基礎(chǔ)，加用雙磷酸鹽，嚴(yán)重骨痛的患者則加用降鈣素[4]，病情嚴(yán)重者建議骨科進(jìn)一步診治。此外，建議動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)6～12個(gè)月骨密度情況，有助于觀察骨質(zhì)疏松進(jìn)展，并有助于評(píng)價(jià)療效。

[1] 徐錚,湯光宇.骨髓脂肪在骨質(zhì)疏松骨質(zhì)量研究中的進(jìn)展[J].同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2012,33(3): 121-124.

[2] REGAN E A, RADCLIFF T A, HENDERSON W G, et al. Improving hip fractures outcomes for COPD patients.[J]. COPD, 2013,10(1): 11-19.

[3] 文天林,孫天勝,王玲.骨質(zhì)疏松癥的流行病學(xué)、病因和分類[J].人民軍醫(yī),2010(9): 662-663.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志,2017,10(5): 413-443.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[J/OL].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版),2014,6(02): 67-80.

[6] ZHANG P F, PAN L, LUO Z Y, et al. Interrelationship of Circulating Matrix Metalloproteinase-9, TNF-α, and OPG/RANK/RANKL Systems in COPD Patients with Osteoporosis[J]. COPD, 2013,10(6): 650-656.

[7] BAI P, SUN Y, JIN J, et al. Disturbance of the OPG/RANK/RANKL pathway and systemic inflammation in COPD patients with emphysema and osteoporosis[J]. Respir Res,12(1): 157.

[8] SAKURAI-IESATO Y, KAWATA N, TADA Y, et al. The Relationship of Bone Mineral Density in Men with Chronic Obstructive Pulmonary Disease Classified According to the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD) Combined Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Assessment System[J]. Intern Med. 2017,56(14): 1781-1790.

[9] 盛艷玲，劉燕，田濤，等.C反應(yīng)蛋白及CAT問(wèn)卷在COPD合并肺動(dòng)脈高壓患者不同時(shí)期中的臨床意義[J].蘭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2017，43(1): 51-55.

[10] ONG T, SAHOTA O, TAN W, et al. A United Kingdom perspective on the relationship between body mass index (BMI) and bone health: a cross sectional analysis of data from the Nottingham Fracture Liaison Service[J]. Bone, 2014,59(1): 207-210.

[11] REMELS A H, GOSKER H R, LANGEN R C, et al. The mechanisms of cachexia underlying muscle dysfunction in COPD[J]. J Appl Physiol (1985), 2013,114(9): 1253-1262.

[12] LING L, YE Q, XIN J, et al. Protective effect of salidroside against bone loss via hypoxia-inducible factor-1α pathway-induced angiogenesis[J]. Sci Rep, 2016,6: 32131.

[13] YOON V, MAALOUF N M, SAKHAEE K. The effects of smoking on bone metabolism[J]. Osteoporos Int, 2012,23(8): 2081-2092.

[14] POMPE E, BARTSTRA J, VERHAAR H J, et al. Bone density loss on computed tomography at 3-year follow-up in current compared to former male smokers[J]. Eur J Radiol, 2017,89: 177-181.