瘢痕疙瘩治療方法的研究進展

郭小偉

摘要：瘢痕疙瘩是一種皮膚組織的過度增生性反應(yīng)，有明顯的家族遺傳性，患者年齡常<30歲，好發(fā)于胸前、肩部、上臂、面頰等部位，治療比較困難，復(fù)發(fā)率高。聯(lián)合治療的療效比單一治療效果更佳，且復(fù)發(fā)率低。最終選擇哪種治療方法往往取決于皮損的大小、位置，患者的年齡、復(fù)發(fā)率、美容要求以及臨床醫(yī)師的經(jīng)驗。本文對近年來國內(nèi)外對瘢痕疙瘩的治療方法進行綜述。

關(guān)鍵詞：瘢痕疙瘩；治療；方法

中圖分類號：R622 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1959（2017）26-0019-03

Abstract：Keloid is a reaction of hyperproliferative skin tissue，there are obvious genetic，often with age<30 years，good hair on the chest，shoulder，upper arm，cheeks and other parts，treatment is difficult，the recurrence rate is high.The better efficacy of the combined treatment than the single treatment effect，and low recurrence rate.Choose what kind of treatment often depends on the size of lesions，location，patient age，recurrence rate，beauty requirements and the experience of clinicians.This paper reviewed the domestic and abroad in recent years on keloid treatment.

Key words：Keloid；Treatment；Method

瘢痕疙瘩是指皮膚受創(chuàng)傷后結(jié)締組織過度增生和透明性變而形成的超出原損害范圍的皮膚良性腫瘤[1]。它是皮膚組織的過度增生性反應(yīng)，部分學(xué)者認(rèn)為是常染色體顯性遺傳，治療比較困難，復(fù)發(fā)率高。目前治療方法較多，包括藥物治療、放射治療、物理治療和手術(shù)治療等，聯(lián)合治療的療效比單一治療效果更佳，且復(fù)發(fā)率較低。其中局部注射糖皮質(zhì)激素是臨床應(yīng)用最廣泛的治療方法。單純手術(shù)療法易復(fù)發(fā)，手術(shù)聯(lián)合放射治療是治療瘢痕疙瘩的主要方法之一?，F(xiàn)在把近年來國內(nèi)外對瘢痕疙瘩的治療方法分別敘述。

1 概述

瘢痕疙瘩是在創(chuàng)傷修復(fù)過程中發(fā)生異常，以膠原為主的細胞外基纖維組織良性腫瘤，具有持續(xù)性強大增生力，可向四周健全皮膚呈蟹足樣浸潤。手術(shù)創(chuàng)傷、燙傷、燒傷、感染及注射為誘發(fā)因素，多見于30歲以下青少年與年輕女性，好發(fā)胸前、肩部、手等易受損傷處。患者常常感覺奇癢難忍，可以伴有疼痛，求治心切。瘢痕疙瘩的發(fā)病機制極為復(fù)雜，目前國內(nèi)外多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，瘢痕疙瘩增生的主要機制是多種細胞內(nèi)特別是細胞外因素單獨或協(xié)同作用導(dǎo)致的細胞外基質(zhì)過度產(chǎn)生，從而促進真皮中的成纖維細胞不可逆的持續(xù)性異常增生，最終導(dǎo)致瘢痕疙瘩的形成。疤痕疙瘩治療較為棘手，尚無一種療效可靠且安全的方法。目前治療方法較多，有外科手術(shù)切除、糖皮質(zhì)激素治療、放射治療、壓力療法、激光治療、冷凍治療、局部或系統(tǒng)藥物治療等多種療法，而選擇那種療法應(yīng)根據(jù)具體情況決定，臨床常采用綜合療法。

2 藥物治療

2.1糖皮質(zhì)激素局部注射

該法是目前瘢痕疙瘩公認(rèn)的運用最廣的一線療法，且最有效、安全、易行，適合瘢痕面積較小、結(jié)節(jié)狀或條索狀者，尤其適合于希望采取保守治療并且考慮治療費用的患者。糖皮質(zhì)激素治療瘢痕的原理是其具有抗炎、抗過敏、促進蛋白質(zhì)分解的作用，可以直接抑制纖維母細胞的DNA復(fù)制，抑制肉芽組織生長，減少膠原合成，促進膠原降解。還能穩(wěn)定肥大細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，減少組織胺等炎癥遞質(zhì)的釋放，減輕炎癥反應(yīng)強度[2]?？稍隗w內(nèi)降低膠原和蛋白聚糖的合成，減輕切口處的炎癥過程，抑制成纖維細胞增生，并導(dǎo)致局部缺氧。此外糖皮質(zhì)激素可抑制血漿蛋白酶抑制劑的生成，使膠原酶降解膠原增加。常采用曲安奈德和復(fù)方倍他米松局部注射，局部加壓注射至皮膚發(fā)白，瘢痕較厚者分層注射，面積較大者多點注射或應(yīng)用無針頭低壓注射器注射，每3 w注射1次，共注射3次[3]。具體治療時間和治療總量取決于瘢痕大小、治療效果和不良反應(yīng)。要皮損內(nèi)注射，注射應(yīng)至真皮中層。如果注射部位靠近表皮或注射到表皮內(nèi)，則會引起表皮萎縮；注射部位在真皮中層下方則效果不佳。常見不良反應(yīng)有疼痛、局部皮膚萎縮、毛細血管擴張、色素脫失。糖皮質(zhì)激素局部注射時加用利多卡因可減少疼痛。

2.2平陽霉素局部注射

平陽霉素是一種廣譜抗腫瘤抗生素，能抑制血管內(nèi)皮細胞增生，還能通過抑制瘢痕組織血液供應(yīng)，另外平陽霉素還能抑制膠原合成酶的活性，使瘢痕疙瘩膠原沉積得以控制，使瘢痕組織壞死液化[4]。

2.3咪喹莫特局部外用

咪喹莫特是一種新型免疫調(diào)節(jié)劑，有較強的抗病毒、抗腫瘤及免疫增強效應(yīng)，對瘢痕疙瘩成纖維細胞的增殖過程有明顯抑制作用，咪喹莫特可通過上調(diào)部分凋亡基因、抑癌基因來抑制瘢痕疙瘩成纖維細胞的增殖，并能抑制Ⅰ型和Ⅲ型前膠原的產(chǎn)生，且細胞抑制情況與咪喹莫特濃度和作用時間的變化成量效關(guān)系[5]，對防止瘢痕疙瘩術(shù)后復(fù)發(fā)具有較好的效果。咪喹莫特不良反應(yīng)主要是色素沉著。

2.4 5-氟尿嘧啶

5-氟尿嘧啶是具有抗代謝作用的嘧啶類似物，可通過抑制DNA合成而使細胞凋亡，常用于癌癥化療中。5-氟尿嘧啶不可逆地抑制胸苷酸合酶，耗竭DTMP，抑制DNA合成，局部外用5-氟尿嘧啶在體內(nèi)還可轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷，后者以偽代謝物的形式滲入RNA，局部外用5-氟尿嘧啶在體內(nèi)還可轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷，后者以偽代謝物的形式滲入RNA，干擾RNA的功能，抑制rRNA和mRNA在細胞核的轉(zhuǎn)錄過程，從而抑制成纖維細胞的生長繁殖，減少膠原沉積，抑制細胞浸潤[5]，5-氟尿嘧啶對新生血管也有很強的抑制作用。Sadeghinia[6]在實驗中發(fā)現(xiàn)，在不同時期觀察瘢痕疙瘩的瘙癢感、硬度等指標(biāo)，結(jié)果表明，5-氟尿嘧啶組效果優(yōu)于類固醇激素組。其局部注射可以避免局部注射糖皮質(zhì)激素引起的組織萎縮和毛細血管擴張，相對來說比較安全。一般用法是50 mg/ml局部注射，2～3次/w。其與激素聯(lián)合使用比單用其中一種效果更佳，且可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。5-氟尿嘧啶、糖皮質(zhì)激素和激光聯(lián)合治療瘢痕疙瘩起效快，治愈率明顯增加，且減少復(fù)發(fā)。三者聯(lián)合治療的不良反應(yīng)少，常見不良反應(yīng)為色素沉著和潰瘍。endprint

2.5磷（32P）酸鈉鹽敷貼器外用

32P敷貼器中的放射性元素32P不斷釋放的射線作用于瘢痕再生期的組織內(nèi)，使細胞內(nèi)酶系統(tǒng)的活性受到抑制，細胞代謝嚴(yán)重紊亂，細胞分裂能力喪失，出現(xiàn)死亡或者細胞的分泌機能減低，細胞生長受抑制，致使膠原的合成與沉積，減少成纖維細胞的數(shù)量，以及膠原纖維的合成；也可使成纖維細胞膜變性，前膠原的合成及排泌均受到阻礙而使膠原纖維的合成減少，瘢痕得以變平、變軟[7]，從而抑制瘢痕疙瘩的再生。

2.6曲尼斯特

曲尼斯特可抑制膠原的脯氨酰基和賴氨?；牧u化，對Ⅰ型和Ⅱ型膠原的合成都有抑制作用，對正常皮膚的成纖維細胞無影響；另外還可抑制瘢痕疙瘩中成纖維細胞轉(zhuǎn)化因子（TGF-β）的釋放，而TGF-β可抑制瘢痕疙瘩中膠原的合成。

2.7硅凝膠片

硅凝膠治療和預(yù)防瘢痕疙瘩的機制尚不清楚，主要是利用硅分子對成纖維細胞的抑制作用，從而減少了成纖維細胞的分裂增生，減少了細胞外基質(zhì)的大量分泌。目前認(rèn)為，硅凝膠片具有良好的親水、親皮膚性，在瘢痕疙瘩治療過程中起閉合作用和水合作用，從而達到軟化瘢痕和抑制增生的作用。肥大細胞可能是硅膠的靶細胞，硅膠減少肥大細胞的數(shù)量，增加瘢痕內(nèi)成纖維細胞的Fas的抗原表達。目前使用的硅膠產(chǎn)品很多，有乳膏、凝膠、硅膠膜、硅膠帶、泡沫等。此種方法不能應(yīng)用于開放性傷口，應(yīng)在皮膚愈合后立即使用。使用硅凝膠片必須使其與皮損面嚴(yán)密貼敷，每天貼敷時間越長越好，連續(xù)治療至少2～3個月以上才能夠產(chǎn)生療效[8]。

2.8其他

患者常外用復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠、丹芎瘢痕涂膜、維A酸、積雪苷軟膏、硅凝膠噴劑、瘢痕貼或美皮護治療，多為面積較大、彌散分布、癥狀明顯、或?qū)πg(shù)后復(fù)發(fā)顧慮較大者[9]。絲裂霉素C可通過抑制瘢痕成纖維細胞整聯(lián)蛋白的表達而起到抗瘢痕增生作用。在德國最近出版的瘢痕指南中，含有洋蔥提取物的瘢痕膏可以用來治療活動期的瘢痕和預(yù)防瘢痕切除術(shù)后的復(fù)發(fā)[10]。

2.9中醫(yī)療法

中醫(yī)認(rèn)為，瘢痕疙瘩是氣血壅滯，屬疽癥，是經(jīng)絡(luò)痹疽，邪毒與體內(nèi)濁氣、瘀血等引發(fā)的病癥。成年人及女性患者需重視活血化瘀治療，下頜部、胸部有皮損及皮損炎癥明顯者需重視清熱利濕治療[11]。陳剛等[12]通過研究得出丹參酮ⅡA培養(yǎng)液可以抑制瘢痕成纖維細胞的增殖，其作用效果與濃度有關(guān)。

3 放射治療

手術(shù)聯(lián)合早期放射療法已被認(rèn)為是一種行之有效的治療方法。常用放射性物質(zhì)有淺層X線、電子束及放射性核素如90Sr、32P、192Ir等。電子線放射治療瘢痕疙瘩有單獨進行、術(shù)后24 h以內(nèi)、術(shù)后24～48 h、術(shù)后7～10 d開始共四種方法。單獨進行放療因其復(fù)發(fā)率高，臨床多不使用。放射療法的機制可能是通過抑制血管再生和早期傷口愈合中的幼稚成纖維細胞，破壞膠原的合成和降解的平衡，從而抑制成纖維細胞的異常增生，另外可破壞瘢痕內(nèi)血管，使血管內(nèi)皮細胞萎縮，阻斷瘢痕內(nèi)血液供應(yīng)，從而起到防治瘢痕疙瘩的作用。正常組織的傷口愈合過程中，成纖維細胞通過有絲分裂在24 h大量增殖，并從4～5 d或6 d開始合成和分泌大量的膠原纖維和基質(zhì)成分，與新生毛細血管等共同形成肉芽組織[13]。手術(shù)后24 h內(nèi)切口處幼稚成纖維細胞占多數(shù)，以不穩(wěn)定的膠原纖維為主要成分，對放射線相對敏感，所以24 h內(nèi)開始放療為最佳時間，推薦總劑量為15～20 Gy，分次照射。放療時選擇的照射范圍應(yīng)在包括手術(shù)切口及縫合針眼外緣1 cm處，放療周圍正常組織用個體化鉛膜遮擋。放療最常見的急性反應(yīng)是皮膚紅斑和色素沉著。

4 物理治療

4.1 CO2激光

CO2激光可去除增生的瘢痕，破壞血管生成，抑制成纖維細胞生長和膠原合成。CO2激光輸出功率密度高，可極快達到氣化，顯著減少激光的熱損傷，且其熱能僅作用于靶組織，而不引起相鄰組織的損傷，手術(shù)時間快，出血少，傷口感染率低，愈合快，同時避免再次產(chǎn)生瘢痕的風(fēng)險。多適合面積較小、結(jié)節(jié)狀、瘢痕厚度較薄<5 mm患者。但CO2激光治療療效不佳，且復(fù)發(fā)率高。目前使用585 nm染料脈沖激光治療瘢痕疙瘩效果較好，比CO2激光治療的血管特異性更高，有效率也高。

4.2加壓療法

加壓療法是指皮膚燒傷以后的愈合過程中，局部使用彈力繃帶，可以預(yù)防燒傷后瘢痕疙瘩的發(fā)生。常用壓力為20～40 mmHg，24 h/d，連續(xù)使用6～12個月。多適合于年齡較小，四肢容易包扎的患者，多適合于年齡較小、四肢容易包扎的患者，與壓力造成缺氧和重新調(diào)整瘢痕膠原束的結(jié)構(gòu)有關(guān)。成功的關(guān)鍵在于“早”、“緊”、“久”，終止加壓的標(biāo)準(zhǔn)為瘢痕變軟，顏色變白。

4.3冷凍治療

應(yīng)用冷凍劑破壞局部細胞和血液微循環(huán)，使組織壞死脫落，以達祛除瘢痕的目的，適用于面積較小、結(jié)節(jié)狀或條索狀、瘢痕較薄<5 mm的患者。

5 手術(shù)治療

手術(shù)切除是治療瘢痕疙瘩的主要方法之一，應(yīng)掌握在瘢痕趨于穩(wěn)定及老化后為宜。單純手術(shù)治療因復(fù)發(fā)率高而很少采用，一般采用精細手術(shù)切除后，輔以其他療法綜合治療。手術(shù)操作原則要求切緣無張力或低張力，輕損傷縫合，術(shù)后無瘢痕組織殘留。對于較大瘢痕，術(shù)前為使皮膚充分松弛，常有先采用皮膚軟組織植入擴張器者[14]，還有采用術(shù)前患者自行手揪皮膚者，每日數(shù)小時，待皮膚緊張度明顯降低，估計縫合時基本無張力再進行手術(shù)。

綜上所述，瘢痕疙瘩的治療方法很多，但目前仍沒有任何一種方法能達到滿意療效，現(xiàn)在某些臨床實驗階段的方法正在開展，如有報道：水飛薊賓和氧化苦參堿可以抑制瘢痕疙瘩成纖維細胞的合成[15]，miR-200c抑制人瘢痕疙瘩成纖維細胞增殖和膠原合成[16]，兩種或幾種方法聯(lián)合治療比單一治療效果更好，復(fù)發(fā)率更低。治療方法的選擇取決于瘢痕疙瘩的大小、位置、患者年齡以及患者對美容的需求等。相信今后會有更好的方法應(yīng)用到臨床瘢痕疙瘩的治療中。endprint

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編輯/楊倩endprint