口服給藥方法決策的藥學基礎(chǔ)

李靜+張玉俠+呂遷洲+蔡映云

摘 要 探討口服給藥方法決策的藥學基礎(chǔ)。查閱文獻，總結(jié)口服給藥相關(guān)的藥學知識。口服給藥的服藥時間、間隔、劑量、順序、體位、進藥方法、送藥飲液、藥物保存等均與藥物的藥學特征相關(guān)。因此必須掌握口服給藥相關(guān)的藥學知識，才能正確、合理地運用此種給藥方式，保障患者用藥安全和有效。

關(guān)鍵詞 口服給藥 藥學 合理用藥

中圖分類號：R969.3 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2018）03-0057-04

Pharmaceutical basis for decision making in oral administration*

LI Jing 1**， ZHANG Yuxia 2， LYU Qianzhou 1***， CAI Yingyun 3

（1. Department of Pharmacy， 2. Nursing Department， 3. Department of Geriatrics， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT To investigate the pharmaceutical basis for oral administration. The literatures were reviewed and the pharmaceutical knowledge related to oral administration were summarized. The medication time， interval， dose， sequence and posture of oral administration， method of administration， delivery liquor and drug storage were all related to the pharmaceutical characteristics of the drugs. So it is necessary to master the knowledge of pharmacy related to oral administration so as to correctly and rationally use the way of administration， and to ensure the safety and effectiveness of medication.

KEY WORDS oral administration； pharmacy； rational use of medicine

口服給藥是臨床上應用最廣泛、最方便的給藥途徑。但若要使口服藥物最大程度地發(fā)揮藥效，避免或減少藥物不良反應的發(fā)生，還需正確、合理地運用口服給藥這種方式。而口服給藥方法的決策與病情、患者和藥學特征都有關(guān)系。相關(guān)知識不但是臨床醫(yī)生和臨床藥師必須掌握的，對于護士來說，也是十分重要的必須掌握的知識。本文就口服給藥相關(guān)的藥學知識作一介紹。

1 服藥的時間

口服藥的時間可根據(jù)一天的時間運作規(guī)律分清晨、上午、中午、下午、晚上等，也有根據(jù)進食的情況分餐前、餐時、餐后、任何時間等，有些還可以根據(jù)生理活動或病情而定，如疼痛發(fā)作時、活動前、入睡前等。服藥時間除了需結(jié)合患者的疾病、個體情況，還必須根據(jù)藥物理化性質(zhì)、藥效學、藥動學、藥物與食物或藥物的相互作用、藥物的不良反應等藥學知識來決定。

1.1 藥理作用

一般來說，對胃部無刺激性且在胃內(nèi)發(fā)揮作用的藥物，要餐前服用，如胃黏膜保護劑可在酸性介質(zhì)中形成高黏度物質(zhì)覆蓋在胃黏膜表面從而避免胃酸的刺激[1]。一些刺激食欲的健胃藥.宜在餐前服，可刺激味覺感受器，使胃液大量分泌。在消化過程中發(fā)揮作用的藥物如助消化藥應餐時服用。

降糖藥的服藥時間應根據(jù)作用機制、用藥目的而定。例如2型糖尿病患者胰島素分泌功能受損，餐后胰島素分泌減少或高峰相對延遲，使進餐后的血糖更高。為了控制餐后高血糖，使降糖藥血藥濃度達峰時間與餐后2 h血糖峰值相一致，從而起到最佳的降血糖作用，并減少下一次餐前低血糖反應的發(fā)生，一般需在餐前30 min服用。而阿卡波糖與食物中的碳水化合物競爭性抑制a-糖苷酶，可延緩碳水化合物降解，還可延緩葡萄糖的吸收，從而延緩和降低餐后血糖的升高，需在餐前即刻服用或與第一口主食咀嚼時服用[2]。

1.2 藥物的吸收

口服給藥后，藥物須先經(jīng)過胃腸道的吸收才能進入血液，所以影響藥物吸收的一些因素也決定了服藥時間。

1.2.1 食物的影響

藥物暴露的胃腸道環(huán)境直接影響藥物的吸收，而食物是影響胃腸道環(huán)境的重要因素，因為食物可以改變胃排空速率、改變消化道內(nèi)容物的pH，或與藥物發(fā)生理化反應等[3]。食物可延長藥物的胃排空時間，食物量越大，藥物的胃排空時間越長。且食物在消化時要吸收水分，使消化道內(nèi)液體減少，影響固體制劑的崩解和藥物溶解，影響藥物溶出速率。食物還使消化液黏度增大，減慢了藥物在胃腸壁擴散速度而影響吸收，減少有些藥物吸收，使峰濃度（Cmax）降低、達峰時間（Tmax）延長。因此，使藥物吸收速度和程度降低的那些藥物應空腹服用，例如食物會延緩對乙酰氨基酚的吸收速度，降低其生物利用度，空腹服用對乙酰氨基酚在20 min內(nèi)達到最大血藥濃度，而餐后服用的達峰時間需2 h[3]；又如培垛普利是前體藥物，吸收后轉(zhuǎn)化成活性代謝物培哚普利拉，而食物可降低培垛普利拉的轉(zhuǎn)化，影響其生物利用度，故必須餐前服用[4-5]。食物還可與藥物發(fā)生吸附、絡合等物理化學反應影響藥物吸收，如菠菜、茶、杏仁等含豐富的草酸，與鈣補充劑同服時草酸在小腸內(nèi)會與鈣結(jié)合，產(chǎn)生無法吸收的不可溶物質(zhì)，阻礙鈣的吸收[3]。食物中纖維可吸附地高辛，使其吸收率降低10%左右。食物和奶制品中的多價金屬離子（如鈣、鎂、鐵、鋅等）容易與喹諾酮類、四環(huán)素類藥物絡合，對藥物的吸收和療效有明顯影響，因此這些藥物和相應的食物應錯時服用[4]。endprint

另一方面，食物也可促進有些藥物的吸收。脂肪類食物可促進膽汁分泌，膽汁酸具有表面活性作用，可增加難溶性藥物的溶解度，提高藥物吸收。食物還可減少藥物對胃腸道的刺激性和提高胃中不穩(wěn)定藥物的穩(wěn)定性。食物降低胃排空速率可延長溶出較慢的藥物在胃內(nèi)的滯留時間，從而增加藥物的胃吸收，如脂溶性維生素因食物中有較充足的油脂使其更易吸收，故宜在餐后服用。維生素B2特定吸收部位在小腸上部，若空腹服用則胃排空快，大量的維生素B2在短時間內(nèi)通過胃集中于十二指腸，降低其生物利用度。而餐后服可延緩胃排空，使其在小腸中較充分地吸收。但須注意的是進食后組織器官的血流量增加，使有些藥物的吸收加快、生物利用度增大、血濃度過高，容易出現(xiàn)不良反應，如美托洛爾普通片劑，適宜空腹服用[3]。

1.2.2 藥物相互作用

服藥時間還需考慮藥物相互作用對藥物吸收的影響，如鋁碳酸鎂會與其他藥物結(jié)合而降低吸收，影響療效，應錯開1～2 h服用[3]。含鐵、鋅、鎂、鈣的制劑可干擾喹諾酮類藥物的吸收，需在服用喹諾酮類藥物前或后至少間隔2 h服用[2-4]。

1.3 藥物的不良反應

為了避免或減輕藥物造成的不良反應，對胃腸道刺激性較強的藥物要餐后服用，如非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素類藥、組胺H1受體阻斷藥、鐵劑等?？惯^敏藥宜在臨睡前30 min服用，可減少嗜睡等副作用。若與食物同服可減輕不良反應而又不影響生物利用度的藥物則推薦餐時服用，例如卡維地洛為非選擇性的b和a阻滯劑，口服后很快被吸收，但與食物一起服用時，其吸收減慢而生物利用度沒有明顯受影響，且可減少引起體位性低血壓的危險性，因此推薦對充血性心衰患者必須餐時服用[4]。二甲雙胍胃腸道不良反應發(fā)生率高，常于餐中或餐后即服[5]。氫氯噻嗪應在早上給藥，此時尿中排出的Na+/K+比值較大，副作用減小，且可避免夜間尿多影響睡眠[6]。

1.4 藥物起效時間、藥物的半衰期和生物節(jié)律

藥物起效時間、藥物半衰期等藥動學特點和生物節(jié)律等也決定了口服藥物的給藥時間。如硝酸甘油舌下含服起效快，藥效維持時間也短，預防心絞痛時，可在勞作或如廁前5～10 min含服。心絞痛發(fā)作時，含服1片硝酸甘油無效，5 min后即可再含服第2片。暈車、暈船者需提前30 min服用防暈車藥才能起到預防作用。主要降膽固醇的他汀類藥物，因膽固醇合成高峰在凌晨，大部分他汀類藥物半衰期較短，一般推薦睡前服用，但半衰期很長的他汀如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，則可在一天中的任何時間服用。高血壓患者24 h血壓呈晝夜節(jié)律變化，一般只需白天用藥。若夜間血壓不高者臨睡仍然用藥，則血壓下降過低，易誘發(fā)腦梗[6]。治療便秘的瀉藥如酚酞、液體石蠟等，服藥后8～10 h才見效，一般睡前給藥，可在次日早晨排便，若白天服藥，晚上頻繁排便則影響睡眠。

值得注意的是生物節(jié)律可改變藥物在體內(nèi)的藥動學和藥效學，使藥物的生物利用度、血藥濃度、藥物代謝和消除過程隨之發(fā)生變化。為達到最佳療效，減少不良反應的發(fā)生，需要選擇合適的時間服藥。例如地高辛于上午8～10時服用時，血藥峰濃度稍低，但生物利用度和效應最大；若下午2～4時服用時，盡管血藥峰濃度高但生物利用度低。所以上午服用地高辛不但能增加療效，而且能減低其毒性作用。鈣拮抗劑、硝酸酯類、b受體阻滯劑在上午使用，可明顯擴張冠狀動脈、改善心肌缺血；但若下午服用則作用強度不如上午。所以心絞痛患者最好早晨醒來時馬上服用抗心絞痛藥[1]。

2 服藥間隔

口服藥物服藥間隔與藥物的半衰期、藥物體內(nèi)消除的速度、藥物的劑型等有關(guān)。

2.1 半衰期和體內(nèi)消除的速度

多數(shù)藥物的給藥間隔略等于一個半衰期。血漿半衰期短的藥物給藥間隔短，給藥次數(shù)多；半衰期長的給藥間隔相對延長，可減少給藥次數(shù)或一天一次給藥。所謂“1日多次”服藥，這里的1日應按24 h計算。如普羅帕酮一日3次口服，給藥間隔應為每8 h一次，這樣才能維持體內(nèi)恒定的血藥濃度。而對于高濃度持續(xù)給藥會導致耐藥的硝酸酯類藥物，則不應每天平均數(shù)小時一次，而推薦采用偏心給藥或間歇給藥方法，即將一天的劑量集中在白天分次服用，使當天最后一次服藥與次日第一次服藥之間至少間隔14 h，減少體內(nèi)藥物濃度的恒定性，避免激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，從而保持該藥抗心絞痛作用。

2.2 劑型

緩釋片或控釋片則可延長給藥間隔，實現(xiàn)每日1～2次給藥，不僅使體內(nèi)血藥濃度相對平穩(wěn)，還能提高患者的依從性。如硝苯地平片制成長效劑型硝苯地平緩釋片，其在體內(nèi)緩慢釋放，血藥濃度-時間曲線平緩長久；若制成控釋片，則以零級速率恒速釋放，藥效更為平穩(wěn)。

3 服藥的劑量

藥物一般按常用劑量服用，但有些藥的劑量必須個體化，這除了與機體差異、治療目標等有關(guān)外，藥學特性也是重要因素。例如某些藥物治療窗比較窄，容易引起毒性反應，而該藥物的代謝清除又受生理、病理、藥物相互作用等影響較大，需要監(jiān)測血藥濃度和加強藥學監(jiān)護，根據(jù)藥動學和藥效學原理來確定適合該患者的個體化的給藥方案。例如服用免疫抑制劑環(huán)孢素、他克莫司、霉酚酸酯者都需要監(jiān)測血藥濃度，避免其血藥濃度過高引起毒副作用或血藥濃度過低導致器官移植排斥反應[7]；又如地高辛給藥前應先測脈率、心率，并注意其節(jié)律變化，脈率低于60次/min或節(jié)律齊時則不可繼續(xù)服用，懷疑地高辛中毒時，需進行血藥濃度監(jiān)測并調(diào)整劑量。

4 進藥方法

口服藥物的進藥方法有吞服、嚼服、沖服、舌下含服等，與藥物的劑型和藥動學特性有關(guān)。液體狀的口服制劑，可按醫(yī)囑或說明書上的用量，直接飲用。顆粒劑需用溫水沖服，粉劑也應溶解在水中后服用，以免藥粉嗆人氣管。一般片劑和膠囊可吞服，但不可干吞。而泡騰片是含有泡騰崩解劑（通常是有機酸和碳酸鈉、碳酸氫鈉的混合物）的一種片劑，遇水后即可發(fā)生酸堿反應，產(chǎn)生大量二氧化碳，使片劑迅速崩解和融化[8]，故不能直接放入口中。如果直接吞服則在口中或胃中產(chǎn)生大量二氧化碳可導致窒息甚至死亡，尤其是兒童。另外，藥物經(jīng)胃腸道上皮進入全身血液循環(huán)前，先由肝門循環(huán)將攝入的藥物轉(zhuǎn)運到肝臟，肝酶會使一部分攝入的藥物失活，即所謂首過效應。口服藥物在肝臟的首過效應越大，生物利用度越低。如硝酸甘油口服起效慢且由于肝臟的首過效應使藥效大大降低，必須舌下含服才能快速起效。endprint

對牙齒有腐蝕作用或使牙齒染色的藥物，如鐵劑、酸類，為避免藥物和牙齒接觸，可用飲水管吸入藥液，且在服藥后漱口[6]。

口服藥物整片吞服，還是可以掰開、壓碎或咀嚼，與藥物的劑型和制劑工藝有關(guān)。糖衣片、腸溶片、膠囊劑等，不要嚼碎、壓碎或拆開服用，若破碎服用則可影響治療效果或增加不良反應。如阿司匹林腸溶片在普通片劑外面包裹了腸溶衣，在胃液中不崩解，而在腸液中開始崩解和吸收，避免了對胃黏膜的直接刺激作用。達比加群酯膠囊如在去除膠囊外殼后直接服用顆粒，其生物利用度可能會有最高達75%的增加，這就可能大大增高達比加群血藥濃度，并導致出血風險增高[9]。因此，在服藥前應注意膠囊的完整性，告知患者千萬不可打開膠囊而直接服用其中的顆粒。膠囊劑一般也不適合拆開將膠囊內(nèi)的藥物倒出服用，制成膠囊的藥物常常是味苦、難聞、對消化道黏膜有刺激性或者藥物會被胃酸破壞，拆開服用就達不到預期的治療效果或易發(fā)生不良反應?？蒯屍?、雙層片等若破碎后服用，則破壞藥物內(nèi)部骨架結(jié)構(gòu)而使藥物達不到原來長效的目的，且短時間內(nèi)突然大量釋放，易造成毒副作用。對藥片上有明顯切痕的緩釋片可以沿切痕掰開服用， 但是不要研碎。對于必須完整吞服的藥片或膠囊，而吞咽困難者，可將藥物放在舌的后部，喝水咽下。

而某些藥物則需咀嚼后服用，才能更快更好地發(fā)揮作用。例如鋁碳酸鎂經(jīng)咀嚼后分散成微小顆粒，覆蓋在消化道黏膜上形成保護膜。鈣制劑崩解較慢，嚼碎后服用不僅有利于鈣離子的溶解，還可減輕對胃黏膜的刺激。阿司匹林腸溶片一般情況下需整片吞服，但是在急性心肌梗死急救時，為了快速發(fā)揮療效，必須嚼服。

當患者昏迷、吞咽困難時，需通過鼻飼等方式將口服藥物直接輸入胃腸道。鼻飼給藥的藥物劑型通常以溶液劑、糖漿劑、混懸劑或可溶性片劑較為適宜。也可以將藥片磨粉后和水注入鼻飼管。但腸溶片磨粉后破壞了藥片表面的特殊結(jié)構(gòu)，不能對胃黏膜起到保護作用；控緩釋片磨粉后破壞了控緩釋的結(jié)構(gòu)，達不到控緩釋的作用；它們都不宜經(jīng)胃管給藥。

5 服藥的順序

幾種藥物可一起服用還是必須分服及先后順序安排主要應考慮相互影響問題。如止咳糖漿與其它藥物聯(lián)合服用，應最后服用止咳糖漿[6]。因服用止咳糖漿后不宜飲水，以免沖淡藥物，降低療效。有些藥物的吸收會受到助消化藥或增加胃腸蠕動藥的影響，可以先服或間隔2 h后服用。如甲氧氯普胺與對乙酰氨基酚、四環(huán)素、左旋多巴、環(huán)孢素合用時，可增加后者在小腸內(nèi)的吸收，與西咪替丁、慢溶劑型地高辛同用，會使后者的胃腸道吸收減少，如間隔2 h服用可以減少這種影響?？紒硐┌房裳泳徎蚪档推渌c之同服的藥物的吸收，特別是酸性藥物；也可減少肝腸循環(huán)，如噻嗪類利尿藥、地高辛、雌激素、孕激素、甲狀腺激素、華法林等；可在考來烯胺服用前1 h或服用后4～6 h再服用其它藥物[4-5]。

6 服藥的體位

口服藥物一般采用直立體位或端坐體位，尤其是大藥片和膠囊，這樣可使藥物順利經(jīng)過食道進入胃。服藥后一般不能立即臥床，要稍活動再臥床休息。臥位吞服藥物則易使藥物粘在食道上，藥物直接刺激食道黏膜會引發(fā)炎癥和潰瘍，且藥物不能完全進入胃腸道也會影響療效，如口服抗生素、抗腫瘤藥、抗膽堿藥、鐵劑、膠囊劑等；若飲水量太少或服藥后立即臥床，更容易引起藥物性食管潰瘍[6]。

硝酸甘油能擴張外周血管、降低血壓，患者含服硝酸甘油時如采取站立體位則可能因體位性低血壓而暈厥。因此，含服硝酸甘油最好采取半臥位。服用睡眠誘導期短的安眠藥如唑吡坦作用快，應在睡前服用，服用后立即躺臥，以免發(fā)生意外[2]。

7 送藥的飲液

對于大多數(shù)口服藥物，最好的送藥飲液是白開水[6]。水有潤滑口腔和食道的作用，又能加速藥物在胃里的溶解，促進吸收。白開水與所服藥物也沒有相互作用之虞。飲液還有利于加速排泄，減少毒副作用。

送藥飲液量需根據(jù)藥理作用和不良反應等特點有所差異。例如止咳糖漿服后不宜飲水，以免沖淡藥物，降低療效[6]。某些藥物為減少不良反應必須多飲水，如復方新諾明經(jīng)腎臟排泄，尿少時易析出結(jié)晶引起腎小管堵塞，需指導患者服藥后多飲水；服用苯溴馬隆期間也需大量飲水以增加尿量（治療初期飲水量不得少于1.5～2 L），以免在排泄的尿中尿酸濃度過高導致尿酸結(jié)晶。對于一些腸溶制劑如阿司匹林腸溶片，服藥時增加飲水量，使胃內(nèi)容物體積增大，滲透壓降低，胃排空速率加快，進入小腸后藥物的稀釋液可與腸壁充分接觸，也有利于藥物的吸收[4]。

飲液的溫度不宜過高[6]，一些助消化藥如胃蛋白酶合劑、淀粉酶、多酶片等，遇熱后會凝固變性。如維生素C不穩(wěn)定，遇熱水后易失去藥效；含活性菌類如地衣芽孢桿菌活菌顆粒、雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊等遇熱后活性菌會被滅活。泡騰片則應先取半杯涼開水或低于40 ℃溫開水（100～150 ml），將一次用量的藥片投入其中，待氣泡完全消失后，搖勻后服下。膠囊遇水會變軟變黏，服用后易附著在食道壁上，造成損傷甚至潰瘍，所以送服膠囊時要多喝水，以保證藥物確實被送達胃部，因此飲水量應不少于300 ml。

禁用茶、咖啡、果汁或牛奶送服藥[6]，因為果汁含酸性物質(zhì)，可使藥物提前分解或使糖衣提前溶化，不利于吸收。某些堿性藥物如碳酸氫鈉等與酸性果汁同時服用，會發(fā)生酸堿中和反應影響藥效。酸性果汁送服磺胺類藥物則可降低藥物的溶解度，易引起尿路結(jié)石。一些藥物如苯二氮？類、鈣拮抗劑、環(huán)孢素等用葡萄柚汁送服，可使吸收量增加。例如環(huán)孢素與葡萄柚汁同服，環(huán)孢素AUC和Tmax比用水送服高1.5倍[3]。大量的葡萄柚汁還可抑制肝藥酶的活性，使經(jīng)CYP 3A4代謝的藥物的血藥濃度增高，引起不良反應。茶葉中含有咖啡因、鞣酸等，這些物質(zhì)可與某些藥物成分發(fā)生反應，使藥物失效或產(chǎn)生不良后果。如鐵劑和茶葉中的鞣酸接觸，可形成難溶性鐵鹽，妨礙吸收。牛奶中含蛋白質(zhì)、脂肪酸較多，可在藥片周圍形成薄膜將藥物包裹起來，影響藥物的吸收。奶制品中還含有較多的鈣、磷酸鹽等，這些物質(zhì)可與某些藥物生成難溶性鹽類，影響療效。endprint

8 藥物的保存

藥物的保存條件與藥物的理化性質(zhì)和劑型有關(guān)。有些易潮解、易氧化的藥物需密閉保存，例如維生素C會被空氣緩慢氧化變色，制成的內(nèi)服泡騰片吸濕性很強，逐漸引潮，致崩解不良，應采用錫紙遮光、帶干燥劑、密閉儲存包裝，以增強藥品的穩(wěn)定性[8]。散劑的比表面積大，其吸濕性、風化性也較顯著，散劑吸濕后會結(jié)塊、變色、分解等，從而降低藥物療效。膠囊劑在高溫、高濕條件下不穩(wěn)定，若長期儲存，其崩解時限明顯延長，溶出度也有很大變化。儲存溫度一般不應超過25 ℃，相對濕度不超過45%。當然過分干燥也會使膠囊囊殼中的水分丟失而易脆裂[4]。有些藥物還需要避光保存，如硝酸甘油片需保存在棕色玻璃瓶中，遮光密封在陰涼處（不超過20 ℃）保存。有些藥物制成薄膜衣片后相對穩(wěn)定，但一旦分割后則不穩(wěn)定，必須盡快服用，如鹽酸貝尼地平片完整藥片時可在1～30 ℃密封保存，而藥分割后必須避光保存并在60 d內(nèi)盡快服用。有些藥物還需要冷藏保存，如雙歧桿菌三聯(lián)活菌散是活菌制劑，為保持藥物活性應于2～8 ℃避光保存[4]。

綜上所述，口服給藥方法與藥學特點密切相關(guān)，決策時必須注意到這些問題，才能正確、合理地運用這些給藥方式，保障患者用藥安全和療效。

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