鈣拮抗劑抗高血壓的作用特點及臨床應(yīng)用

徐敏

摘 要 高血壓是一種發(fā)病率較高的臨床常見病癥，對患者身心健康造成嚴重影響。鈣拮抗劑已經(jīng)成為臨床廣泛應(yīng)用的治療高血壓的藥物。本文闡述了鈣拮抗劑治療高血壓的作用機制，分析了鈣拮抗劑的種類、應(yīng)用情況以及其對高血壓的治療效果，從經(jīng)濟學(xué)角度評價了鈣拮抗劑作為高血壓藥物的經(jīng)濟性，進一步提高患者對鈣拮抗劑作為治療高血壓藥物的認識。

關(guān)鍵詞 鈣拮抗劑 高血壓 作用特點 臨床應(yīng)用

中圖分類號：R972.4 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2018）03-0037-05

The antihypertensive effect of calcium antagonist and its clinical application

XU Min*

（Community Health Service Center of North Sichuan Street in Hongkou District， Shanghai 200080， China）

ABSTRACT Hypertension is a common disease with high incidence， which can cause a serious impact on the physical and mental health of the patients. Calcium antagonists have been widely used in the treatment of hypertension. The mechanism of calcium antagonists for the treatment of hypertension is introduced and the types of calcium antagonists， their application and therapeutic effects on hypertension are analyzed， and furthermore the economy of calcium antagonists as an antihypertensive drug is assessed from an economic point of view so as to improve the understanding of their application in the treatment of hypertension.

KEY WORDS calcium antagonist； hypertension； action characteristics； clinical application

高血壓疾病是對人類健康造成嚴重危害的一種疾病。全球每年因高血壓引發(fā)的疾病而死亡的人數(shù)達數(shù)百萬人。近年來，隨著人們生活水平的提高，我國高血壓患者人數(shù)也迅猛增長，我國高血壓患者的數(shù)量超過2億人，已經(jīng)成為致死致殘的一個主要原因[1]。隨著對高血壓病的全面認識，一些傳統(tǒng)的降壓藥品因療效不確切和嚴重的副作用，國外已逐漸淘汰或被禁用。在眾多的抗高血壓藥物中，鈣拮抗劑已經(jīng)成為臨床廣泛應(yīng)用的治療高血壓的藥物，在市場中占據(jù)重要地位，得到了眾多醫(yī)務(wù)工作者以及高血壓患者的青睞[2]。根據(jù)現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，鈣拮抗劑是一種最適合于中國高血壓人群、具有良好經(jīng)濟學(xué)效益的降壓藥物[3]。本文闡述了鈣拮抗劑的降壓機制，在高血壓治療中的應(yīng)用及藥物的經(jīng)濟學(xué)評價。

1 鈣拮抗劑的降壓機制

鈣拮抗劑（calicum antagonist），又稱鈣通道阻滯劑（calcium channel blockers， CCB），是可選擇性阻滯Ca2+經(jīng)細胞膜上的慢通道進入細胞內(nèi)，從而減少Ca2+內(nèi)流的一種藥物[4]。

鈣拮抗劑主要通過阻滯細胞外Ca2+經(jīng)電壓依賴L型鈣通道進人血管平滑肌細胞內(nèi)，減少血管的收縮性。同時，鈣拮抗劑內(nèi)皮素、a1腎上腺能受體和血管緊張素Ⅱ的縮血管效應(yīng)具有一定的拮抗作用，減弱其氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而起到降壓效果[5]。肌動蛋白（細肌絲）和肌凝蛋白（粗肌絲）是血管平滑肌中兩種主要收縮蛋白。血管平滑肌的收縮是由鈣調(diào)素（calmodulin）與鈣離子結(jié)合后活化的復(fù)合物激活肌凝蛋白激酶，使其輕鏈磷酸化，從而引起肌動蛋白與肌凝蛋白間的相互作用而形成[6]。血管平滑肌的收縮依賴于細胞質(zhì)中游離鈣的濃度，而血管平滑肌由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)育不如骨骼肌良好，細胞內(nèi)鈣濃度很大程度依賴于細胞外鈣的內(nèi)流。鈣向細胞內(nèi)流入主要通過依賴于細胞膜電位的鈣通道和激動受體的鈣通道，多數(shù)鈣拮抗劑是通過前者發(fā)揮作用的。鈣拮抗劑主要通過阻滯鈣通道的閘門、使鈣通道變形或在外閘與鈣競爭等作用阻止鈣向細胞內(nèi)流入。鈣拮抗劑在細胞內(nèi)也可作用部位有肌膜、肌漿網(wǎng)、線粒體等，從而抑制興奮-收縮偶聯(lián)中Ca2+的利用性和從各離子池中釋放，降低細胞內(nèi)游離鈣濃度，因此能使血管擴張，起到降壓效果[7]。

2 鈣拮抗劑在高血壓治療中的應(yīng)用分析

隨著鈣拮抗劑在臨床中的大量應(yīng)用，其有效性和安全性得到充分肯定，同時在實際的使用過程中并沒有明顯的年齡及人種差異，對不同類型和程度的高血壓治療均具有良好的療效，尤其是對老年高血壓患者，以及高血壓合并冠心病、外周血管病、糖耐量異常及腎損害、腦卒中等疾病患者的二級預(yù)防具有顯著效果[8-9]。鈣拮抗劑具有起效快、降壓幅度大以及不影響血糖和脂代謝的優(yōu)點，并具有明顯靶器官保護作用[10]。同時，鈣拮抗劑的降壓幅度與患者用藥前的血壓呈一定正相關(guān)，但鈣拮抗劑的降壓效果與患者在治療前所用藥物的種類及劑量無關(guān)。

2.1 鈣拮抗劑的種類及特點

從藥物的分子結(jié)構(gòu)和作用亞單位的角度，鈣拮抗劑可分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類，前者以硝苯地平（nifedipien）為代表，后者有維拉帕米（verapamil）和地爾硫？（diltiazem）。從藥物作用時間的角度，鈣拮抗劑又可分為短效和長效鈣拮抗劑。長效鈣拮抗劑主要有三種，包括：長半衰期藥物氨氯地平（amloidpine）、脂溶性膜控型藥物拉西地平（lacidipine）、樂卡地平（lercanidipine）和緩釋或控釋制劑：如非洛地平緩釋片、硝苯地平控釋片等[5]。endprint

《中國高血壓防治指南2010》[11]推薦的供臨床診療選用的口服二氫吡啶類的CCB降壓藥主要有硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、非洛地平、拉西地平、卡尼地平、尼群地平、貝尼地平、樂卡地平。非二氫吡啶類的有維拉帕米、地爾硫？。由于二氫吡啶類對血管的作用較強，因而在臨床上應(yīng)用最為廣泛。從二氫吡啶類CCB類藥物問世以來，經(jīng)過了幾代藥物的不斷演變[12]。第一代以硝苯地平為主，是使用最普遍的CCB，其服用后降壓迅速，但會導(dǎo)致血管擴張速度過快，引起患者心跳急速、面部發(fā)紅等不良反應(yīng)，并且由于其作用時間短，患者需要一天多次服藥，一定程度上給患者帶來了不便?；谝陨先秉c，第二代二氫吡啶類CCB通過改變成緩控釋劑型，將藥物緩慢釋放，從而達到長效降壓的目的，其中以硝苯地平控釋片和非洛地平緩釋片為主。但是受到劑型的影響，這類降壓藥物不能掰開使用，并且容易受到胃腸道功能的影響。以苯磺酸氨氯地平片為代表藥物的第三代鈣拮抗劑[13-14]，其分子本身具有長效性，半衰期達到35～50 h，因此24 h平穩(wěn)降壓，并且不受進食和腸道功能影響，與其他藥物相互作用少。氨氯地平亦可用于頸動脈和冠狀動脈粥樣硬化的治療，提高動脈彈性，減少腎小球濾過率的下降[15]。

2.2 鈣拮抗劑在聯(lián)合治療高血壓中的應(yīng)用

高血壓的發(fā)病機制相對復(fù)雜，單方抗高血壓藥物雖具有降壓效果，但其降壓機制單一。利用不同的降壓機制的藥物，通過優(yōu)化各組分配比，組成復(fù)方抗高血壓藥物，可減少服用劑量，達到降壓效果，并降低功能器官的損傷。聯(lián)合治療已成為高血壓治療的一種常用方案，在眾多抗高血壓試驗中，如英國糖尿病前瞻性研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study， UKPDS）、糖尿病合適控制血壓試驗（Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes， ABCD）、血壓目標(biāo)研究（Hypertension Optimal Treatment， HOT）、非洲美國人腎臟病與高血壓研究（African-American Study of Kidney Disease and Hypertension， AASK）、厄貝沙坦糖尿病腎病試驗（Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial， IDNT）等試驗均使用了2～4種降壓藥[16]。

2.2.1 鈣拮抗劑與b受體阻滯劑的聯(lián)合應(yīng)用

b受體阻滯劑可通過抑制心臟受體，減弱心肌收縮，舒緩心律及減少心排血量，且可抑制兒茶酚胺，降低心臟及外周惡性循環(huán)的不良現(xiàn)象[17]。b受體阻滯劑與鈣拮抗劑的聯(lián)合應(yīng)用是我國臨床中治療高血壓疾病的一種常見方案。

廖國清[18]研究了鈣拮抗劑聯(lián)合b受體阻滯劑對高血壓的療效情況，選取該院2010年2月至2011年1月收治入院的高血壓患者142例，隨機分為觀察組及對照組，觀察組采用b受體阻滯劑（美托洛爾）結(jié)合鈣拮抗劑（非洛地平）治療，對照組采用鈣拮抗劑（非洛地平）對高血壓進行治療，比較兩組患者的臨床療效。結(jié)果表明，經(jīng)過30 d的治療后，觀察組總有效率達到了94%，癥狀改善率達到了95%；對照組總有效率為81%，癥狀改善率為77%，兩組比較差異具統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。可見b受體阻滯劑聯(lián)合鈣拮抗劑對高血壓的控制效果更好。馬新釗[19]比較了鈣拮抗劑聯(lián)合b受體阻滯劑治療中青年高血壓的慢性病管理效果，將該社區(qū)174例中青年高血壓患者隨機分為鈣拮抗劑聯(lián)合b受體阻滯劑組（治療組）和鈣拮抗劑組（對照組），治療3個月并連續(xù)隨訪3個月。結(jié)果表明，治療組收縮壓降幅和癥狀改善優(yōu)于對照組（P<0.05）。凌受毅等[20]將2010年8月—2012年3月該院門診及住院的87例中青年高血壓患者，隨機分為治療組（鈣拮抗劑聯(lián)合b受體阻滯劑）和對照組（鈣拮抗劑聯(lián)合血管緊張素受體拮抗劑）。治療組給予左旋氨氯地平聯(lián)合美托洛爾緩釋片，對照組給予左旋氨氯地平聯(lián)合纈沙坦，比較兩組治療有效率及心率的變化。所有患者治療8周，治療組降壓總有效率達到了95%，對照組降壓總有效率為85%，兩組具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）。治療組心率下降較對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）?？梢?，b受體阻滯劑聯(lián)合鈣拮抗劑是中青年高交感張力高血壓治療的最佳聯(lián)合方案之一。

2.2.2 鈣拮抗劑與利尿劑的聯(lián)合應(yīng)用

鈣拮抗劑和利尿劑均是老年單純收縮期高血壓的首選用藥，利尿劑和鈣拮抗劑是聯(lián)合降壓治療中常用的組合方案?！吨袊哐獕褐改?010》、《歐洲高血壓管理指南2013》、美國JNC8、心臟協(xié)會、心臟病學(xué)會、疾病預(yù)防控制中心、血液病學(xué)會及國際高血壓學(xué)會的指南均將鈣拮抗劑與利尿劑聯(lián)合應(yīng)用列為聯(lián)合降壓方案之一[21]。從降壓機制而言，利尿劑主要通過促進鈉排泄降壓，鈣拮抗劑則直接通過擴張血管降壓。鈣拮抗劑聯(lián)合利尿劑可降低血容量，提高大動脈彈性功能，從而更適用于單純收縮期高血壓合并血容量增多及鈉鹽攝入過多人群的高血壓治療，尤其是亞洲人群、低腎素水平患者（如多數(shù)老年高血壓患者）。歐洲收縮期高血壓試驗、老年收縮期高血壓試驗、FENER研究等大量循證醫(yī)學(xué)試驗表明利尿劑與鈣拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用在臨床上具有合理性及可行性，能使主要心血管事件減少26%～30%，腦卒中減少36%～42%。VALUE研究顯示，鈣拮抗劑與利尿劑聯(lián)合應(yīng)用可使心肌梗死發(fā)生風(fēng)險降低19%，腦卒發(fā)生風(fēng)險降低15%。在我國，鈣拮抗劑與利尿劑在我國應(yīng)用廣泛、價格低廉、經(jīng)濟效益比高，適于在貧困、偏遠地區(qū)及基層推廣，因此兩者聯(lián)合比較適合我國國情。

以往的研究結(jié)果顯示，利尿劑可能導(dǎo)致脂質(zhì)代謝的紊亂，但這種不良反應(yīng)與利尿劑的服用劑量呈正相關(guān)性，而在臨床使用治療高血壓通常是小劑量，脂質(zhì)代謝紊亂通常很少見。鈣拮抗劑不會對血脂產(chǎn)生不利影響。謝小兵等[22]評價了利尿劑（雙氫克尿噻）及與鈣拮抗劑（尼群地平）合用對原發(fā)性高血壓（essential hypertension， EH）患者血脂的影響。結(jié)果表明鈣拮抗劑與利尿劑聯(lián)合應(yīng)用治療EH 患者對血脂無不利影響。但是由于鈣拮抗劑和利尿劑的其他不良反應(yīng)，包括引起顏面潮紅、心動過速、齒齦增生、降低血鉀、增高血尿酸、升血糖等，因此對于年輕和高齡高血壓患者，以及高血壓合并糖尿病、痛風(fēng)患者盡量避免兩者聯(lián)合。endprint

2.2.3 鈣拮抗劑與ARB的聯(lián)合應(yīng)用

鈣拮抗劑與血管緊張素Ⅱ（angiotensin II， AngⅡ）受體拮抗劑（angiotensin II receptor blockers， ARB）聯(lián)合用藥也是目前臨床上常用的高血壓治療方案。ARB通過選擇性地與AT1受體結(jié)合而起到長效降壓作用。ARB可通過阻斷ACE途徑及非ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ，從而抑制AngⅡ?qū)е碌难苁湛s、心肌肥厚、心肌纖維化而發(fā)揮器官保護作用。此外，ARB作用于交感神經(jīng)突觸前膜的AT1受體，降低心率。復(fù)方CCB/ARB制劑是目前世界高血壓聯(lián)合用藥研發(fā)的方向。CCB降壓效果好，但器官保護作用稍差，ARB降壓作用確切，且對器官保護作用好，二者聯(lián)合應(yīng)用可在提高降壓效果的同時更好地保護器官。近年，F(xiàn)DA、EMEA、PMD批準(zhǔn)上市了多個同類品種，包括苯磺酸氨氯地平/替米沙坦、苯磺酸氨氯地平/纈沙坦、苯磺酸氨氯地平/奧美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平/坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平/氫氯噻嗪/纈沙坦、苯磺酸氨氯地平/氫氯噻嗪/奧美沙坦酯[23]。

以CCB/ARB為基礎(chǔ)的復(fù)方降壓藥物由于具有協(xié)同降壓效果和患者依從性好，且不良反應(yīng)少等特點，在臨床上備受關(guān)注。在使用單藥治療后未能有效控制血壓的患者，改用復(fù)方降壓藥物往往會取得顯著的降壓效果。

隨著復(fù)方降壓藥物構(gòu)效關(guān)系、協(xié)同降壓機制、臨床應(yīng)用的進一步深入研究，復(fù)方降壓藥物在臨床中會得到更廣泛的應(yīng)用，前景廣闊。

3 鈣拮抗劑對高血壓的治療效果分析

長期以來臨床上CCB類藥物對高血壓的治療效果表明，第二代CCB類藥物相對于第一代對高血壓疾病的療效更為滿意，但在大多數(shù)情況下，新型的第三代CCB類藥物與前兩者相比具有更為顯著的療效，氨氯地平是第三代鈣通道阻滯劑類藥物的一個典型代表藥物。眾多臨床試驗也驗證了氨氯地平的降壓作用，例如美國降壓治療預(yù)防心臟發(fā)作試驗（Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial， ALLHAT）、氨氯地平和依那普利預(yù)防血栓試驗（Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis， CAMELOT）、纈沙坦長期抗高血壓評估研究試驗（Valsartan Antihypertensive Longterm Use Evaluation， VALUE）等[24]均表明氨氯地平具有良好的降壓效果。

睢云俠[25]研究了馬來酸氨氯地平治療高血壓的臨床效果，選取2011年4月—2013年4月該院收治的高血壓患者80例，將其隨機分為研究組和對照組各40例。對照組給予常規(guī)治療，研究組在對照組基礎(chǔ)上加用鈣拮抗劑治療。比較兩組患者療效及收縮壓和舒張壓，并觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果表明，治療前兩組患者血壓、舒張壓比較，無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）；治療后研究組患者血壓、舒張壓均低于對照組（P<0.05）。對照組治療總有效率為65.0%，低于研究組的92.5%（P<0.05），鈣拮抗劑治療高血壓療效顯著，同時不良反應(yīng)少。于霞[26]研究了長效鈣拮抗劑苯磺酸氨氯地平在老年高血壓病治療中的價值。對2009年1月至2012年12月該院267例服用苯磺酸氨氯地平的老年高血壓患者的臨床資料進行了回顧性分析。結(jié)果表明，患者口服苯磺酸氨氯地平后，顯效率為43.82%，有效率為45.31%，臨床治療總有效率為89.13%，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.61%。治療過程中，患者24 h的血壓監(jiān)測值與晝夜動態(tài)血壓均下降明顯，與治療前相比具有顯著性差異（P<0.05）；心率與治療前相比無顯著性差異（P>0.05）。可見長效鈣拮抗劑苯磺酸氨氯地平治療老年高血壓安全、有效。劉兵[27]比較了緩釋硝苯地平、非洛地平、氨氯地平治療原發(fā)性高血壓疾病的療效和成本-效果情況。選擇患有原發(fā)性高血壓疾病的患者120例，依使用的藥物不同分為甲乙丙三個組各40例，甲組采用緩釋硝苯地平進行治療，乙組采用非洛地平進行治療，丙組采用氨氯地平進行治療。結(jié)果丙組患者原發(fā)性高血壓疾病療效明顯優(yōu)于甲乙兩組；成本-效果分析結(jié)果亦明顯優(yōu)于甲乙兩組。應(yīng)用氨氯地平治療原發(fā)性高血壓疾病效果最為明顯，且成本-效果比最為理想。徐梅[28]選取該院2013年1—8月收治的94例高血壓患者，隨機均分為治療組和對照組，兩組患者均進行常規(guī)治療，而治療組在常規(guī)治療的同時使用拉西地平治療，分析兩組患者治療效果。結(jié)果表明，治療組的總有效率達到了93.6%，比對照組高出19.1%，組間對比具有顯著性差異（P<0.05）。可見，長效鈣拮抗劑拉西地平治療高血壓療效確切。

4 鈣拮抗劑治療高血壓藥物經(jīng)濟學(xué)評價

高血壓患者通常需要長期服藥，因此，降壓藥物的經(jīng)濟性是高血壓患者在選擇降壓藥物時的一個重要考慮因素。目前，種類繁多的降壓藥物的價格差異較大，選擇經(jīng)濟合理的降壓藥物對高血壓的治療具有重要的臨床和現(xiàn)實意義。

周艷梅[29]比較了硝苯地平控釋片、非洛地平緩釋片和苯磺酸氨氯地平片治療高血壓患者的臨床療效及成本-效果比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療8周后分別為：90%、86%和84%，臨床療效相差無幾。硝苯地平控釋片的單位療效所需的成本最具經(jīng)濟性，而非洛地平緩釋片所需成本最高，因此，選擇硝苯地平控釋片治療作為降壓藥物可有效減輕患者經(jīng)濟負擔(dān)。葉偉杰[30]分析了硝苯地平臨床常用治療高血壓的臨床效果和經(jīng)濟效益，將該院收治的120例高血壓患者分為A組（控釋片）、B組（緩釋片）和（普通片）各40例，結(jié)果表明三組治療效果無顯著差異（P>0.05），A組不良反應(yīng)低于B組和C組，治療成本高于B組和C組，硝苯地平緩釋片治療成本適中，質(zhì)量效果較高，血壓波動性小，且患者依從性好，是三種劑型中適合高血壓治療的。劉芳等[31]采用回顧性文獻計量分析的方法，檢索中英文數(shù)據(jù)庫中2003—2015年發(fā)表的與鈣拮抗劑降壓藥相關(guān)的藥物經(jīng)濟學(xué)評價文獻，利用納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，對其方法學(xué)和質(zhì)量進行評述，對臨床上常用、經(jīng)濟有效的口服鈣拮抗劑降壓藥進行藥物經(jīng)濟學(xué)評價。結(jié)果表明，以我國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）7 485 美元（2014年）[32-33]，作為外部參考值，以氨氯地平（國產(chǎn)）作為對照藥品，樂卡地平、非洛地平及其緩釋片、氨氯地平（進口）的增量成本效果比值均小于人均GDP；以硝苯地平作為對照藥，非洛地平、氨氯地平、硝苯地平緩釋片、硝苯地平控釋片的增量成本效果比值均小于人均GDP；可見，我國基本藥物目錄中收錄的口服鈣拮抗劑降壓藥均具有較好的經(jīng)濟性，是社會可負擔(dān)的藥品；《中國高血壓防治指南》推薦、但《國家基本藥物目錄》（2012版）中尚未收載的硝苯地平控釋片、左旋氨氯地平、非洛地平均具有一定的經(jīng)濟性。endprint

5 結(jié)語

隨著人民生活節(jié)奏的加快和生活水平的提高，我國高血壓患者逐年增加，并出現(xiàn)低齡化趨勢。自20世紀80年代鈣拮抗劑問世以來，不僅在心血管疾病治療上具有重大價值，而且推動了以離子通道作為一個新的藥物靶點的基礎(chǔ)及應(yīng)用研究，具有劃時代的意義。目前，在眾多的抗高血壓藥物中，鈣拮抗劑在臨床應(yīng)用市場中占有重要地位，而二氫吡啶類CCB類藥物在臨床上應(yīng)用得最為廣泛，尤其以苯磺酸氨氯地平為代表的第三代鈣拮抗劑，因其療效好，降壓穩(wěn)定，且對靶器官保護作用明確，市場銷量占二氫吡啶類CCB的首位。鈣拮抗劑單獨使用對輕、中度高血壓均有效，同時，由于高血壓的發(fā)病機制相對復(fù)雜，利用具不同降壓機制的藥物，通過優(yōu)化各藥物的配比，組成復(fù)方降壓藥，可以在有效降低血壓的同時，減少用藥劑量，并保護功能器官。鈣拮抗劑與b受體阻滯劑、利尿劑、ARB聯(lián)合應(yīng)用也已成為臨床常用的治療方案，效果顯著。鈣拮抗劑治療高血壓藥物經(jīng)濟學(xué)評價表明，我國基本藥物目錄中收錄的口服鈣拮抗劑降壓藥都具有較好的經(jīng)濟性。鈣拮抗劑是一種適合于中國高血壓人群、具有良好經(jīng)濟學(xué)效益的降壓藥。

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