創(chuàng)新“上海藥”需跳出制造環(huán)節(jié)之框

肇暉

2016年11月，上海藥品審評核查中心在上海張江藥谷正式批準成立。這是上海市食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱上海市食藥監(jiān)局）主動探索藥品審評審批制度改革的重大舉措。在國家食品藥品監(jiān)督管理總局和上海市政府的指導支持下，上海市食藥監(jiān)局從其認證審評中心中分離出藥品審評和檢查業(yè)務，單獨成立藥品審評核查中心，為貫徹落實國務院《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）和上海市加快建設具有全球影響力的科技創(chuàng)新中心的決策提供服務和保障。

到訪上海藥品審評核查中心之前，筆者曾嘗試在網(wǎng)上搜索該中心的相關信息，但幾乎未見到什么相關資料。這個剛剛成立的年輕組織將承擔哪些使命？它的成立，將為上海醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展帶來哪些變化？帶著這些疑問，筆者采訪了上海藥品審評核查中心副主任張華。

熟悉藥企的檢查專家

說到藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（GMP）認證檢查，很多上海企業(yè)最熟悉的名字就是張華。北京大學生物系畢業(yè)后，她就進入了上海的醫(yī)藥企業(yè)從事藥品生產(chǎn)和質量管理工作，在企業(yè)工作12年后進入上海市食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心，成為一位藥品GMP檢查員，曾先后獲得國務院政府特殊津貼、被評為“上海市先進工作者”，并曾榮獲上海市食藥監(jiān)局“食品藥品監(jiān)管標兵”稱號。擔任上海藥品審評核查中心副主任之前，她曾是上海市食藥監(jiān)局“藥品GMP首席認證員”、國家食藥監(jiān)總局首批“國際藥品GMP檢查員”。

與國內大多數(shù)藥監(jiān)部門的檢查員不同，上海藥品審評核查中心的檢查員大多來自于制藥企業(yè)，這也被同行們認為是“上海特色”。檢查員的工作有一定特殊性，一定要熟悉企業(yè)工作的人才能勝任，而且檢查員工作中面對的是企業(yè)中各個層面的人員，能夠跟他們都保持良好的溝通，這需要檢查員自身有著豐富的閱歷。有過企業(yè)專業(yè)或技術管理經(jīng)驗的人才最適合承擔這樣的檢查任務。與此同時，個別檢查員也會被企業(yè)“挖走”，張華認為“我們肯定希望優(yōu)秀的檢查員能夠留在中心，在自己的崗位上做好監(jiān)管和為行業(yè)服務的工作，但換個角度想想，如果他們到企業(yè)里，能夠把自己的所知所學傳遞給企業(yè)，督促企業(yè)認真開展相關業(yè)務，不也是在幫助提升醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)規(guī)范管理水平嗎？”

推動中國與世界接軌

2007年5月，應世界衛(wèi)生組織（WHO）邀請，張華作為國家食品藥品監(jiān)督管理局派出的唯一中國藥品監(jiān)管機構代表，在瑞士日內瓦WHO總部出席了“藥品生產(chǎn)新方法和風險評估”會議，在制訂國際藥品監(jiān)管標準和指南的會議上發(fā)出中國的聲音。2015年3月，她再次受國家食品藥品監(jiān)督管理總局委派，作為唯一的來自省局的藥品GMP檢查員在WHO總部技術官員崗位上工作了5個月，先后到印度、約旦、韓國和中國的4家藥品生產(chǎn)企業(yè)和1家藥物臨床試驗機構進行GMP和藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（GCP）檢查。

對約旦一家臨床試驗機構的檢查，給張華留下了特別深刻的印象。那是一家專門做生物等效性試驗的機構，不是我們通常認為的醫(yī)院，但就是這樣一個看起來并不起眼的小機構，卻在WHO檢查前已接受了歐盟和美國食品藥品監(jiān)督管理局的多次檢查，并全部通過。

2015年8月初，張華從WHO回國后，恰逢國內開始開展仿制藥質量和療效一致性評價工作。當時很多人認為由于中國的臨床試驗機構數(shù)量有限，要完成大量的生物等效性試驗將是一個“無解”的死題。張華在有關的行業(yè)會議上，積極推介了約旦的做法，認為可以改變對臨床試驗機構的審批限制，不僅是醫(yī)院，可以鼓勵更多有條件的社會力量開辦臨床試驗機構，從而為大量生物等效性試驗的開展提供保證。她還將這一想法積極與業(yè)內人士溝通，并向國家食藥監(jiān)總局領導提出建議。2017年10月，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中，首次提出了“鼓勵社會力量投資設立臨床試驗機構”，張華的建議得到了采納。

“能夠深入WHO內部，從頭至尾完整地參與檢查全過程，并隨時向世界權威GMP專家請教藥品生產(chǎn)質量管理中的各種問題，對我個人來說是非常好的學習機會，”張華說。在WHO工作期間，她還抓緊時間完成了中國藥品GMP中的原料藥附錄和WHO的原料藥GMP指南的對比研究工作。通過對比研究，張華發(fā)現(xiàn)中國對原料藥的GMP檢查標準與WHO的并沒有本質差別，但國內的藥品監(jiān)管制度和體系確實與世界主要發(fā)達國家和地區(qū)存在一些不完全對接的地方。

“這可能也是影響我們本土企業(yè)走出國門的一個重要因素”，張華認為，“中國企業(yè)要走向世界，首先要熟悉世界的游戲規(guī)則。如果我們的監(jiān)管體系與世界不對接，那么企業(yè)用自己不熟悉的規(guī)則去闖海外市場，勢必會遇到很多障礙”。令人欣慰的是，經(jīng)過不斷的實踐和思考，近幾年，中國的藥品監(jiān)管體系經(jīng)過不斷調整，已漸漸呈現(xiàn)出與國際接軌的趨勢，這為國內企業(yè)“走出去”奠定了良好的政策和監(jiān)管基礎。

“中國一直是原料藥的出口大國，全世界大概超過一半的原料藥產(chǎn)自中國，這是我們的優(yōu)勢，如果能夠對接國際規(guī)則，提升我們的制劑水平，中國藥品出口將很有前景”，談到藥品出口，張華對中國藥企充滿信心。

藥審改革進行時

近年來，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，藥品醫(yī)療器械質量和標準不斷提高，較好地滿足了公眾用藥需要。與此同時，藥品醫(yī)療器械審評審批中存在的問題也日益突出，注冊申請資料質量不高，審評過程中需要多次補正，嚴重影響了審評審批效率；仿制藥重復申請、重復審批，市場惡性競爭，部分仿制藥質量與國際先進水平存在較大差距；臨床急需新藥的上市審批時間過長，藥品研發(fā)機構和科研人員不能申請藥品注冊，影響藥品創(chuàng)新的積極性。

2015年，為改善現(xiàn)狀，國務院發(fā)布了《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號），其中根據(jù)國際通用規(guī)則調整了對“新藥”和“仿制藥”的定義，并明確了審評審批制度改革的12項重點任務，包括：推進仿制藥質量一致性評價、開展藥品上市許可持有人制度（MAH）試點、落實申請人申報主體責任、及時發(fā)布藥品供求和申報信息、改進藥品臨床試驗審批、嚴肅查處注冊申報弄虛作假行為、簡化藥品審批程序、改革醫(yī)療器械審批方式、全面公開藥品醫(yī)療器械審評審批信息等。自此，藥審改革的大幕被正式拉開。endprint

縱觀一系列藥品審評核查新政的出臺，“企業(yè)創(chuàng)新”和“政府放權”成為了這一輪改革的關鍵詞。“創(chuàng)新”與國家的經(jīng)濟發(fā)展水平息息相關，有人詬病中國的藥品標準與國際有差距，張華認為不能跳出特定的歷史環(huán)境孤立地看待中國的藥品標準，“在藥品供應不足的時代，我們首先要考慮保證藥品供應，現(xiàn)在經(jīng)濟發(fā)展水平提升了，才有條件談創(chuàng)新。”張華記得2009年去美國訪學期間，參觀了一些跨國公司的研發(fā)實驗室?！叭思业膶嶒炇乙?guī)模非常大，里面布滿了各種精密的實驗儀器，一家企業(yè)從事研發(fā)的科學家數(shù)量是成千上萬的。這樣的研發(fā)力量，即便是今天的中國也是不多見的，即便有，其規(guī)模也無法與跨國公司相比。”這樣一個龐大的研發(fā)體系若要高效運轉，怎能少得了雄厚經(jīng)濟實力的支撐？可喜的是，當我們的國力日漸強盛之時，已經(jīng)有越來越多的國內藥企開始重視產(chǎn)品的研發(fā)創(chuàng)新。

習近平總書記在“十九大”報告中指出，“看不見的手”和“看得見的手”都要用好，使市場在資源配置中起決定性作用，并更好發(fā)揮政府作用。然而，已經(jīng)習慣了“帶著鐐銬跳舞”的本土企業(yè)，能夠適應政府的“放手”嗎？針對筆者的疑問，張華認為“短期內有些企業(yè)可能會有些不適應，但長期一定會慢慢適應，因為只有做好了‘放管服，給予企業(yè)更加寬松的成長空間，才能激發(fā)企業(yè)的創(chuàng)新活力?！?/p>

上海應打造藥品創(chuàng)新的全產(chǎn)業(yè)鏈

新中國成立以來，上海的醫(yī)藥制造業(yè)一直肩負著保障國民健康的重任，直到20世紀90年代，上海的醫(yī)藥工業(yè)在全國排行中長期保持名列前茅。然而最近幾年，全國醫(yī)藥工業(yè)主營業(yè)務收入排名中，上海已滑落至國內中游水平，似乎全國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)“領頭羊”地位不復存在。但是另一方面，僅僅上海浦東新區(qū)的張江地區(qū)就集聚了近700家生物醫(yī)藥研發(fā)機構，每年全國的新藥申報中，約1/3的注冊申請來自于這里。一邊是制藥工業(yè)規(guī)模排名的大幅下滑，一邊是新藥研發(fā)創(chuàng)新的生機勃勃，看似矛盾，但卻真切地發(fā)生在上海。

“上海的制造業(yè)確實不具有成本優(yōu)勢，普通制造業(yè)的發(fā)展受到了很多因素的限制，目前上海比較適合高端制造業(yè)的生存和發(fā)展?！睆埲A認為，“同樣，上海醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展不能只盯著普通制劑和原料藥的制造，應該把視野放寬到生物醫(yī)藥創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)鏈的發(fā)展。藥物研發(fā)機構、專業(yè)的咨詢服務平臺、臨床試驗機構、人才培養(yǎng)引進的機制、專業(yè)的金融保險服務等，圍繞生物醫(yī)藥創(chuàng)新，上海有著全產(chǎn)業(yè)鏈的資源優(yōu)勢。憑借這些優(yōu)勢，上海醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展，可以有很多切入點和機遇?！?/p>

以MAH為例，該制度采用藥品上市許可與生產(chǎn)許可分離的管理模式，允許藥品上市許可持有人自行生產(chǎn)藥品，或者委托其他生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品，對于鼓勵藥品創(chuàng)新、提升藥品質量具有重要意義。2015年底上海率先成為國務院授權試點的首批省市之一，張華也全程參與了上海的試點工作。從一個概念開始，張華和她的團隊認真踏實地研究國內外相關政策，多次前往有關單位組織調研，積極聽取各方的意見建議，配合上海市食藥監(jiān)局僅用半年時間迅速拿出了具體的實施方案，并開創(chuàng)性地設計了風險救濟基金和保險制度，為MAH的順利實施保駕護航。截至2017年12月底，上海市已有32家藥品注冊申請單位和27家受托藥品生產(chǎn)企業(yè)參與了該項試點工作，共涉及47個試點品種。張華認為，MAH很適合上海的產(chǎn)業(yè)特征，有利于產(chǎn)業(yè)結構調整和資源優(yōu)化配置，通過促進專業(yè)分工，提高產(chǎn)業(yè)集中度，讓上海強大的研發(fā)資源能夠結出更加豐碩的成果。endprint