球后注射曲安奈德治療黃斑水腫對老年患者血糖水平的影響

殷英霞，陳建華，吳香麗，耿亞輝，劉彥，司佳玥

(北京老年醫(yī)院：1眼科，2內(nèi)分泌科，北京 100095)

糖皮質(zhì)激素是經(jīng)典的胰島素反調(diào)節(jié)激素，是所有藥物中對葡萄糖耐量影響最大的藥物，其被用于治療眼科疾病已有60余年歷史[1]。近幾年來，眼科專用曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)注射劑的研制及臨床應(yīng)用，在眼科疾病治療中取得了較好的臨床效果，尤其對黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)具有顯著療效[2]。國內(nèi)外的一些研究表明，眼局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素很可能導(dǎo)致血糖升高。糖尿病患者在接受局部糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，血糖是否也會升高，是眾多眼科醫(yī)師關(guān)注的問題。本研究從曲安奈德球后注射治療DME角度觀察其對糖尿病和非糖尿病患者血糖的影響情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2015年12月至2016年11月在北京老年醫(yī)院診斷為DME的患者共80例(≥65歲)。所有患者均在我院經(jīng)熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)(高視遠(yuǎn)望)和光學(xué)相干斷層掃描 (optical coherence tomography,OCT)(海德堡)確診為DME。受試者分為糖尿病組與非糖尿病組，每組40例，40只眼。糖尿病患者均由內(nèi)分泌科醫(yī)師確診為2型糖尿病，非糖尿病組為視網(wǎng)膜靜脈阻塞所致的DME患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：有其他全身疾病或用藥所致血糖升高的因素；急性病毒性肝炎和自發(fā)性血小板減少性紫癜不能應(yīng)用TA 者；眼部進(jìn)行性細(xì)菌、病毒或真菌性感染等不能進(jìn)行球后注射者。所有入選對象及家屬均簽署參加此項(xiàng)研究的知情同意書。

1.2 方法

此項(xiàng)治療由我院眼科主治及以上職稱醫(yī)師完成操作。注射過程：用5 g/L碘伏溶液消毒患眼眼瞼皮膚，常規(guī)消毒，囑患者向鼻上方看，用帶5號針頭的一次性2 ml注射器抽取0.5 ml/20 mg的TA(昆明積大制藥有限公司)混懸液，由眶下緣中外1/3交界處稍上方的皮膚面進(jìn)針，先向后進(jìn)針約1 cm，再轉(zhuǎn)向內(nèi)上方緩緩?fù)七M(jìn)，深入眶內(nèi)直達(dá)球后，深度不超過3.5 cm，回抽并確定無回血后緩慢將藥物注入，注射完畢后囑患者閉合眼瞼，無菌紗布按壓眼球2 min，間隔30 s再按壓3 min，預(yù)防注射部位出血。嚴(yán)密觀察患者眼壓及眼眶壓，詢問患者主訴，10～30 min 后，患者無不適，眼球轉(zhuǎn)動自如，即為操作結(jié)束。

1.3 觀察項(xiàng)目

應(yīng)用活力型羅氏血糖儀測患者指尖血糖，測定患者治療當(dāng)天(給藥前)、治療后連續(xù)7 d及治療后14 d的空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)和餐后2小時(shí)血糖(2-hour postprandial blood glucose,2hPBG)。計(jì)算血糖最大差值：FPG最大差值=FPG峰值-FPG治療前；2hPBG最大差值=2hPBG峰值-2hPBG治療前。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 基線資料比較

糖尿病組男23例，女17例，年齡(54±12)歲；非糖尿病組男26例，女14例，年齡(56±14)歲，兩組患者年齡、性別間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 非糖尿病組和糖尿病組治療前后FPG的變化

兩組患者治療后FPG均升高，治療后第1天即開始升高，和治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(非糖尿病組P<0.05，糖尿病組P<0.01)。在第2天升至最高，為FPG峰值。非糖尿病組在治療后第4、5、6、7及14天的FPG水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而糖尿病組在治療第14天FPG水平相比治療前，差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表1)。

2.3 非糖尿病組和糖尿病組治療前后2hPBG的變化

兩組患者治療后2hPBG均升高，治療后第1天即開始升高，和治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。非糖尿病組在第2天升至峰值。糖尿病組在第3天升為最高。非糖尿病組在治療后第4、5、6、7及14天的2hPBG與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而糖尿病組在治療的第14天2hPBG相比治療前，差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

表1 兩組患者治療前后空腹血糖比較

Compared with day 0,*P<0.05,**P<0.01

表2兩組患者治療前后餐后2小時(shí)血糖比較

GroupDay0Day1Day2Day3Day4Day5Day6Day7Day14Non?diabetic6．47±0．456．71±0．38?7．66±0．34??7．24±0．44??6．61±0．386．58±0．416．53±0．376．57±0．416．43±0．49Diabetic8．73±1．0410．68±1．46??11．59±2．03??13．32±2．70??12．77±2．47??12．22±0．26??11．39±2．04??10．93±1．86??9．22±1．16?

Compared with day 0，*P<0.05,**P<0.01

2.4 兩組患者血糖最大差值的比較

兩組比較，糖尿病組較非糖尿病組的FPG最大差值[(0.65±0.21)vs(2.91±0.27)mmol/L,t=-21.88]和2hPBG最大差值[(1.10±0.37)vs(4.59±2.15)mmol/L，t=-4.66]均顯著增加， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.4 嚴(yán)重不良事件

經(jīng)內(nèi)分泌科醫(yī)師診治，非糖尿病組患者均無需應(yīng)用降糖藥物治療，而糖尿病組有2例患者需調(diào)整原降糖方案：1例治療前皮下注射12 IU(早餐前30 min)的生物合成人胰島素注射液，調(diào)整方案后增加至16 IU；1例治療前口服(3餐前)二甲雙胍0.25 g，調(diào)整方案后增加了格列吡嗪片5 mg，于早餐前30 min口服。隨訪1個月，所有患者均未出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病、糖尿病足及心腦血管和下肢血管病變等嚴(yán)重不良事件。

3 討 論

隨著人們飲食結(jié)構(gòu)變化和人均壽命延長，糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病率逐年上升。目前，全世界糖尿病患者已達(dá)3.36 億[3]。隨著我國老年人口的增加，我國糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)病率逐年升高，其中老年人群發(fā)病率約為8.0%[4]。

我院是老年醫(yī)院，絕大多數(shù)患者年齡均在65歲以上，糖尿病患者中也有很多為老年人，這為本研究提供了充足的受試者。糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最嚴(yán)重并發(fā)癥之一，已成為四大主要致盲眼病之一。糖尿病性DME則是糖尿病患者視力下降的最主要原因。治療DME目的是通過減輕視網(wǎng)膜厚度來阻止視力惡化。目前治療DME的方法包括：全身代謝異常治療(控制血糖、血脂、血壓等)、激光治療、藥物治療、手術(shù)治療等。其中球后注射藥物TA在臨床應(yīng)用較多，可有效減輕DME，是一種早期、簡便、安全、費(fèi)用低、效果相對較好且最為常用的治療方法。自1980年起將TA的應(yīng)用范圍擴(kuò)展到了眼科領(lǐng)域，其治療DME的機(jī)制是抑制前列腺素生成，通過減輕眼周圍炎性反應(yīng)而減輕局部免疫反應(yīng)對患者視網(wǎng)膜的進(jìn)一步損傷，從而減慢視網(wǎng)膜病變進(jìn)展，保護(hù)患者眼底，減輕DME，促進(jìn)患者視力恢復(fù)[5]。

近幾年，眼科專用TA注射劑的研制及臨床應(yīng)用，使得其在眼科的應(yīng)用也得到了很大的擴(kuò)展，并取得了較好的臨床效果，尤其在DME治療方面具有顯著療效[2]。對于糖尿病患者的眼局部病變而言，眼科醫(yī)師愿意選擇局部使用糖皮質(zhì)激素，比如采用局部滴藥、球結(jié)膜下注射、球周注射、球后注射、玻璃體腔注射糖皮質(zhì)激素等途徑，而非口服、肌肉或靜脈注射途徑，因?yàn)檠芯勘砻鬟@種治療方式是獲得眼內(nèi)藥物治療濃度的安全方法[6]。所以，我們選擇了球后注射TA治療DME這一常用的治療途徑來研究眼部注射糖皮質(zhì)激素藥物對糖尿病患者血糖水平的影響。同時(shí)，選取患有DME的非糖尿病患者進(jìn)行對比，比較這一治療方法影響兩組血糖的差異。

TA又名丙酮氟羥潑尼松龍，是一種人工合成的長效糖皮質(zhì)激素。肌肉注射1～2 h后生效，1～2 d達(dá)最大效應(yīng)，藥效可維持2～3周以上。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者眼部注射TA后第1天血糖即開始升高，在第2天或第3天升至最高，糖尿病組在用藥后的第14天FPG和2hPBG升高差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果與該藥的作用時(shí)效相符。

糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致糖耐量異常的機(jī)制有以下幾方面。(1)促進(jìn)肝糖原異生。一方面糖皮質(zhì)激素促進(jìn)氨基酸、脂肪酸和甘油三酯的釋放，使得糖異生的底物增多，葡萄糖利用受到抑制；另一方面糖皮質(zhì)激素能增強(qiáng)糖異生過程限速酶烯醇化酶的表達(dá)，加速糖異生[7]。(2)抑制外周組織對葡萄糖的攝取。(3)糖皮質(zhì)激素的異常升高可增強(qiáng)生長激素、腎上腺素、胰高血糖素等其他升糖激素的作用。(4)糖皮質(zhì)激素除了有誘導(dǎo)胰島素抵抗的作用外，近年來的研究揭示其對胰島功能還可能有損害作用，大量的糖皮質(zhì)激素可抑制葡萄糖刺激后的胰島素釋放[8]。

盡管如此，但多數(shù)眼科醫(yī)師卻忽視了在給糖尿病患者眼局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時(shí)這一全身性副作用，甚至當(dāng)研究其副作用時(shí)，研究者更多地只集中于眼壓升高和白內(nèi)障方面。動物實(shí)驗(yàn)證明，結(jié)膜下注射糖皮質(zhì)激素，總劑量的98%進(jìn)入血液循環(huán)[9]。針對人眼的系列研究表明，因?yàn)檠鄄烤哂胸S富的血液循環(huán)，通過球結(jié)膜下或球周注射糖皮質(zhì)激素，絕大部分被吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)，其血漿濃度堪比口服大劑量糖皮質(zhì)激素[10]。另有一些研究表明，對糖尿病患者球后注射TA[11]、球筋膜囊下注射TA[12]及玻璃體腔注射TA[13]，血糖均較基線值明顯升高。

本研究選擇糖尿病和非糖尿病患者進(jìn)行比較，監(jiān)測治療前和治療后連續(xù)7 d及注藥后2周(第14天)的FPG和2hPBG，觀察時(shí)間更長久。兩組比較，糖尿病組較非糖尿病組的FPG和2hPBG升高更明顯，而且對糖尿病患者影響時(shí)間更長久。經(jīng)內(nèi)分泌科醫(yī)生建議，非糖尿病組患者無需應(yīng)用降糖藥物治療，而糖尿病組有2例患者需調(diào)整原降糖藥物的用量或種類。由此看來，球后注射TA對糖尿病患者血糖的影響較非糖尿病患者更明顯。在比較這兩組差異的同時(shí)，我們還要考慮到對于糖尿病患者來說，由于基線血糖水平和胰島素分泌能力的不同，該藥注射后所造成的影響也會有所差別。本研究樣本量較小，可能無法進(jìn)一步分析不同糖尿病患者注射該藥后的不同反應(yīng)，今后需進(jìn)行大樣本、更詳盡的研究。

本研究有助于眼科醫(yī)師認(rèn)識并理解球后注射TA治療糖尿病和非糖尿病DME患者血糖變化的規(guī)律，對于預(yù)防和控制血糖升高等并發(fā)癥、指導(dǎo)眼科醫(yī)師掌握患者病情及治療和減輕患者焦慮具有重要意義。尤其是眼科醫(yī)師在對糖尿病患者進(jìn)行局部糖皮質(zhì)激素注射治療時(shí)，應(yīng)告知患者風(fēng)險(xiǎn)，使患者認(rèn)識到血糖監(jiān)測(包括自我監(jiān)測)的重要性；必要時(shí)應(yīng)加強(qiáng)降血糖治療，甚至調(diào)整降血糖治療方案。

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