腹腔鏡聯(lián)合開腹腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)在復(fù)發(fā)性卵巢癌中的應(yīng)用(附2例報(bào)告)*

王永軍 韓肖彤 王建六

(北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 102206)

復(fù)發(fā)性卵巢癌是臨床處理最為棘手、預(yù)后最差的婦科惡性腫瘤，以化療為主的治療模式?jīng)]有從根本上改善預(yù)后，晚期卵巢癌5年生存率一直徘徊在35%左右[1]。復(fù)發(fā)性卵巢癌多以姑息性治療為主，目的是在保證生存質(zhì)量的前提下，控制腫瘤的進(jìn)展，延長(zhǎng)生存期。開腹二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(secondary cytoreductive surgery，SCS)治療復(fù)發(fā)性卵巢癌存在創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多、操作的盲目性以及切除不徹底性的問題，備受爭(zhēng)議。近年來，腹腔鏡在卵巢癌診治方面逐漸受到婦科腫瘤醫(yī)生的關(guān)注，具有直視下全面探查和手術(shù)創(chuàng)傷小的特點(diǎn)，但難以整體性切除廣泛浸潤(rùn)的巨塊型病灶，粉碎性切除容易造成新的種植性轉(zhuǎn)移。盡量在微創(chuàng)的前提下，滿意地減滅復(fù)發(fā)病灶、有效減輕腫瘤負(fù)荷是婦科腫瘤醫(yī)生探尋的臨床問題。我們應(yīng)用腹腔鏡聯(lián)合開腹行SCS治療復(fù)發(fā)卵巢癌2例，報(bào)道如下。

1 臨床資料

病例1：48歲，2013年2月因胸悶、憋氣、胸腔積液于北京協(xié)和醫(yī)院抽胸水病理查見腺癌細(xì)胞。PET-CT提示盆腔內(nèi)囊實(shí)性代謝增高灶，伴腹盆腔多發(fā)轉(zhuǎn)移，肝表面轉(zhuǎn)移，胸膜多發(fā)轉(zhuǎn)移， CA125902.5 U/ml，考慮晚期卵巢腺癌，給予泰素、伯爾定靜脈化療+順鉑胸腔化療3個(gè)療程。2013年5月行滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后病理：雙側(cè)卵巢高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣腺癌，累及子宮漿膜及胃底網(wǎng)膜，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌(左髂血管3/15、右髂血管4/6)，部分淋巴結(jié)內(nèi)可見砂粒體。術(shù)后診斷：卵巢子宮內(nèi)膜樣腺癌Ⅳ期，G3。術(shù)后繼續(xù)給予泰素/伯爾定靜脈化療5個(gè)療程，3個(gè)療程后CA125降至正常。化療結(jié)束后10個(gè)月出現(xiàn)CA125升高，PET-CT提示：肝被膜、直腸陷凹，部分腸道表面多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，考慮卵巢癌復(fù)發(fā)，再次給予紫素/和美新周療、環(huán)磷酰胺/奧沙利鉑、紫素+鹽酸吉西他濱、脂質(zhì)體紫杉醇/順鉑、貝伐單抗/紫杉醇脂質(zhì)體/順鉑、細(xì)胞免疫治療等多方案化療，效果不佳，反復(fù)多方案化療病情未控，復(fù)查CT示:肝結(jié)腸間隙、脾區(qū)結(jié)節(jié)明顯增大，盆腔彌漫性小病灶，余病灶較前無明顯變化(圖1)，CA125持續(xù)升高至192 U/ml。2016年7月就診我院，并行腹腔鏡聯(lián)合開腹SCS。腹腔鏡探查：陰道殘端及膀胱區(qū)、盆腹膜彌漫性種植病灶，片狀浸潤(rùn)病灶約4 cm×3 cm×2 cm，小病灶呈粟粒狀，小腸、結(jié)腸以及腸系膜表面、膈肌表面散在直徑0.5～1 cm轉(zhuǎn)移病灶，部分肝臟被膜與膈肌粘連，表面散在直徑0.5～3 cm腫瘤病灶，右側(cè)胃網(wǎng)膜結(jié)節(jié)狀病灶直徑3 cm×1.5 cm，結(jié)腸脾區(qū)可見較大轉(zhuǎn)移病灶6 cm×6 cm×5 cm，與周圍腸管廣泛浸潤(rùn)粘連，固定不活動(dòng)，左側(cè)降結(jié)腸較大病灶2 cm，盆腹腔未見腫大淋巴結(jié)。依據(jù)病灶分布特點(diǎn)及浸潤(rùn)情況，決定用腹腔鏡下減滅盆、腹腔淺表局灶性病灶，超聲刀切除盆腔腹膜的浸潤(rùn)病灶，氬氣刀消融盆腔粟粒性病灶。取上腹部“奔馳切口”，切除上腹部肝區(qū)及膈肌表面病灶及肝區(qū)、脾區(qū)巨大浸潤(rùn)性病灶，氬氣刀消融創(chuàng)面殘留病灶，殘留病灶<1 cm，達(dá)到滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(通常以1 cm界定，術(shù)者肉眼評(píng)估為準(zhǔn))。手術(shù)順利，手術(shù)時(shí)間300 min，未發(fā)生臟器損傷，術(shù)中出血300 ml。術(shù)后病理提示廣泛腺癌浸潤(rùn)伴鈣化(圖2)。術(shù)后復(fù)查CA125降至129 U/ml，術(shù)后2 d排氣，3 d拔尿管下床活動(dòng)，9 d腹部間斷拆線。術(shù)后繼續(xù)化療4個(gè)療程，隨訪5個(gè)月發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶、腹水，繼發(fā)不全腸梗阻，生存期8個(gè)月。

病例2：60歲，因絕經(jīng)6年，陰道不規(guī)則出血2012年3月在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為卵巢癌，行開腹全子宮+雙附件+大網(wǎng)膜切除術(shù)，術(shù)中腹腔內(nèi)血性液體1500 ml，右側(cè)卵巢腫瘤約17 cm×15 cm×14 cm，囊實(shí)性，子宮及左側(cè)附件未見異常；冰凍病理回報(bào)卵巢漿液性囊腺癌，術(shù)后診斷：卵巢漿液性囊腺癌，行紫杉醇/伯爾定靜脈化療6個(gè)療程，后定期復(fù)查盆腔超聲和CA125未發(fā)現(xiàn)明顯異常。2016年5月捫及下腹部腫物，約雞蛋大小，質(zhì)硬，固定，無壓痛，未予重視，后腫物增長(zhǎng)迅速，出現(xiàn)尿頻，盆腔CT提示盆腔腫物，惡性可能性大，CA125仍不高，11月行腫物針吸活檢術(shù)，病理：卵巢透明細(xì)胞癌，ER(-)，p16(-)，P53(-)，NapsinA(-)，CK(局灶+)，Vimentin(-)。腹盆腔增強(qiáng)MRI：卵巢癌術(shù)后改變，下腹壁腹直肌區(qū)腫塊，考慮轉(zhuǎn)移瘤；雙側(cè)腹股溝區(qū)、左側(cè)髂總以及髂外血管走行區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)腫大(圖3)。因下腹壁包塊巨大2016年11月收住我院，行腹腔鏡聯(lián)合開腹腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，腹腔鏡下切除盆腔及腹主動(dòng)脈旁轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，開腹切除盆腹壁巨大腫物。手術(shù)順利， 手術(shù)時(shí)間220 min，出血160 ml。術(shù)后病理：盆壁巨大腫物15 cm×11 cm×10 cm,卵巢透明細(xì)胞腺癌轉(zhuǎn)移，左、右盆腔及腹主動(dòng)脈旁為纖維脂肪及淋巴結(jié)組織，見廣泛癌巢浸潤(rùn)，淋巴結(jié)大片浸潤(rùn)融合(圖4)，行紫杉醇、伯爾定靜脈化療6個(gè)療程，腫瘤標(biāo)志物術(shù)前后均正常，隨訪11個(gè)月，腫瘤標(biāo)記物正常，未見復(fù)發(fā)。

2 討論

卵巢癌復(fù)發(fā)是指經(jīng)過滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和正規(guī)足量的化療后達(dá)到臨床完全緩解，停藥半年后臨床再次出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的征象。與卵巢癌的初始治療不同，復(fù)發(fā)性卵巢癌預(yù)后差，尚沒有統(tǒng)一有效的治療手段和規(guī)范。

化療是復(fù)發(fā)性卵巢癌的主要治療模式，患者要承受化療-耐藥-再化療-再耐藥的巨大化療苦痛，5年生存率卻沒有根本的改善。開腹二次SCS難度大、并發(fā)癥發(fā)生率高，具有盲目性和不徹底性，治療價(jià)值備受爭(zhēng)議。Tian等[2]對(duì)123例復(fù)發(fā)性卵巢癌進(jìn)行SCS，完全切除患者的中位生存時(shí)間是63.2月，殘余病灶直徑<1 cm患者的中位生存時(shí)間是31.1月，殘余病灶直徑>1cm的中位生存期是15.6月。Fan等[3]對(duì)103例復(fù)發(fā)性卵巢癌進(jìn)行回顧性分析，SCS無肉眼殘瘤比殘留病灶>1 cm生存期明顯延長(zhǎng)，手術(shù)切除所有肉眼可見病灶者預(yù)后最好。Bristow等[4]meta分析結(jié)果進(jìn)一步印證了復(fù)發(fā)性卵巢癌SCS的徹底性是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。因此，SCS殘留病灶的大小是評(píng)價(jià)其效果的重要指標(biāo)，是影響生存預(yù)后的重要因素。術(shù)前評(píng)估和手術(shù)適應(yīng)證選擇與SCS的滿意程度有直接關(guān)系，但受設(shè)備、術(shù)者手術(shù)能力與經(jīng)驗(yàn)以及多學(xué)科綜合實(shí)力等諸多因素制約，目前尚沒有明確的手術(shù)指征。2017 NCCN卵巢癌臨床實(shí)踐指南建議：初始治療后大于6～12個(gè)月、孤立性病灶可完整切除、無腹水者可考慮SCS，但建議患者參加臨床試驗(yàn)評(píng)估SCS是否真正獲益[5]。對(duì)于廣泛的遠(yuǎn)處以及實(shí)質(zhì)性器官轉(zhuǎn)移患者，忽視手術(shù)的徹底性而勉強(qiáng)追求手術(shù)，不僅不能改善生存預(yù)后，巨大手術(shù)創(chuàng)傷、并發(fā)癥將嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，甚至危及生命，SCS失去其臨床價(jià)值[6]。SCS應(yīng)該以最大限度地切除復(fù)發(fā)病灶、緩解臨床疼痛或腸梗阻癥狀、提高生存質(zhì)量為最終目的，術(shù)者要注意權(quán)衡手術(shù)安全性、徹底性、并發(fā)癥的嚴(yán)重性與患者生存期、生存質(zhì)量的利弊，盡量避免沒有臨床治療意義的手術(shù)。

圖1 A.動(dòng)脈期矢狀位，白色箭頭為膀胱后方腸系膜區(qū)線條狀種植轉(zhuǎn)移灶；B.動(dòng)脈期冠狀位，白色短箭頭為肝周，白色長(zhǎng)箭頭為左半結(jié)腸系膜種植灶；C.軸位靜脈期增強(qiáng)，盆腔小腸系膜周圍多發(fā)種植灶 圖2 廣泛腺癌浸潤(rùn)伴鈣化(HE染色 ×100) 圖3 A.T1WI軸位增強(qiáng)，白色箭頭為前腹壁病灶； B.T2WI軸位增強(qiáng)術(shù)后盆腔圖像； C.T1WI軸位增強(qiáng)，白色箭頭為左髂血管間隙腫大淋巴結(jié)；D.T1WI軸位增強(qiáng)術(shù)后髂血管區(qū)圖像 圖4 纖維束間彌漫中分化癌巢，類圓形癌細(xì)胞胞漿透明或嗜酸、核仁明顯(HE染色 ×100)

卵巢癌復(fù)發(fā)的最大特點(diǎn)為盆腹腔多灶、浸潤(rùn)性轉(zhuǎn)移以及復(fù)發(fā)病灶與初始手術(shù)導(dǎo)致的盆腹腔臟器廣泛粘連，表現(xiàn)為盆腹腔腹膜、腸管、腸系膜、殘留大網(wǎng)膜、肝、橫膈面、闌尾以及腹膜后淋巴結(jié)的彌漫性受累與粘連。因此，復(fù)發(fā)性卵巢癌SCS多以開腹為主，但有其利弊。隨著腹腔鏡的廣泛應(yīng)用,開腹SCS缺陷越來越明顯。首先，開腹具有盲目性和效果的不確定性。術(shù)前評(píng)估缺乏有效的輔助檢查手段，體格檢查、B超、CT、MRI，甚至是PET-CT，均難以精確評(píng)估2 cm以下病灶及病灶浸潤(rùn)程度，難以發(fā)現(xiàn)1 cm以下的病灶和隱匿性病灶，更不能精確評(píng)估病變浸潤(rùn)范圍、深度，難以預(yù)測(cè)手術(shù)的徹底性與可行性[7～9]。盲目的二次開腹手術(shù)不能滿意地減滅病灶，臨床預(yù)后差，且容易發(fā)生腸道、膀胱、輸尿管、肝、脾以及血管等重要臟器損傷，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。其次，腹壁切口選擇的盲目性。卵巢癌初始手術(shù)切口通常從恥骨聯(lián)合到劍突下，對(duì)SCS腹壁切口的選擇是巨大挑戰(zhàn)。對(duì)于廣泛復(fù)發(fā)、浸潤(rùn)病變，采用初始手術(shù)切口，容易損傷粘連在切口下方的腸管等器官，難以充分暴露和切除肝、脾區(qū)及膈面的浸潤(rùn)病灶，過度牽拉可導(dǎo)致肝、脾的撕裂傷，也容易發(fā)生二次手術(shù)切口愈合不良、切口疝。如果在初始切口基礎(chǔ)上附加其他切口，創(chuàng)傷大，不美觀，患者難以接受。

腹腔鏡可以全面探查盆腹腔，鏡下病灶活檢診斷，直視下評(píng)估病灶范圍、大小以及浸潤(rùn)的程度，依據(jù)評(píng)估情況判斷有無手術(shù)指征和減滅病灶的程度，避免直接開腹的盲目性，同時(shí)可利用先進(jìn)的能量器械如超聲刀、氬氣刀，對(duì)局灶性、淺表浸潤(rùn)性病灶進(jìn)行整體性切除，消融彌漫性粟粒狀病灶[10]。但是腹腔鏡也有其缺陷，難以整體性切除廣泛浸潤(rùn)的大塊型病灶，勉強(qiáng)粉碎性切除，容易導(dǎo)致病變的播散和腹壁穿刺孔的種植，不符合腫瘤整體性切除的原則。腹腔鏡聯(lián)合開腹可以優(yōu)化SCS，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，充分發(fā)揮二者的特點(diǎn)。為此，我們對(duì)2例復(fù)發(fā)性卵巢癌施行腹腔鏡聯(lián)合開腹SCS。病例1先經(jīng)腹腔鏡評(píng)估手術(shù)的可行性，并對(duì)盆、腹腔局限性病灶進(jìn)行切除，對(duì)彌漫性、粟粒狀病灶進(jìn)行消融減滅，發(fā)揮腹腔鏡的“排頭兵”作用，全面減滅外圍容易清除的病灶；對(duì)于肝、脾區(qū)以及膈面難以切除的大塊浸潤(rùn)病灶，選擇外科“奔馳切口”進(jìn)行整體性切除，避免腹壁切口的縱橫交錯(cuò)，創(chuàng)傷小，美觀，有效避免切口愈合不良和切口疝的發(fā)生。另1例表現(xiàn)為下腹壁貫通型的巨大復(fù)發(fā)病灶，MRI提示腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，未提示盆腹腔其他部位的復(fù)發(fā)，腹腔鏡探查評(píng)估盆、腹腔情況，對(duì)

盆腔及腹主動(dòng)脈旁轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)進(jìn)行系統(tǒng)切除，對(duì)腹壁的貫通型巨大復(fù)發(fā)病灶采用下腹小切口進(jìn)行整體切除。2例均成功施行腹腔鏡聯(lián)合開腹SCS，腹腔鏡進(jìn)行全面探查評(píng)估和手術(shù)決策，減滅盆、腹腔淺表彌漫性病灶，即清除“外圍病灶”。對(duì)于腹腔鏡下難以完成的浸潤(rùn)性大塊病灶，用優(yōu)化的開腹切口進(jìn)行整體性切除，即“攻城拔寨”，有效提高SCS的成功率和徹底性，避免SCS的盲目性，創(chuàng)傷小，出血少，恢復(fù)快，有效避免手術(shù)并發(fā)癥。病例1復(fù)發(fā)后出現(xiàn)化療耐藥，二次手術(shù)后生存期8個(gè)月，病例2化療敏感型中央性復(fù)發(fā)，二次手術(shù)后隨訪11個(gè)月，未見復(fù)發(fā)，生存期比復(fù)發(fā)化療耐藥者明顯長(zhǎng)，對(duì)于彌漫性復(fù)發(fā)耐藥患者手術(shù)治療選擇尚需進(jìn)一步探討。

1 Siegel R, Ma J, Zou Z, et al. Cancer statistics. CA Cancer J Clin,2014,64 (1):9-29.

2 Tian WJ, Jiang R, Cheng X, et a1. Surgery in recurrent epithelial ovarian cancer: benefits on Survival for patients with residual disease of 0.1-1 cm after secondary eytoreduetion. J Surg Oncol,2010,101(3):244-250.

3 Fan XM, Zhang J, Niu SH, et al. Secondary cytoreductive surgery in recurrent epithelial ovarian cancer: A prognostic analysis with 103 cases. Int J Surg,2017,38(1):61-66.

4 Bristow RE, Purl I, Chi DS. Cytoreductive surgery for recurrent ovarian cancer: a meta-analysis. Gynecol Oncol,2009,112(1):265-274.

5 盧淮武，林榮春，林仲秋.2017 NCCN《卵巢癌臨床實(shí)踐指南(第1版)》解讀.中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2017,33(5):485-493.

6 Santaballa A, Barretina P, Casado A. SEOM clinical guideline in ovarian cancer(2016). Clin Transl Oncol,2016,18(12):1206-1212.

7 Marcus CS, Maxwell GL, Darcy KM, et al. Current approaches and challenges in managing and monitoring treatment response in ovarian cancer. J Cancer,2014,5(1):25-30.

8 Sanli Y, Turkmen C, Bakir B, et al. Diagnostic value of PET/CT is similar to that of conventional MRI and even better for detecting small peritoneal implants in patients with recurrent ovarian cancer. Nucl Med Commun,2012,33(5):509-515.

9 Khiewvan B, Torigian DA, Emamzadehfard S，et al. An update on the role of PET/CT and PET/MRI in ovarian cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging,2017,44(6):1079-1091.

10 李 萌, 熊光武.晚期卵巢癌、輸卵管癌及原發(fā)性腹膜癌腹腔鏡腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的安全性及有效性研究.中國(guó)微創(chuàng)外科雜志,2012,12(2):98-100.