前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)在早期宮頸癌治療中的應(yīng)用

楊涵琳 綜述 陸安偉 黃 林 審校

(貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，貴陽(yáng) 550004)

宮頸癌是生殖系統(tǒng)腫瘤中導(dǎo)致女性死亡的主要原因，同時(shí)也是全球第二大常見(jiàn)的女性惡性疾病[1]。我國(guó)每年新增宮頸癌病例約13.5萬(wàn)，由于宮頸癌篩查的普及，早期宮頸癌的發(fā)病率逐漸增加，并有年輕化趨勢(shì)，宮頸癌的治療方法也在規(guī)范化的基礎(chǔ)上更加強(qiáng)調(diào)個(gè)體化、人性化及盡量減少創(chuàng)傷。因此，如何擬定手術(shù)范圍，使用何種手術(shù)方式進(jìn)行治療，已成為早期宮頸癌臨床治療的熱點(diǎn)問(wèn)題。

淋巴轉(zhuǎn)移是宮頸癌的主要轉(zhuǎn)移途徑，也是影響早期宮頸癌預(yù)后的獨(dú)立因素[2]。根據(jù)2017年NCCN宮頸癌臨床實(shí)踐指南，除ⅠA1期無(wú)淋巴脈管浸潤(rùn)的患者建議僅行錐形切除外，ⅠA2～ⅡA2期宮頸癌均要求切除盆腔淋巴結(jié)。系統(tǒng)的盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)由于手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、術(shù)中出血多等原因易引起術(shù)后出現(xiàn)淋巴水腫、淋巴囊腫[3]和腸梗阻等并發(fā)癥[4]，早期宮頸癌發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移幾率低[5]，應(yīng)用前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph nodes，SLN)活檢術(shù)了解盆腔淋巴結(jié)受累情況，可使部分早期患者免于擴(kuò)大的宮頸癌根治術(shù)。本文對(duì)宮頸癌SLN活檢術(shù)的臨床意義進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)。

1 宮頸癌SLN活檢術(shù)的識(shí)別及臨床應(yīng)用

SLN是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移必經(jīng)的第一站，用顯影劑對(duì)SLN進(jìn)行顯像并活檢，可對(duì)證實(shí)未存在SLN轉(zhuǎn)移的部分早期病例進(jìn)行范圍較小的腫瘤根治術(shù)，以減少患者的術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥。1977年Cabanas提出SLN概念，認(rèn)為可切除SLN了解其受損狀態(tài)以決定是否進(jìn)行大范圍淋巴結(jié)清掃。20世紀(jì)90年代，SLN活檢術(shù)的應(yīng)用使部分早期乳腺癌病人免于腋窩淋巴結(jié)清掃。1999年Dargent在腹腔鏡監(jiān)視下將藍(lán)色染料注射于宮頸癌腫瘤周?chē)?，以指示SLN位置。近年來(lái)，SLN在宮頸癌領(lǐng)域的研究日漸增加，主要用于預(yù)測(cè)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，為制定治療方案提供參考。

1.1 SLN的分布情況

目前，關(guān)于哪些是宮頸癌SLN尚存在不同意見(jiàn)。Ouldamer等[6]報(bào)道在宮頸癌患者中，83.7%的陽(yáng)性SLN出現(xiàn)于髂外、閉孔或髂內(nèi)動(dòng)脈，6.6%出現(xiàn)于髂總動(dòng)脈，4.31%出現(xiàn)于宮旁，2%出現(xiàn)于較低的腹主動(dòng)脈旁，1.26%出現(xiàn)于骶前。Bats等[7]研究認(rèn)為通過(guò)SLN活檢術(shù)，60.5%陽(yáng)性淋巴結(jié)出現(xiàn)于髂外動(dòng)脈，19.6%出現(xiàn)于髂總動(dòng)脈，10.8%出現(xiàn)于腹主動(dòng)脈旁，6%出現(xiàn)于宮旁。李斌等[8]通過(guò)術(shù)前亞甲藍(lán)宮頸局部注射示蹤SLN，36.8%陽(yáng)性淋巴結(jié)出現(xiàn)于閉孔，10.9%出現(xiàn)于髂內(nèi)，22.3%出現(xiàn)于髂外，2.02%出現(xiàn)于髂總，27.9%出現(xiàn)于宮旁。Wuntakal等[9]通過(guò)術(shù)前使用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(SPECT)對(duì)SLN數(shù)量及罕見(jiàn)位置進(jìn)行定位或術(shù)中使用γ針及藍(lán)色染料進(jìn)行SLN活檢術(shù)的方法，發(fā)現(xiàn)最常見(jiàn)的SLN位于髂外(38.6%)，其次是閉孔(25.3%)和髂內(nèi)(23.6%)，一小部分被確定在骶前(1.4%)和主動(dòng)脈旁區(qū)(0.7%)。

1.2 宮頸癌SLN活檢術(shù)的識(shí)別方法

1.2.1 藍(lán)色染料法 藍(lán)色染料法、聯(lián)合技術(shù)、納米炭、吲哚菁綠是目前較常用于識(shí)別宮頸癌SLN的方法，其中藍(lán)色染料法由于價(jià)廉、操作較簡(jiǎn)便且安全有效被大多數(shù)臨床醫(yī)師所接受。Dargent等[10]使用藍(lán)染法對(duì)35例早期宮頸癌進(jìn)行SLN活檢，結(jié)合術(shù)后病理結(jié)果，局部注射4 ml藍(lán)色染料后陽(yáng)性淋巴結(jié)識(shí)別率最高。Buda等[11]指出應(yīng)摒棄注射顯影劑于宮頸12點(diǎn)的藍(lán)色染料法，這是為避免藍(lán)染膀胱宮頸陰道間隙，導(dǎo)致膀胱剝離更加困難。常規(guī)的藍(lán)染識(shí)別法是消毒鋪敷后將4 ml亞甲藍(lán)分別注射于宮頸3、9點(diǎn)，5～10 min后在腹腔鏡或開(kāi)腹直視下尋找藍(lán)染淋巴結(jié)組織，切除并活檢，進(jìn)行研究或間接判斷盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。Acharya等[12]通過(guò)對(duì)30例ⅠA～ⅡA期早期宮頸癌進(jìn)行宮頸局部美藍(lán)注射，藍(lán)染法的假陰性率及陰性預(yù)測(cè)值分別為14.3%和94.4%。Strnad等[13]研究158例ⅠA2～ⅠB1期宮頸癌接受宮頸癌根治術(shù)，術(shù)后于腫瘤局部注射藍(lán)色染料或放射性核素锝，結(jié)果顯示對(duì)于宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)深度小于2/3的患者來(lái)說(shuō)，若SLN陰性，腫瘤浸及宮旁組織的風(fēng)險(xiǎn)就很小；術(shù)中SLN冰凍結(jié)果提示陰性的患者，術(shù)后盆腔淋巴結(jié)的病理結(jié)果均為陰性。

1.2.2 聯(lián)合技術(shù) 聯(lián)合技術(shù)多采用99mTc聯(lián)合藍(lán)染法進(jìn)行SLN活檢，術(shù)前1天將99mTc緩慢注射于子宮頸的4個(gè)象限，手術(shù)當(dāng)天按擬定方式進(jìn)腹后將4 ml亞甲藍(lán)分別注射于宮頸3、9點(diǎn)，在腹腔鏡或開(kāi)腹直視下使用γ技術(shù)探測(cè)儀對(duì)盆腔淋巴引流區(qū)域進(jìn)行探測(cè)，同時(shí)觀(guān)察藍(lán)染的SLN，將核素陽(yáng)性和(或)藍(lán)染的淋巴結(jié)切除并活檢。Wang等[14]對(duì)2000～2013年MEDLINE及EMBASE兩大數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于早期宮頸癌SLN活檢進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，99mTc聯(lián)合藍(lán)染法SLN活檢術(shù)靈敏度和檢出率(至少發(fā)現(xiàn)1枚SLN的檢測(cè)方法例數(shù)除以總檢測(cè)方法例數(shù))分別是0.88(95%CI：0.84～0.91)和0.97(95%CI：0.96～0.98)；99mTc SLN活檢術(shù)靈敏度和檢出率分別是0.87(95%CI：0.78～0.93)和0.90(95%CI：0.87～0.93)；藍(lán)染SLN活檢術(shù)靈敏度和檢出率則分別是0.87(95%CI：0.79～0.93)和0.87(95%CI：0.84～0.90)。Bats等[7]對(duì)139例擬行宮頸癌根治術(shù)的ⅠA～ⅠB1期患者進(jìn)行前瞻性研究，術(shù)前將99mTc標(biāo)記的放射性膠體注射入局部宮頸間質(zhì)，術(shù)中使用核素/專(zhuān)利藍(lán)聯(lián)合的方式尋找SLN，認(rèn)為此方法可行且檢出率高(87.8%)。

1.2.3 納米炭 納米炭為合成示蹤劑，是一種安全無(wú)毒的化學(xué)制劑，其選擇性進(jìn)入淋巴管而不是毛細(xì)血管，具有高度的淋巴系統(tǒng)趨向性，已較為廣泛應(yīng)用于消化道、乳腺及甲狀腺腫瘤的治療中，用以定位SLN，判斷腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移情況。近年來(lái)，其應(yīng)用范圍擴(kuò)大至婦科腫瘤，識(shí)別方法與藍(lán)染法類(lèi)似，進(jìn)腹前于宮頸3、6、9、12點(diǎn)分別注射0.5 ml納米炭混懸注射液，在腹腔鏡或開(kāi)腹直視下觀(guān)察，視黑染淋巴結(jié)為SLN，切除并送檢。劉開(kāi)江等[15]對(duì)21例擬行根治術(shù)的早期宮頸癌進(jìn)行前瞻性研究，術(shù)前于宮頸局部注射納米炭混懸注射液尋找SLN，結(jié)合術(shù)后病理，該顯影劑的SLN檢出率95.24%，靈敏度80%，準(zhǔn)確性100%，陰性預(yù)測(cè)值100%。于春霞等[16]將100例ⅠA～ⅡA期宮頸癌分為2組進(jìn)行SLN活檢研究,實(shí)驗(yàn)組使用納米炭混懸注射液，對(duì)照組使用亞甲藍(lán)聯(lián)合核素，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組SLN檢出率100%，假陰性率0%，對(duì)照組則分別為70%和30%。

1.2.4 吲哚菁綠 吲哚菁綠使用近紅外光學(xué)成像原理對(duì)異常組織進(jìn)行識(shí)別，是近來(lái)較為引人注目的一種示蹤劑。將稀釋的吲哚菁綠8～10 ml分別注射于宮頸3、9點(diǎn)后，使用熒光分析儀識(shí)別顯影的SLN，切除并送檢。使用吲哚菁綠對(duì)宮頸癌SLN進(jìn)行識(shí)別，似乎較其他活檢法更為準(zhǔn)確。Buda等[17]對(duì)40例Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌及9例Ⅰ期宮頸癌進(jìn)行SLN活檢研究，術(shù)中經(jīng)宮頸局部注射吲哚菁綠，結(jié)果顯示吲哚菁綠的SLN檢出率為100%(49/49)，其中雙側(cè)SLN檢出率為86%(42/49)。他們認(rèn)為吲哚菁綠進(jìn)行SLN識(shí)別安全、操作簡(jiǎn)單且可重復(fù)性高，對(duì)患者的治療能夠起到積極的作用。在另一項(xiàng)研究中，Buda等[18]報(bào)道吲哚菁綠的SLN檢出率高于亞甲藍(lán)(100% vs. 84%，P=0.041)，且吲哚菁綠的雙邊定位檢出率也較亞甲藍(lán)高(88% vs. 50%，P=0.002)。Buda等[11]將99mTc聯(lián)合藍(lán)色染料、僅使用藍(lán)色染料或吲哚菁綠行SLN活檢進(jìn)行對(duì)比，三者的SLN檢出率分別為97%、89%、100%,吲哚菁綠的雙邊定位檢出率為85%，遠(yuǎn)高于99mTc聯(lián)合藍(lán)色染料的58%(P=0.003)和僅使用藍(lán)色染料的54%(P=0.001)。Buda等[19]報(bào)道相比于99mTc聯(lián)合藍(lán)色染料，吲哚菁綠的SLN檢出率(100% vs. 96%)及雙邊定位檢出率(98.5% vs. 76.3%，P<0.0001)更高。

1.3 宮頸癌SLN的臨床應(yīng)用

Selman等[20]對(duì)72篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，SLN活檢術(shù)用于宮頸癌預(yù)測(cè)淋巴結(jié)狀態(tài)的靈敏度是91.4%，特異度是100%，診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽(yáng)性似然比是40.8(95%CI：24.6～67.6)，陰性似然比是0.18(95%CI：0.14～0.24)。他們認(rèn)為SLN活檢術(shù)比正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層活檢(PET)、MRI和CT表現(xiàn)出更加優(yōu)越的術(shù)前評(píng)估性能，SLN活檢比現(xiàn)階段常用的顯影技術(shù)更加準(zhǔn)確地定位原位宮頸癌患者的淋巴結(jié)狀態(tài)。

早期宮頸癌盆腔轉(zhuǎn)移率低，術(shù)前及術(shù)中可根據(jù)SLN顯影結(jié)果，為制定個(gè)體化治療方案提供重要參考，減少術(shù)后并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量。Gortzak-Uzan等[21]將81例行SLN活檢的ⅠA1～ⅠB1期宮頸癌列為研究組，將其與218例接受盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)(對(duì)照組)進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示SLN活檢可發(fā)現(xiàn)直徑在1～8 mm的陽(yáng)性淋巴結(jié)，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢出率為17%，全面的盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)僅為7%。他們認(rèn)為在早期宮頸癌中，SLN活檢術(shù)在發(fā)現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面，較系統(tǒng)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)有更高的敏感性。Niikura等[22]對(duì)35例ⅠA1～ⅡA1期宮頸癌進(jìn)行回顧性研究，均行廣泛性子宮切除術(shù)，而是否行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)根據(jù)術(shù)中SLN活檢術(shù)的結(jié)果決定，結(jié)果顯示SLN活檢術(shù)后出現(xiàn)下肢淋巴水腫的比例是8.7%，而系統(tǒng)的盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)后出現(xiàn)下肢淋巴水腫的比例則是42%；對(duì)僅行SLN活檢的患者進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)，均未發(fā)現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。他們認(rèn)為SLN活檢術(shù)對(duì)于發(fā)現(xiàn)是否存在盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能較常規(guī)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)更有效，同時(shí)可減少下肢淋巴水腫的發(fā)生率。

2 宮頸癌宮旁淋巴結(jié)(parauterine lymph node，PLN)的識(shí)別及臨床意義

2.1 PLN的解剖特點(diǎn)

早在1971年P(guān)lend等[23]在論述宮頸癌的淋巴引流途徑時(shí)便提出，PLN為一些體積較小的淋巴結(jié)，經(jīng)常位于子宮動(dòng)脈跨越輸尿管處，他們認(rèn)為由于解剖位置與腫瘤原發(fā)病灶相鄰，PLN可能是宮頸癌淋巴轉(zhuǎn)移的第一站。王云祥等[24]借鑒1980年《中國(guó)人體解剖學(xué)名詞》，認(rèn)為僅子宮頸旁的淋巴結(jié)稱(chēng)為PLN，其位于子宮動(dòng)脈與輸尿管交叉處附近的韌帶內(nèi)，所以也常稱(chēng)為輸尿管淋巴結(jié)或子宮頸淋巴結(jié),多在輸尿管外側(cè)，并覆蓋子宮動(dòng)脈,多為細(xì)長(zhǎng)或圓形的小結(jié)。李斌等[9]用藍(lán)染法進(jìn)行宮頸癌PLN研究，結(jié)果顯示60%的PLN沿子宮動(dòng)脈走行分布，其余多集中于主韌帶內(nèi)，膀胱宮頸韌帶及宮骶韌帶也有少數(shù)PLN分布。

王云祥等[24]提出PLN大小、形狀及個(gè)數(shù)很不恒定，平均0～1個(gè)，出現(xiàn)率約35%。Sun等[25]通過(guò)對(duì)128例接受手術(shù)治療的ⅠB～ⅡA期宮頸癌進(jìn)行研究，相比于其他部位的盆腔淋巴結(jié)，深部閉孔淋巴結(jié)及PLN較不易被檢測(cè)，且更常見(jiàn)于單側(cè)。

2.2 宮頸癌PLN的SLN檢出率及意義

不同試劑進(jìn)行的SLN活檢技術(shù)，PLN檢出率有所不同(表1)。李斌等[8]對(duì)60例擬行宮頸癌根治術(shù)的ⅠB～ⅡA期進(jìn)行前瞻性研究，術(shù)前于宮頸間質(zhì)注射亞甲藍(lán)，術(shù)中根據(jù)藍(lán)染部位確定SLN位置。247枚陽(yáng)性SLN中69枚位于宮旁組織，檢出率為27.9%。Acharya等[12]對(duì)30例ⅠA～ⅠB2期早期宮頸癌進(jìn)行藍(lán)色染料宮頸局部注射后SLN活檢，結(jié)果顯示陽(yáng)性SLN 60枚，其中宮旁淋巴結(jié)6枚，檢出率為10%。Wydra等[26]僅使用99mTc膠體進(jìn)行SLN活檢，100例ⅠB1～ⅡA期宮頸癌檢出陽(yáng)性SLN 150枚，其中宮旁淋巴結(jié)16枚，檢出率為10.7%。Strnad等[13]通過(guò)局部聯(lián)合注射專(zhuān)利藍(lán)和99mTc膠體，在158例 ⅠA2～ⅠB1期宮頸癌中檢出陽(yáng)性SLN 478枚，其中PLN 20枚，PLN的SLN檢出率為4.2%。

表1 宮旁淋巴結(jié)的SLN檢出率

SLN：前哨淋巴結(jié)；PLN：宮旁淋巴結(jié)

宮旁組織作為廣泛性子宮切除術(shù)的常規(guī)切除部位，術(shù)中常隨著子宮標(biāo)本一并切下，不易引起臨床醫(yī)師的重視；PLN由于特殊的解剖位置、體積小、數(shù)量不確定等特點(diǎn)，導(dǎo)致其SLN檢出率不高。但PLN作為宮頸癌淋巴轉(zhuǎn)移的第一站，其重要性不言而喻，利用恰當(dāng)?shù)腟LN活檢術(shù)對(duì)PLN進(jìn)行顯影，評(píng)估其轉(zhuǎn)移情況，可間接、客觀(guān)地了解宮旁組織是否遭受腫瘤細(xì)胞侵犯。由于核素在靠近宮頸的位置放射性很高，可能影響研究結(jié)果，故建議宮旁位置僅使用藍(lán)染法對(duì)SLN進(jìn)行標(biāo)記[13]。

2.3 宮頸癌識(shí)別PLN的臨床意義

早期宮頸癌宮旁轉(zhuǎn)移率低，宮旁組織切除術(shù)作為廣泛性子宮切除術(shù)的難點(diǎn)，術(shù)后也易引起膀胱、輸尿管、直腸、大血管及神經(jīng)損傷。大量學(xué)者對(duì)低危的早期宮頸癌患者進(jìn)行研究，試圖找到個(gè)性化治療方式提高患者的生存質(zhì)量。Al-Kalbani等[5]對(duì)74例ⅠA1～ⅠB1期腫瘤直徑≤2 cm的宮頸腺癌調(diào)查研究的結(jié)果表明，36例行宮旁切除術(shù)均無(wú)宮旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，45例行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)亦無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后對(duì)患者平均隨訪(fǎng)35個(gè)月，均未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。他們認(rèn)為直徑≤2 cm的癌灶不僅發(fā)生宮旁浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)極低，且復(fù)發(fā)率低，建議直徑較小的早期宮頸腺癌可僅行次根治性手術(shù)。Klat等[27]研究顯示腫瘤直徑<20 mm、SLN陰性的早期宮頸癌患者，不論組織學(xué)亞型和腫瘤分級(jí)如何，是否存在淋巴脈管浸潤(rùn)均無(wú)宮旁轉(zhuǎn)移，此類(lèi)低風(fēng)險(xiǎn)患者是否行宮旁組織切除術(shù)值得商榷。Vranes等[28]對(duì)223例ⅠA2～ⅠB1期腫瘤直徑≤2 cm宮頸癌進(jìn)行回顧性研究，其中3.6%發(fā)生宮旁浸潤(rùn)，在沒(méi)有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的211例中，均未見(jiàn)PLN轉(zhuǎn)移,他們認(rèn)為宮旁是否受累與宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)深度、淋巴脈管浸潤(rùn)、腫瘤大小及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高度相關(guān)。對(duì)于腫瘤直徑≤2 cm，無(wú)淋巴脈管浸潤(rùn)，宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)深度≤1/3的患者來(lái)說(shuō)，宮旁浸潤(rùn)的幾率為0.45%，即使對(duì)于低?；颊?，仍需要告知采用范圍較小的根治術(shù)進(jìn)行治療，存在疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

3 小結(jié)

在早期宮頸癌的治療中，應(yīng)用SLN活檢術(shù)對(duì)盆腔淋巴結(jié)狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，作用確切，利用不同的顯影劑和方法進(jìn)行SLN活檢，靈敏度和特異度各不相同。對(duì)于哪些是宮頸癌SLN目前尚存在不同意見(jiàn)，宮旁淋巴結(jié)作為宮頸癌淋巴轉(zhuǎn)移的第一站，由于位置、數(shù)量及大小的特殊性，導(dǎo)致其SLN檢出率并不高。應(yīng)用恰當(dāng)?shù)氖聚檮┻M(jìn)行SLN活檢，可以提高宮旁淋巴結(jié)檢出率，但是否視宮旁淋巴結(jié)為宮頸癌SLN仍有待大量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

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