鴉膽子油乳介入化療聯(lián)合養(yǎng)正消積膠囊治療原發(fā)性肝癌的效果及對(duì)患者免疫功能的影響

杜恩輔 徐 霖 周選民 劉梅訊 張曉龍 崔 寧 侯平志 余惠芬

原發(fā)性肝癌一旦確診時(shí)，已是中晚期，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除[1]。近年來(lái)，對(duì)于中晚期肝癌常采用肝動(dòng)脈化療栓塞治療。但化療栓塞產(chǎn)生的不良反應(yīng)較多，患者生活質(zhì)量差，且長(zhǎng)期治療效果不佳[2]。鴉膽子油乳是一種傳統(tǒng)中醫(yī)抗癌藥，可直接抑制腫瘤細(xì)胞，上調(diào)抑癌基因，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，對(duì)中晚期肝癌治療效果較好[3]。養(yǎng)正消積膠囊是一種重要復(fù)方制劑，可顯著提高腫瘤患者的免疫功能[4]。為了探討鴉膽子油乳介入化療聯(lián)合養(yǎng)正消積膠囊對(duì)原發(fā)性肝癌的效果及對(duì)患者免疫功能的影響，本研究選取我院門(mén)診收治的98例原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行分組研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年6月至2016年5月我院門(mén)診收治的98例原發(fā)性肝癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合衛(wèi)生部2011年頒布《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；均為首次治療；無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療；臨床分期均為Ⅱ期或Ⅲ期；KPS評(píng)分≥60分；預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月；患者及其家屬均簽署知情同意書(shū)；經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有心、肝、腎等嚴(yán)重臟器疾??；肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；妊娠孕婦；精神疾??；嚴(yán)重骨髓抑制；造影劑過(guò)敏。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法，將所有患者分為觀察組(n=49)和對(duì)照組(n=49)。觀察組中男性39例，女性10例，年齡36～66歲，平均(49.1±7.5)歲；對(duì)照組中男性38例，女性11例，年齡37～65歲，平均(48.8±7.1)歲。2組患者基本資料無(wú)顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組患者基本資料的比較

1.2 治療方法

2組患者均進(jìn)行支持治療，術(shù)前預(yù)防性止吐、常規(guī)護(hù)肝治療、抗病毒治療等。對(duì)照組患者采用鴉膽子油乳介入治療。在數(shù)字減影血管造影(DSA)儀器下進(jìn)行動(dòng)脈造影，采用Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，如果有必要可經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈行間接門(mén)靜脈造影，高壓注射造影劑，以觀察腫瘤的位置、大小、血供等情況，然后將導(dǎo)管插入至腫瘤供血?jiǎng)用}，注入化療藥物、鴉膽子油乳、超液化碘油?；熕幬锓桨笧?-Fu 500 g/m2、順鉑40 mg/m2；表阿霉素40 mg/m2；鴉膽子油乳(浙江九旭藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20044247)20 mL與超液化碘油10～30 mL混勻。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用養(yǎng)正消積膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20040095)，在介入治療術(shù)后第1天，口服養(yǎng)正消積膠囊，4粒/次，3次/天。

1.3 療效評(píng)價(jià)

①療效評(píng)價(jià)參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[6]：CR(完全緩解)：病灶全部消失，維持至少4周以上；PR(部分緩解)：病灶長(zhǎng)徑總和減少50%以上，維持至少4周以上；SD(穩(wěn)定)：無(wú)新的病灶出現(xiàn)，病灶長(zhǎng)徑總和縮小或增加<25%；PD(進(jìn)展)：病灶長(zhǎng)徑總和增加>25%，或出現(xiàn)新病灶。有效率為CR+PR，控制率為CR+PR+SD。②免疫功能情況：采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè)外周血T淋巴細(xì)胞亞群及NK，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK。③生活質(zhì)量評(píng)價(jià)[7]：采用腫瘤患者生活質(zhì)量評(píng)分(QOL)進(jìn)行評(píng)估，內(nèi)容共有12個(gè)條目，5個(gè)等級(jí)，滿(mǎn)分為60分，獲得的分?jǐn)?shù)越高，表明生活質(zhì)量越好。④對(duì)2組患者進(jìn)行為期1年的隨訪，記錄3個(gè)月、6個(gè)月及12個(gè)月的生存率。⑤不良反應(yīng)發(fā)生率：在治療過(guò)程中觀察并記錄所有患者的不良反應(yīng)，包括惡心嘔吐、便秘、乏力、發(fā)熱、白細(xì)胞下降及血小板下降等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有研究對(duì)象的基本資料及結(jié)果均采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和處理，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)方法，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)方法。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者近期療效的比較

觀察組的有效率和控制率(71.4%，91.8%)顯著高于對(duì)照組(59.2%，73.5%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.501、5.765，P=0.022、0.020)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者近期療效的比較(例，%)

2.2 2組患者治療前后免疫功能情況的比較

治療前，2組患者免疫功能指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后免疫功能情況的比較

2.3 2組患者治療前后QOL生活質(zhì)量評(píng)分的比較

治療前，2組患者QOL評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，觀察組KPS評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者治療前后QOL生活質(zhì)量評(píng)分的比較

2.4 2組患者生存情況(OS)的比較

觀察組的6個(gè)月、12個(gè)月生存率(93.9%，71.4%)顯著高于對(duì)照組(77.6%，49.0%)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組患者疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存期的比較(例，%)

2.5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

觀察組的各種不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較(例，%)

3 討論

大多原發(fā)性肝癌患者在就醫(yī)時(shí)已失去手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)，而臨床化療的效果一般，且毒副作用明顯，患者生活質(zhì)量較差?；熕ㄈ槿胧窃l(fā)性肝癌的重要治療手段，在正常人體內(nèi)肝臟的肝動(dòng)脈供血25%～30%，而門(mén)靜脈供血70%～75%，而在原發(fā)性肝癌患者體內(nèi)肝動(dòng)脈供血高達(dá)90%～99%[8]。因此，目前臨床上肝動(dòng)脈栓塞化療是中晚期肝癌的重要的治療手段，但也存在肝功能降低、微循環(huán)障礙、不良反應(yīng)增多等缺點(diǎn)[9]。隨著臨床中醫(yī)的廣泛推廣和應(yīng)用，有許多醫(yī)學(xué)研究者提出中藥制劑可以成為新型的介入治療藥物。

鴉膽子出自于《本草綱目拾遺》，是從中藥鴉膽子成熟果實(shí)中提取出來(lái)的脂肪乳，其味苦、性寒，具有清熱解毒、止痢截瘧、腐蝕贅疣功效，是我國(guó)獨(dú)創(chuàng)的中醫(yī)抗腫瘤藥物[10]。鴉膽子油乳通過(guò)石油醚提取出來(lái)，以精制大豆磷脂為乳化劑，制作而成的水包油型乳劑，主要活性成分包括油酸和亞油酸。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[11]，鴉膽子油乳是一種細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥，對(duì)腫瘤細(xì)胞各個(gè)時(shí)期(G0、G1、S、G2、M，特別是G0/G1期)具有直接的殺傷和抑制作用，可直接進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，抑制DNA合成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞變性壞死。有研究表明[12]，鴉膽子油可上調(diào)抑癌基因TIP30相關(guān)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，抑制血管的生長(zhǎng)。鴉膽子油乳還可改善機(jī)體的免疫功能，對(duì)肝臟無(wú)毒副作用，還可緩解化療藥的骨髓毒性，提高患者生活質(zhì)量。另外，由于該藥還是一種油性制劑，可栓塞腫瘤供血血管。

惡性腫瘤在中醫(yī)中是一種虛實(shí)夾雜、虛而留積的病變，其發(fā)病基礎(chǔ)是“絡(luò)氣虛滯、脾腎虛虧”，因此其治療應(yīng)以健脾補(bǔ)腎為主，同時(shí)解毒抗癌、散結(jié)通絡(luò)，在提高機(jī)體免疫功能的同時(shí)，消散淤毒，改善臟腑功能，養(yǎng)正消積。養(yǎng)正消積膠囊是一種補(bǔ)益劑，具有解毒化瘀、健脾益腎功效，主治脾腎兩虛、瘀毒內(nèi)阻型原發(fā)性肝癌，其成分包括黃芪、靈芝、女貞子、人參、莪術(shù)、炒白術(shù)、半枝蓮、絞股藍(lán)、茯苓、白花蛇舌草、雞內(nèi)金、蛇莓、土鱉蟲(chóng)、茵陳、白英、徐長(zhǎng)卿，其中靈芝、人參、白術(shù)、茯苓具有補(bǔ)中燥濕、益氣填精功效；黃芪、女貞子具有補(bǔ)益肝腎、益氣養(yǎng)陰功效，可提高機(jī)體的免疫和防御功能；莪術(shù)、雞內(nèi)金、土鱉蟲(chóng)、茵陳具有行氣止痛、破血消極、散結(jié)通絡(luò)；半枝蓮、絞股藍(lán)、白花蛇舌草、蛇莓、白英具有清熱解毒、活血化瘀、消腫止痛、抗癌功效；徐長(zhǎng)卿可通絡(luò)止痛?，F(xiàn)代藥理研究表明[13]，黃芪、人參、靈芝及絞股藍(lán)等均可雙向調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力，還具有抗癌作用。以上諸藥聯(lián)合使用可共奏健脾益腎、祛瘀消痰、清熱解毒、絡(luò)通積除之功效。

本研究結(jié)果表明，鴉膽子油乳聯(lián)合化藥的介入治療加上養(yǎng)正消積膠囊，觀察組的有效率71.4%，控制率91.8%，均顯著高于對(duì)照組(59.2%，73.5%)(P<0.05)。說(shuō)明經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療藥物和鴉膽子油乳，使腫瘤病變組織局部的藥物濃度提高，且延長(zhǎng)了作用時(shí)間，進(jìn)而使腫瘤組織缺血壞死。同時(shí)治療后，觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組QOL評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組的6個(gè)月、12個(gè)月生存率(93.9%，71.4%)顯著高于對(duì)照組(77.6%，49.0%)(P<0.05)。觀察組的各不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明患者的免疫能力得到提升，生活質(zhì)量提高，生存期獲得有效延長(zhǎng)。

綜上，鴉膽子油乳介入化療聯(lián)合養(yǎng)正消積膠囊可有效改善原發(fā)性肝癌患者的免疫狀態(tài)，提高患者生存率及生活質(zhì)量。

[1] 蔣滿(mǎn)紅.常規(guī)化療聯(lián)合中醫(yī)藥疏肝化瘀方案對(duì)原發(fā)性肝癌的臨床效果〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2016,31(8):1329-1331.

[2] 孫 利,任君霞,田 野,等.養(yǎng)正消積膠囊配合介入化療治療原發(fā)性肝癌隨機(jī)雙盲多中心臨床研究〔J〕.世界中醫(yī)藥,2013,8(6):688-691.

[3] 束家和,周榮耀,王文海.養(yǎng)正消積膠囊結(jié)合化療治療原發(fā)性肝癌臨床觀察〔J〕.上海中醫(yī)藥雜志,2013,47(6):30-31.

[4] 王 軍.養(yǎng)正消積膠囊輔助治療對(duì)原發(fā)性肝癌患者腫瘤標(biāo)志物及生活質(zhì)量的影響〔J〕.中國(guó)老年學(xué),2015,35(20):5827-5829.

[5] 楚建設(shè),吳清藝.養(yǎng)正消積膠囊合沙利度胺、肝動(dòng)脈栓塞化療治療原發(fā)性肝癌29例〔J〕.福建中醫(yī)藥,2016,47(5):46-47.

[6] 宋旦哥,譚 萍,史 華.養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療對(duì)原發(fā)性肝癌患者肝功能改善的療效觀察〔J〕.世界中醫(yī)藥,2013,8(8):973-975.

[7] 張 劍,吳 敏,張自森,等.養(yǎng)正消積膠囊對(duì)原發(fā)性肝癌肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后患者細(xì)胞免疫功能及血管形成的影響〔J〕.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2014,20(13):189-192.

[8] 曾普華,郜文輝,潘敏求,等.益氣化瘀解毒方加減聯(lián)合鴉膽子油乳經(jīng)血管介入治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究〔J〕.遼寧中醫(yī)雜志,2013,36(6):18-21.

[9] 葉書(shū)林,曾普華,郜文輝,等.八寶丹膠囊聯(lián)合鴉膽子油乳介入治療濕熱聚毒型原發(fā)性肝癌的臨床研究〔J〕.湖南中醫(yī)雜志,2016,32(10):1-4.

[10] 徐微塵.鴉膽子油乳與順鉑聯(lián)合吡柔比星介入治療原發(fā)性肝癌的療效觀察〔J〕.中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析,2015,15(8):1029-1031.

[11] 袁選舉,陳 萍,曹風(fēng)軍,等.高強(qiáng)度超聲聚焦刀聯(lián)合鴉膽子油乳介入治療中晚期肝癌35例臨床觀察〔J〕.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2013,12(21):1765-1767.

[12] 曾普華,葉書(shū)林,郜文輝,等.鴉膽子油乳經(jīng)血管介入治療老年人原發(fā)性肝癌的臨床路徑研究〔J〕.湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2016,36(6):74-77.

[13] 王永輝,涂建飛,朱延焱,等.鴉膽子油乳劑聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌28例臨床觀察〔J〕.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2014,24(1):20-22.