七氟烷對(duì)老年冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)調(diào)控和心肌的影響研究

王亦瑤，李毓，韓學(xué)昌，邢群智，周民濤，董旭，?？?/p>

（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 麻醉科，河南 洛陽(yáng) 471003）

伴隨日益加劇的人口老齡化，需行非心臟手術(shù)的老年冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。╟oronary heart disease，CHD）患者越來(lái)越多，而由此引發(fā)的圍術(shù)期心血管事件也呈上升趨勢(shì)，要保證患者圍術(shù)期的安全，如何選擇麻醉藥是關(guān)鍵之一。一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及心臟手術(shù)研究已證明以七氟烷為代表的鹵族吸入麻醉藥對(duì)缺血心肌具有保護(hù)作用，而在非心臟手術(shù)方面研究很少；本研究探討七氟烷對(duì)老年冠心病患者腹腔鏡手術(shù)血流動(dòng)力學(xué)調(diào)控及心肌的影響，旨在為冠心病患者非心臟手術(shù)尋找適合的麻醉藥物及方法。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015年6月-2016年3月需擇期行腹腔鏡胃腸手術(shù)的老年冠心病患者100例納入研究。美國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)麻醉風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分ASA（American Society of Anesthesiologists） Ⅱ、Ⅲ級(jí) ；年齡65～75歲；體重50～60公斤。冠心病診斷依據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）缺血性心臟病的診斷標(biāo)準(zhǔn)或行冠狀動(dòng)脈造影經(jīng)本院心內(nèi)科資深醫(yī)師確診，無(wú)肝、腎功能異常和呼吸系統(tǒng)病史，手術(shù)時(shí)間平均4 h左右；排除標(biāo)準(zhǔn)：①6個(gè)月內(nèi)有急性心肌梗死病史；②術(shù)前合并嚴(yán)重的心、肺、肝、腎疾病或其他代謝性疾??；③長(zhǎng)期應(yīng)用鎮(zhèn)靜類或精神類藥物；④對(duì)鹵化劑過(guò)敏或有過(guò)敏家族史；⑤1周內(nèi)吸煙或飲酒者；⑥嚴(yán)重高血壓控制不滿意者；⑦不愿接受實(shí)驗(yàn)操作者。應(yīng)用數(shù)字表隨機(jī)將患者分入S組（七氟烷組）或P組（丙泊酚組），每組50例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 麻醉誘導(dǎo)方法

患者入室后開放靜脈通路，行橈動(dòng)脈穿刺置管測(cè)壓，右頸內(nèi)靜脈穿刺置管，連接BioZ.com無(wú)創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)儀、TOF肌松監(jiān)測(cè)儀、Datex-OhmadaTM多功能腦電雙頻監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)血壓（systolic blood pressure，SBP/diastolic blood pressure， DBP/mean arterial pressure，MAP）、心率（heart rate，HR）、心電圖（electrocardiogram，ECG）、心輸出量（cardiac output，CO）、心臟指數(shù)（cardiac index，CI）、外周血管阻力（systemic vascular resistance，SVR）、左心室做功（left cardiac work，LCW）、TOF（train of four stimulation）值、腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）、氣道峰壓（airway peak pressure，Peak）、血氧飽和度（oxygen saturation of blood，SpO2）、呼氣末二氧化碳（end-tidal carbon dioxide，ETCO2）、麻醉氣體（anesthetic gas，AG）等指標(biāo)。面罩吸氧（6 L/min）5 min，維持SpO298%以上，靜脈點(diǎn)滴鹽酸戊乙奎醚注射液0.5 mg，10 min后開始麻醉誘導(dǎo)，咪達(dá)唑侖0.04 mg/kg，舒芬太尼0.4～0.6μg/kg，S組患者吸入混合氣體（5%七氟烷+純氧6 L/min），待呼氣末濃度達(dá)1.5～2.0 MAC（minimum alveolar concentration），P組采用丙泊酚靶控泵注，目標(biāo)血漿濃度為3μg/ml，BIS值＜70時(shí)，靜脈注射順式阿曲庫(kù)銨0.15 mg/kg，當(dāng)患者對(duì)推動(dòng)和呼叫無(wú)反應(yīng)，BIS值穩(wěn)定于45～55，TOF值為0時(shí)行氣管插管機(jī)械通氣，設(shè)定潮氣量8～10 ml/kg，呼吸頻率10次/min，吸呼比1∶2。

1.3 麻醉維持方法

術(shù)中S組持續(xù)吸入七氟烷（1%～3%）以維持呼吸末濃度1.0～1.5 MAC；P組全程丙泊酚靶控輸注（1.5～3.0μg/ml）；兩組均靶控泵注瑞芬太尼4～6 ng/ml，順式阿曲庫(kù)銨0.07～0.10 mg/（kg·h）；手術(shù)開始后以1～2 L/min的速度向腹腔內(nèi)充入3～4 L二氧化碳CO2，氣腹壓維持在11 mmHg。術(shù)中根據(jù)呼氣末二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide in end expiratory gas，PETCO2）調(diào)節(jié)潮氣量和呼吸頻率，維持PETCO2在35～45 mmHg；根據(jù)肌松監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、BIS值等及時(shí)調(diào)整藥物的濃度，維持TOF值為0，BIS值在40～60范圍內(nèi)；術(shù)中補(bǔ)液依據(jù)患者的生理需要量，應(yīng)用0.9%氯化鈉注射液及羥乙基淀粉液，晶膠比2∶ 1。當(dāng)SBP＜90 mmHg，HR＜45次 /min，排除麻醉深度原因，根據(jù)患者情況給予適量補(bǔ)液擴(kuò)容或血管活性藥物，使用血管活性藥物者剔除實(shí)驗(yàn)。關(guān)腹之前兩組依據(jù)患者情況追加舒芬太尼10～20μg，術(shù)畢停用各類麻醉藥物。

1.4 監(jiān)測(cè)指標(biāo)

1.4.1 血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè) 在麻醉誘導(dǎo)前（Ta0）、氣管插管前（Ta1）、氣管插管后 1 min（Ta2）、手術(shù)開始（Ta3）、拔管前（Ta4）及拔管后5 min（Ta5） 6個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集患者的MAP、HR、CO、CI、SVR、LCW指標(biāo)。

1.4.2 心肌酶監(jiān)測(cè) 抽取誘導(dǎo)前5 min（Tb0）、手術(shù)結(jié)束（Tb1）、術(shù)后 12 h（Tb2）、術(shù)后 24 h（Tb3）、術(shù)后48 h（Tb4）這5個(gè)時(shí)間點(diǎn)患者的中心靜脈血，所有標(biāo)本加入肝素抗凝管低溫離心取血清，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清心肌肌鈣蛋白I（Troponin I，cTnI）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）水平。

1.4.3 瑞芬太尼用量和術(shù)后VAS評(píng)分 比較兩組患者術(shù)中瑞芬太尼用量和術(shù)后VAS評(píng)分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采集的數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，針對(duì)兩組人群的兩個(gè)獨(dú)立樣本的組間比較用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組患者的性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、ASA分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、因使用血管活性藥物剔除例數(shù)的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者的一般情況比較 （n=50）

2.2 兩組患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)變化的比較

兩組患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)變化的比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的MAP（F=82.481，P=0.000）、HR（F=35.904，P=0.000）、CO（F=4.907，P=0.000）、CI（F=4.872，P=0.000）、SVR（F=7.391，P=0.000）、LCW（F=8.976，P=0.000）有差別。S組Ta1至Ta3時(shí)間點(diǎn)的MAP、LCW，Ta1、Ta3時(shí)間點(diǎn)的HR、SVR均低于Ta0時(shí)間點(diǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；P組 Ta1、Ta3時(shí)間點(diǎn)的 MAP、HR、SVR、LCW，Ta3時(shí)間點(diǎn)的CO，Ta2、Ta3時(shí)間點(diǎn)的CI均低于Ta0時(shí)間點(diǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。②兩組的 MAP（F=10.980，P=0.002）、HR（F=13.215，P=0.001）、CI（F=6.475，P=0.015）有差別。S組Ta1時(shí)間點(diǎn)的HR，Ta2時(shí)間點(diǎn)的MAP均低于P組同時(shí)間點(diǎn)，S組Ta2、Ta3時(shí)間點(diǎn)的CI高于P組同時(shí)間點(diǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。③S組與P組的MAP（F=14.729，P=0.000）、HR（F=2.373，P=0.041）變化趨勢(shì)有差別。兩組患者圍術(shù)期最低血壓及持續(xù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2，圖1～6。

表2 兩組患者圍術(shù)期最低平均動(dòng)脈壓及持續(xù)時(shí)間的比較 （n=50，±s）

表2 兩組患者圍術(shù)期最低平均動(dòng)脈壓及持續(xù)時(shí)間的比較 （n=50，±s）

組別 最低平均動(dòng)脈壓/mmHg 持續(xù)時(shí)間/s S組 72.24±4.16 140.68±19.98 P組 71.18±5.02 202.16±21.10 t值 1.149 -14.961 P值 0.170 0.824

圖1 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)MAP的比較

圖2 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)HR的比較

圖3 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)CO的比較

圖4 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)CI的比較

圖5 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)SVR的比較

圖6 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)LCW的比較

2.3 兩組患者圍術(shù)期血清cTnI、CK-MB水平的比較

兩組患者圍術(shù)期血清cTnI、CK-MB水平的比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的cTnI（F=6 658.686，P=0.000）、CK-MB（F=2 852.531，P=0.000）有差別。兩組 cTnI自手術(shù)結(jié)束后逐漸升高，于Tb2至Tb4時(shí)間點(diǎn)均高于Tb0（P＜0.05），兩組CK-MB自手術(shù)結(jié)束后逐漸升高，Tb3時(shí)達(dá)高峰，后下降，S組Tb2至Tb4時(shí)間點(diǎn)，P組Tb1至Tb4時(shí)間點(diǎn)的CK-MB均高于Tb0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。②兩組 cTnI（F=1 483.691，P=0.000）、CK-MB（F=1 172.379，P=0.000）有差別。Tb2至Tb4時(shí)間點(diǎn)，S組的cTnI、 CK-MB均低于P組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。③S組與P組的cTnI（F=206.442，P=0.000）、CK-MB（F=175.525，P=0.000）變化趨勢(shì)有差別。見表3。

2.4 兩組患者術(shù)中瑞芬太尼用量、術(shù)后VAS評(píng)分的比較

S組患者術(shù)中瑞芬太尼的用量（2 726.36±310.88）μg低于P組（3 832.42±420.16）μg，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-14.964，P=0.016）。S組和P組患者術(shù)后VAS評(píng)分分別為（2.02±0.94）和（2.22±0.95）分，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.058，P=0.457）。

表3 兩組患者圍術(shù)期血清cTnI、CK-MB水平的變化 （n=50，±s）

表3 兩組患者圍術(shù)期血清cTnI、CK-MB水平的變化 （n=50，±s）

注：1）與同組T0時(shí)間點(diǎn)比較，P＜0.05；2）與P組同時(shí)間點(diǎn)比較，P＜0.05

組別 Tb0 Tb1 Tb2 Tb3 Tb4 cTnI/（μg/L）S 組 0.016±0.005 0.019±0.005 0.150±0.0121)2) 0.248±0.0281)2) 0.346±0.0381)2)P 組 0.018±0.005 0.021±0.006 0.210±0.0301) 0.375±0.0181) 0.468±0.0251)CK-MB/（u/L）S 組 11.40±1.60 11.96±1.67 20.86±1.441)2) 26.76±1.211)2) 13.96±1.481)2)P 組 11.52±1.34 12.80±1.361) 29.50±2.231) 34.34±1.881) 21.44±1.031)

3 討論

老年冠心病患者在圍術(shù)期更易受精神緊張、手術(shù)創(chuàng)傷、疼痛、血容量改變及炎癥應(yīng)激反應(yīng)等因素的影響，激活交感神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)機(jī)制，導(dǎo)致交感神經(jīng)張力增高，心肌做功及氧耗增加，心血管系統(tǒng)負(fù)荷加重，發(fā)生急性心肌缺血梗死、惡性心律失常、泵功能衰竭等心臟突發(fā)事件[1]，故而麻醉醫(yī)師致力于尋找合理的麻醉方案，能夠在圍術(shù)期更好地維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，保持心肌氧供需平衡，減弱機(jī)體對(duì)創(chuàng)傷性刺激的反應(yīng)，避免手術(shù)操作過(guò)程中心肌過(guò)度做功，從而減少心肌損害的發(fā)生[2]。

研究表明七氟烷具有降低冠狀動(dòng)脈阻力、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈及保護(hù)心肌等作用[3]，七氟烷屬鹵族強(qiáng)效揮發(fā)性麻醉藥，血/氣分配系數(shù)低（0.63）、在組織中的溶解度低、麻醉誘導(dǎo)迅速、蘇醒快，對(duì)呼吸道、心血管系統(tǒng)刺激小，不增加心肌對(duì)兒茶酚胺的敏感性[4]，目前被廣泛應(yīng)用于臨床麻醉。丙泊酚是短效的靜脈麻醉藥，靶控輸注更為精確，可控性好，無(wú)蓄積；但對(duì)心血管系統(tǒng)有較明顯的抑制作用，主要表現(xiàn)為對(duì)心肌的直接抑制及擴(kuò)血管作用，并通過(guò)抑制交感神經(jīng)活動(dòng)和壓力反射調(diào)節(jié)機(jī)制，引起B(yǎng)P下降、HR減慢、SVR及CO降低[5]，尤其是老年患者BP下降更明顯。由于吸入與靜脈麻醉藥的給藥途徑不同，缺乏七氟烷呼氣末體積分?jǐn)?shù)與對(duì)應(yīng)的丙泊酚靶控血漿濃度的比較；另有研究表明[6]，老年冠心病或有相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的患者術(shù)中BP、HR的變化與麻醉深度相關(guān)性較差，僅依據(jù)術(shù)中BP、HR的變化來(lái)調(diào)節(jié)麻醉深度可能導(dǎo)致麻醉過(guò)深。已證實(shí)BIS能夠反映圍術(shù)期麻醉鎮(zhèn)靜的深度，可不隨年齡增加而改變，且七氟烷、丙泊酚均與B1S有良好的相關(guān)性[7]，因此本研究采用BIS監(jiān)測(cè)麻醉鎮(zhèn)靜深度，保證在同一鎮(zhèn)靜深度下進(jìn)行研究分析，防止術(shù)中知曉。另外，七氟烷本身可松弛支氣管平滑肌，也可通過(guò)抑制乙酰膽堿和組胺釋放避免支氣管收縮[8]，由此減輕了氣腹時(shí)腹腔內(nèi)壓升高導(dǎo)致的氣道壓升高，肺順應(yīng)性下降等影響。

本文結(jié)果顯示，兩組患者在誘導(dǎo)前MAP均處于較高水平，CO、CI、LCW處于正常偏低水平，SVR處于正常偏高水平，交感神經(jīng)呈興奮狀態(tài)，是老年人大動(dòng)脈的彈性降低、僵硬度增加的結(jié)果；兩組患者的MAP、HR在麻醉誘導(dǎo)后開始出現(xiàn)不同程度的下降，但下降幅度未超過(guò)基礎(chǔ)值的30%，S組的HR在Ta1時(shí)降至最低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨著麻醉程度的加深，HR減慢、BP下降，心肌耗氧量降低，CO、CI降低，SVR、LCW也出現(xiàn)不同程度的下降，S組下降幅度大于P組，而氣管插管后1 min均有所反彈，P組MAP、HR在Ta2時(shí)均高于S組；隨后，指標(biāo)回落至一定水平并維持，手術(shù)結(jié)束停藥后逐漸上升至術(shù)前水平；圍術(shù)期P組患者的最低血壓低于S組且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組同時(shí)間點(diǎn)CO、SVR、LCW也均無(wú)差異。數(shù)據(jù)表明，與P組相比，S組患者M(jìn)AP的波動(dòng)范圍較小，這有利于圍術(shù)期維持較為穩(wěn)定的冠狀動(dòng)脈血流；且S組患者HR相對(duì)更低，可能是七氟烷抑制了竇房結(jié)4期除極化和壓力感受器的關(guān)系[9]；因HR減慢，舒張期從而延長(zhǎng)，有利于增加冠狀動(dòng)脈灌注、缺血心肌氧供，減少氧耗，在一定程度上降低了圍術(shù)期心肌缺血、缺氧性損傷，這對(duì)合并冠心病的老年患者是有益的。丙泊酚對(duì)外周血管神經(jīng)末梢具有較強(qiáng)的抑制作用，從而降低血管平滑肌對(duì)內(nèi)、外源性去甲腎上腺素的反應(yīng)性，外周血管阻力下降，血壓波動(dòng)幅度更明顯，繼而使HR增加，相比之下，S組患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)更穩(wěn)定。

有證據(jù)顯示，cTnI含量的降低可降低晚期心血管不良事件的發(fā)生，提高遠(yuǎn)期生存率，而反之則可明顯影響患者預(yù)后[10]；本次研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者的CK-MB和cTnI自術(shù)后開始升高，Tb2～Tb4高于術(shù)前基礎(chǔ)值，且S組較P組低；而兩組CK-MB在Tb3時(shí)達(dá)高峰后緩慢下降，但Tb4時(shí)仍高于術(shù)前基礎(chǔ)值；由此表明手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激可使CK-MB和cTnI升高，證實(shí)了冠心病患者在非心臟手術(shù)圍術(shù)期可發(fā)生不同程度的心肌損傷，但七氟烷吸入麻醉下的損傷明顯較輕，有一定的保護(hù)心肌作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)七氟烷吸入麻醉用于冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)，對(duì)心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用，可減少術(shù)后心臟梗死面積及心律失常的發(fā)生，提高心臟功能，降低術(shù)后1年間心血管不良事件的發(fā)生率[11]。且本文中患者術(shù)前的一般情況、合并癥、手術(shù)時(shí)間的比較均未見差異，僅血流動(dòng)力學(xué)方面S組最低MAP、HR均低于P組，但未超過(guò)基礎(chǔ)值的30%。因此，兩組出現(xiàn)差異的原因尚不能通過(guò)臨床觀察的結(jié)果解釋。

雖然術(shù)中還用到阿片類藥物、肌松劑等，阿片類藥物也可通過(guò)G蛋白介導(dǎo)對(duì)腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生抑制作用，降低細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，通過(guò)PKC的激活、蛋白的磷酸化，使細(xì)胞膜KATP通道激活，發(fā)揮保護(hù)心肌作用[12]；結(jié)果顯示，S組瑞芬太尼用量低于P組，而兩組患者術(shù)后VAS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；表明七氟烷同時(shí)具有鎮(zhèn)痛效應(yīng)，且復(fù)合瑞芬太尼所提供的抗應(yīng)激作用強(qiáng)于丙泊酚，有效抑制術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生；目前已有研究表明[13]，七氟烷在圍術(shù)期發(fā)揮心肌保護(hù)作用的機(jī)制可能與抑制了半胱天冬酶3和9等細(xì)胞因子激活，阻斷細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)，增加細(xì)胞內(nèi)KATP通道開放，抑制細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，減輕Ca2+超載，激活蛋白激酶C，減少冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)內(nèi)多形核中性類細(xì)胞的黏附及減少自由基生成等有關(guān)[14]；有研究也表明[15]，七氟烷的心肌保護(hù)作用可能與激活再灌注損傷補(bǔ)救酶（RISKs）途徑、抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）有關(guān)。另有研究表明[16]，吸入性麻醉藥可降低缺血過(guò)程中心肌的氧需求，保護(hù)缺血-再灌注或缺氧-復(fù)氧中損害的心肌，且在心肌缺血后吸入也同樣可以預(yù)防再灌注損傷。同時(shí)大量臨床研究表明，全程七氟烷吸入麻醉用于接受冠狀動(dòng)脈手術(shù)的患者，其保護(hù)心臟作用更為顯著。

綜上所述，在老年冠心病患者非心臟手術(shù)麻醉中，七氟烷麻醉能很好地維持圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，抑制手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，有效降低圍術(shù)期心肌損傷，在改善心臟灌注、降低心肌梗死、減弱心泵功能紊亂等方面發(fā)揮保護(hù)作用，值得臨床推廣。

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