烏司他丁對(duì)老年患者直腸癌根治術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響*

丁登峰，刁文波，黃強(qiáng)，馬磊，董心童，張雪萍

（暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院附屬深圳市人民醫(yī)院 麻醉科，廣東 深圳 518020）

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指術(shù)前無(wú)精神異常的患者，在麻醉手術(shù)后出現(xiàn)記憶力下降、抽象思維和定向力障礙，常伴有社會(huì)活動(dòng)能力減退[1]。研究表明，圍手術(shù)期的炎癥反應(yīng)是引起POCD的重要因素之一[2]。烏司他丁是一種廣譜的蛋白酶抑制劑，具有抑制炎癥反應(yīng)的作用，臨床上常將其用于休克和胰腺炎的治療。本研究擬觀察烏司他丁對(duì)老年患者腹腔鏡直腸癌根治術(shù)炎癥因子和POCD的影響，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院附屬深圳市人民醫(yī)院2014年1月-2016年6月擬行腹腔鏡直腸癌根治術(shù)的患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥65歲；②ASAⅠ、Ⅱ級(jí)；③受教育年限＞6年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（min-mental state examination，MMSE）評(píng)分＜24分；②視力、聽(tīng)力嚴(yán)重受損或語(yǔ)言溝通障礙，無(wú)法完成MMSE者；③有腦外傷、腦血管意外病史；④房顫病史；⑤哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫病史；⑥精神疾病史；⑦術(shù)前使用鎮(zhèn)靜劑、抗抑郁藥、抗膽堿能藥物者；⑧嗜酒。隨機(jī)分為對(duì)照組（C組）和實(shí)驗(yàn)組（U組），每組30例。經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

所有患者禁食12 h，禁水8 h，均為首臺(tái)手術(shù)，未服用術(shù)前用藥，入室后常規(guī)建立外周靜脈通道，監(jiān)測(cè)心電圖、無(wú)創(chuàng)血壓、脈搏血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）、呼氣末二氧化碳分壓（end-tidal carbon dioxide partial pressure，PETCO2）和腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS），靜脈注射芬太尼3μg/kg，順式阿曲庫(kù)銨0.2 mg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg麻醉誘導(dǎo)，3 min后氣管插管并連接麻醉機(jī)行機(jī)械通氣，術(shù)中調(diào)整呼吸參數(shù)使PETCO2維持在35～45 mmHg。所有患者麻醉后行右頸內(nèi)靜脈穿刺置管并監(jiān)測(cè)中心靜脈壓，術(shù)中調(diào)整輸液速度使中心靜脈壓維持在5～12 cmH2O。術(shù)中吸入1%～4%七氟烷和靜脈泵注射0.05～0.30（μg·kg）/min瑞芬太尼維持麻醉，維持最低肺泡氣有效濃度（MAC）0.6～1.3、BIS值40～60，間斷靜脈注射順式阿曲庫(kù)銨維持肌松?？p皮時(shí)停用七氟烷和瑞芬太尼，靜脈注射芬太尼0.1 mg、曲馬多100 mg并接自控靜脈鎮(zhèn)痛泵（內(nèi)含芬太尼0.5 mg、曲馬多500 mg、托烷司瓊5 mg，用生理鹽水稀釋至100 ml），患者清醒后拔管。術(shù)中血壓低于基礎(chǔ)值20%或收縮壓低于90 mmHg視為低血壓，靜脈注射麻黃素5 mg；心率低于50次/min，視為心動(dòng)過(guò)緩，靜脈注射阿托品0.3 mg；采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）對(duì)術(shù)后疼痛進(jìn)行評(píng)分，＞3分視為鎮(zhèn)痛不全，肌內(nèi)注射嗎啡5 mg補(bǔ)救。烏司他丁用生理鹽水稀釋至1萬(wàn)u/ml，U組麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射烏司他丁20萬(wàn)u，20 min內(nèi)注射完畢，然后以10萬(wàn)u/h的速度持續(xù)靜脈泵注射至患者離室，C組給予等劑量的生理鹽水。

1.3 觀察指標(biāo)

①記錄手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、術(shù)中出血量、液體輸入量、尿量；②在手術(shù)前1天（T0）、手術(shù)結(jié)束時(shí)（T1）、手術(shù)后第1天（T2）和手術(shù)后第3天（T3）取患者靜脈血5 ml，1/2 h內(nèi)離心（4 000 r/min，10 min），取上清于EP管，置于-70℃冰箱保存待測(cè)。用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）測(cè)定血漿中IL-6、TNF-α和S100β的濃度，ELISA試劑盒購(gòu)于武漢華美生物工程有限公司，按說(shuō)明書進(jìn)行操作；③患者在T0、T2和T3時(shí)點(diǎn)完成MMSE評(píng)分，術(shù)后評(píng)分低于術(shù)前2分者視為POCD[3]，記錄POCD的發(fā)生率；④記錄術(shù)中低血壓、心動(dòng)過(guò)緩和術(shù)后鎮(zhèn)痛不全的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多個(gè)時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組患者性別、年齡、身高、體重、ASA分級(jí)、受教育年限比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較 （n=30）

2.2 術(shù)中情況比較

兩組患者手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、術(shù)中出血量、液體輸入量和尿量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者術(shù)中情況比較 （n=30，±s）

表2 兩組患者術(shù)中情況比較 （n=30，±s）

組別 手術(shù)時(shí)間/min 麻醉時(shí)間/min 術(shù)中出血量/ml 液體輸入量/ml 尿量/ml C 組 209.2±14.6 274.7±14.3 336.1±90.7 2457.0±302.7 435.9±81.9 U 組 214.2±18.6 281.2±18.0 356.9±71.8 2531.7±277.4 477.5±82.6 t值 -1.151 -1.542 -0.985 -0.996 -1.955 P值 0.254 0.128 0.329 0.323 0.055

2.3 IL-6、TNF-α、S100β水平比較

兩組之間IL-6、TNF-α、S100β水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4 419.071、6 816.063和13 622.261，均P=0.000），其中U組術(shù)畢IL-6、TNF-α、S100β水平低于C組（F=37.629、18.828和 20.219， 均P=0.000），術(shù)后第1天U組IL-6和TNF-α水平低于C組（F=43.000和68.187，均P=0.000）；兩組不同時(shí)點(diǎn)IL-6、TNF-α、S100β水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=307.418、399.787和 272.884，均P=0.000），術(shù)畢IL-6、TNF-α、S100β水平高于其他時(shí)點(diǎn)；IL-6、TNF-α和S100β水平組間與時(shí)間變化趨勢(shì)的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=26.804、30.137和 12.188，P=0.264、0.194 和 0.272）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者IL-6和TNF-α、S100β水平比較 （n=30，pg/ml，±s）

表3 兩組患者IL-6和TNF-α、S100β水平比較 （n=30，pg/ml，±s）

注：1）與 T0和 T3比較，P＜0.05，2）與 T2比較，P＜0.05；3）與C組比較，P＜0.05

C組IL-6 38.5±9.0 90.8±11.51）2） 63.9±10.51） 42.2±8.5 TNF-α 47.3±8.8 92.8±10.71）2） 68.6±7.31） 49.4±8.9 S100β 495.9±38.4 823.0±130.3a 497.9±53.7 485.8±42.7 U組IL-6 41.4±8.5 73.1±10.91）3） 46.0±10.61）3） 42.8±7.7 TNF-α 50.6±7.1 81.6±9.21）3） 53.8±6.61）3） 53.1±6.9 S100β 479.6±38.8 682.3±91.31）3） 478.4±31.4 474.4±35.5組別 T0T1T2T3

2.4 MMSE評(píng)分和POCD發(fā)生率比較

兩組之間MMSE評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=55 178.549，P=0.000），其中U組術(shù)后第 1天MMSE評(píng)分高于C組（F=4.462，P=0.039）；兩組不同時(shí)點(diǎn)MMSE評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=28.289，P=0.000），C組術(shù)后第1天MMSE評(píng)分低于術(shù)前和術(shù)后第3天（P=0.000和0.001）；MMSE評(píng)分組間與時(shí)間變化趨勢(shì)的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=10.196，P=0.122）。U組POCD發(fā)生率低于C組（χ2=5.963，P=0.015）。見(jiàn)表4。

表4 兩組MMSE評(píng)分和POCD比較 （n=30）

2.5 不良事件發(fā)生率

低血壓C組21例（70%），U組23例（76.7%），心動(dòng)過(guò)緩C組11例（36.7%），U組10例（33.3%），術(shù)后鎮(zhèn)痛不全C組2例（6.7%），U組3例（10%），比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

POCD與多種因素有關(guān)，年齡是其危險(xiǎn)因素[4]。隨著年齡的增大，POCD的發(fā)病率明顯增高。POCD使患者生活質(zhì)量下降、術(shù)后康復(fù)延遲、醫(yī)療費(fèi)用增加，嚴(yán)重者可發(fā)展為癡呆，增加術(shù)后死亡率，給社會(huì)和家庭帶來(lái)負(fù)擔(dān)。隨著老齡化的到來(lái)，越來(lái)越多的老年人將接受手術(shù)治療，因而迫切需要尋找安全有效的方法，以防治POCD。

炎癥反應(yīng)是機(jī)體對(duì)外界傷害性刺激的防御性反應(yīng)，過(guò)度的炎癥反應(yīng)會(huì)對(duì)機(jī)體造成傷害。IL-6、TNF-α是重要的促炎因子，它們?cè)赑OCD的發(fā)病過(guò)程中具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)[5-6]，使用IL-6、TNF-α的拮抗劑，可以明顯降低老年大鼠POCD的發(fā)生率。臨床研究也顯示[7]，POCD的患者炎癥因子水平明顯高于未發(fā)生POCD的患者。田慶鑫等[8]認(rèn)為，圍手術(shù)期的炎癥反應(yīng)可激活mTOR信號(hào)通路，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致POCD的發(fā)生。因此，圍手術(shù)期進(jìn)行抗炎癥治療，可能是減少POCD的一種有效方法。

烏司他丁是從健康成年男性尿液中分離出的一種蛋白酶抑制劑，不易過(guò)敏，使用安全，它通過(guò)抗氧化反應(yīng)、抗蛋白水解、抑制炎癥介質(zhì)釋放等多種途徑減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，C組術(shù)畢和術(shù)后第1天IL-6和TNF-α水平高于術(shù)前和術(shù)后第3天，而U組術(shù)畢和術(shù)后第1天IL-6和TNF-α水平低于C組，提示腹腔鏡直腸癌根治術(shù)的老年患者，在手術(shù)后機(jī)體炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，而烏司他丁可減輕圍手術(shù)期的炎癥反應(yīng)。

S100β是一種存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)星狀神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的酸性鈣結(jié)合蛋白，中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞受損時(shí)，血液和腦脊液里S100β水平明顯升高。有學(xué)者認(rèn)為，S00β可介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的糖基化終末產(chǎn)物受體信號(hào)通路，誘導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致POCD，可做為預(yù)測(cè)POCD的指標(biāo)[10]。但另有研究顯示[11]，非心臟手術(shù)術(shù)后認(rèn)知功能的下降與S00β無(wú)關(guān)。本研究結(jié)果顯示，術(shù)畢U組患者血漿S00β水平低于C組，提示烏司他丁可減輕圍手術(shù)期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞損傷。MMSE評(píng)分是一種廣泛用于篩查POCD的量表，最高分為30分，可較客觀地反應(yīng)大腦的認(rèn)知功能，術(shù)后認(rèn)知功能下降的患者M(jìn)MSE評(píng)分下降，術(shù)后評(píng)分低于術(shù)前2分者視為POCD[3]。本研究發(fā)現(xiàn)，C組術(shù)后第1天MMSE評(píng)分低于U組，也低于同組術(shù)前和術(shù)后第3天，C組術(shù)后POCD發(fā)生率也高于U組，說(shuō)明烏司他丁可改善患者術(shù)后認(rèn)知功能，減少POCD的發(fā)生。除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，血管內(nèi)膜細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肌肉組織等部位也存在S00β表達(dá)，這些組織受損，血清S00β水平將明顯升高。而手術(shù)類型的不同，對(duì)這些組織的損傷程度不盡相同，且POCD受年齡、麻醉時(shí)間、手術(shù)大小等多種因素影響。本研究發(fā)現(xiàn)，使用烏司他丁后，患者血漿S00β水平的變化和POCD的發(fā)生率具有同向性，僅能說(shuō)明S00β可能與POCD有關(guān)聯(lián)，并不能證明S00β可以預(yù)測(cè)POCD的發(fā)生。后續(xù)的研究需要排除多種因素的干擾，進(jìn)行大樣本多中心的臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證S00β是否能預(yù)測(cè)所有類型手術(shù)和所有年齡段患者POCD的發(fā)生。

綜上所述，烏司他丁可降低腹腔鏡直腸癌根治術(shù)老年患者術(shù)后血漿IL-6、TNF-α和S00β水平，減輕全身炎癥反應(yīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞損傷，減少POCD的發(fā)生。

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