阿司匹林聯(lián)合呋塞米引起糖尿病腎病患者痛風(fēng)急性發(fā)作1例的藥物治療評(píng)價(jià)

程希+蔣學(xué)華+龍恩武

[摘要] 長(zhǎng)期糖尿病患者往往合并多種疾病，在治療藥物的選擇上需全面考量。臨床藥師參與1例糖尿病腎病患者診療全過(guò)程，結(jié)合腎功能情況，關(guān)注藥物相互作用，對(duì)阿司匹林聯(lián)合呋塞米引起痛風(fēng)急性發(fā)作的不良反應(yīng)，及時(shí)干預(yù)調(diào)整藥物治療方案，保證用藥的安全性和有效性，并對(duì)患者進(jìn)行正確用藥和生活方式指導(dǎo)，使其血糖水平和痛風(fēng)癥狀得到良好控制，提高了患者的依從性。臨床藥師發(fā)揮自身專業(yè)優(yōu)勢(shì)，協(xié)助醫(yī)生優(yōu)化治療方案，在合理用藥工作中發(fā)揮重要作用。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病腎??；痛風(fēng)；藥物治療；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

[中圖分類號(hào)] R587.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）01（b）-0164-05

[Abstract] Long term diabetes patients are often associated with a variety of diseases， the choice of therapeutic drugs need to be comprehensively considered. Clinical pharmacists participate in the whole process of diagnosis and treatment of one patient with diabetic nephropathy， in combination with renal function， pay close attention to drug interactions. To the acute attack of gout caused by Aspirin combined with Furosemide， clinical pharmacists timely intervene and adjust the drug treatment program to ensure the safety and effectiveness of medication. The patient was given correct medication and lifestyle guidance， so that the blood sugar levels and gout symptoms were well controlled， and the compliance of the patient was improved. Clinical pharmacists give full play to their professional advantages， optimize treatment plan to assist the doctors， and play an important role in rational drug use.

[Key words] Diabetic nephropathy； Gout； Drug therapy； Pharmaceutical care

糖尿病腎病（DN）是糖尿病的主要微血管病變，也是1型和2型糖尿病最常見(jiàn)的合并癥之一，為終末期腎衰竭的重要原因。痛風(fēng)是一種單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥（HUA）直接相關(guān)。目前，HUA已被證實(shí)是腎功能異常進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。有文獻(xiàn)報(bào)道，2型糖尿?。═2DM）患者的血尿酸水平明顯高于正常人群，HUA對(duì)T2DM患者DN的發(fā)生和發(fā)展起到加速作用[2]。本文通過(guò)作者參與1例DN伴痛風(fēng)急性發(fā)作患者的診療過(guò)程，對(duì)臨床藥師在該類患者中的藥物治療及藥學(xué)監(jiān)護(hù)進(jìn)行探討和總結(jié)，為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 病例資料

患者，女，81歲，10+年前診斷為糖尿病，5+年前間斷出現(xiàn)雙下肢水腫。10+ d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)口角向右歪斜，左頰部疼痛不適，伴左耳心放射痛，感頭暈、雙下肢乏力，2017年8月21日四川省人民醫(yī)院門診以“1、糖尿??；2、腦梗死？；3、高血壓?。?、冠心病？”收入院。既往病史：高血壓病史10+年，收縮壓最高達(dá)220 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；痛風(fēng)病史8+年，高脂血癥病史10+年。查體血壓（BP）：148/94 mmHg，體型肥胖，心臟濁音界向左增大。雙下肢膝關(guān)節(jié)以下重度凹陷性水腫。身高148 cm，體重81 kg，體重指數(shù)（BMI）36.97 kg/m2，腰臀比0.96，雙側(cè)足背動(dòng)脈搏動(dòng)可捫及。入院隨機(jī)指尖血糖19.9 mmol/L，血酮0.2 mmol/L。肌酐92.3 μmol/L，腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）50.6 mL/min（CKD分期Ⅲa）[3-4]，血尿酸543 μmol/L。糖化血紅蛋白（HbA1c）10.7%，血糖（OGTT，空腹10.10 mmol/L，餐后0.5 h 16.20 mmol/L，餐后2 h 21.10 mmol/L）；C肽：空腹2.59 ng/mL，餐后2 h 5.25 ng/mL；尿常規(guī)：白細(xì)胞46.1個(gè)/μL，上皮細(xì)胞86.0個(gè)/μL，細(xì)菌1912.4個(gè)/μL。生化：總膽固醇（TC）5.32 mmol/L，三酰甘油（TG）2.12 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）3.52 mmol/L。

入院后給予甘精胰島素（12 U，qn，ih）聯(lián)合門冬胰島素（早中晚餐前各6 U，ih）降糖治療，輔以抗氧化、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等藥物改善糖尿病的并發(fā)癥狀，厄貝沙坦片（0.15 g，qd，po）控制血壓，阿托伐他汀鈣片（10 mg，qn，po）降脂，阿司匹林腸溶片（100 mg，qd，po）抗血小板治療降低心腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)，呋塞米片（20 mg，qd，po）改善腎功能不全引起的雙下肢水腫。前3 d血糖情況控制不佳，在11.8～18.2 mmol/L間波動(dòng)，調(diào)整甘精胰島素劑量為14 U，加用阿卡波糖片（50 mg，tid，po）改善餐后血糖狀況。入院第6天，血糖控制在8.3～9.7 mmol/L之間。停用門冬胰島素，甘精胰島素劑量改為15 U，加用瑞格列奈片（1 mg，tid，po）控制餐后血糖。入院第8天，患者訴左足拇趾關(guān)節(jié)處劇烈疼痛，以夜間23：00最嚴(yán)重。查看拇趾關(guān)節(jié)紅腫，皮溫高，考慮為痛風(fēng)急性發(fā)作。給予秋水仙堿片（0.5 mg，bid，po）緩解癥狀，碳酸氫鈉片（0.9 g，tid，po）堿化尿液，停用呋塞米和阿司匹林。入院第10天，趾關(guān)節(jié)腫痛較前緩解，加用硫酸氫氯吡格雷（75 mg，qd，po）。入院第11天，關(guān)節(jié)腫痛明顯緩解，查得血尿酸447 μmol/L，肌酐 91.6 μmol/L，停用秋水仙堿。情況好轉(zhuǎn)，準(zhǔn)備出院。經(jīng)治過(guò)程主要藥物見(jiàn)表1。endprint

2 討論

2.1 痛風(fēng)急性發(fā)作的藥學(xué)原因分析

阿司匹林是非甾體類抗炎藥（NSAIDs）的經(jīng)典代表，是目前被國(guó)內(nèi)外指南推薦的用于心血管疾病一級(jí)預(yù)防的唯一抗血小板藥物。隨著臨床應(yīng)用的廣泛深入，小劑量阿司匹林（<325 mg/d）升高血尿酸這一不良反應(yīng)被逐漸重視，其原因可能是阿司匹林抑制腎臟前列腺素合成，使腎血流量減少，eGFR降低，從而抑制尿酸排泄的結(jié)果，但共識(shí)同時(shí)指出相較于心血管疾病的獲益，不建議停藥[5]。Caspi等[6]研究表明阿司匹林給藥劑量為75 mg/d時(shí)，能使正常老年人血尿酸水平明顯升高，當(dāng)藥物劑量增加到325 mg/d時(shí)，血尿酸濃度逐漸回落到基線水平；張海英等[7]實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示小劑量阿司匹林對(duì)正常小鼠和高尿酸血癥模型小鼠的血尿酸水平有顯著提高作用，該影響隨著給藥劑量的增加而逐漸減弱。

呋塞米是Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)抑制藥，主要作用于髓袢升支粗段，能選擇性抑制NaCl的重吸收，且不易導(dǎo)致酸中毒，是目前最有效的利尿劑之一。研究發(fā)現(xiàn)[8]，該類藥物可能造成高尿酸血癥。這與利尿后血容量降低，細(xì)胞外液容積減少，導(dǎo)致近曲小管對(duì)尿酸的重吸收增加有關(guān)；此外，本類藥物和尿酸競(jìng)爭(zhēng)有機(jī)酸分泌途徑也是原因之一。

該患者為高齡女性，有痛風(fēng)病史，入院查得血尿酸543 μmol/L，長(zhǎng)期口服小劑量阿司匹林（100 mg，qd），入院后給予呋塞米（20 mg，qd，po），入院第8天出現(xiàn)左足拇趾關(guān)節(jié)紅腫伴劇烈疼痛，考慮為上述兩種藥物同時(shí)使用引起的痛風(fēng)發(fā)作。尿酸在血液中的飽和濃度約為420 μmol/L，超過(guò)此濃度時(shí)尿酸鹽結(jié)晶即可沉積在關(guān)節(jié)及周圍組織中，當(dāng)細(xì)胞膜受到尿酸鹽刺激后，釋放花生四烯酸，經(jīng)環(huán)氧化酶及脂氧化酶兩條途徑氧化成不同的代謝產(chǎn)物，引起急性炎性反應(yīng)。

2.2 用藥建議

2.2.1 痛風(fēng)急性發(fā)作治療藥物選擇

在痛風(fēng)急性發(fā)作期，應(yīng)首先考慮緩解臨床癥狀，及早（24 h以內(nèi)）有針對(duì)性地使用非甾體類抗炎藥（NS?AIDs）秋水仙堿或糖皮質(zhì)激素，有效抗炎鎮(zhèn)痛，提高患者生活質(zhì)量。

2.2.1.1 非甾體類抗炎藥 非甾體類抗炎藥包括非選擇性環(huán)氧化酶（COX）抑制劑和選擇性環(huán)氧化酶2（COX-2）抑制劑。COX-2抑制劑引起的消化道出血等胃腸道不良反應(yīng)較非選擇性COX抑制劑顯著降低，前者可用于有消化道高危因素的患者。應(yīng)注意COX-2抑制劑可能增加心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)性，合并心肌梗死、心功能不全者或腦血管病等危險(xiǎn)因素者禁用。NSAIDs使用過(guò)程中需監(jiān)測(cè)腎功能，嚴(yán)重慢性腎臟病未透析患者不推薦使用。Walsem等[9]的Meta分析結(jié)果顯示，針對(duì)骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，雙氯芬酸、萘普生、布洛芬在疼痛緩解程度和心血管不良事件發(fā)生率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；雙氯芬酸的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低于萘普生和布洛芬。另有研究[10]顯示，痛風(fēng)急性發(fā)作患者使用此類藥物發(fā)生心血管風(fēng)險(xiǎn)的概率依次為：依托考昔>羅非昔布>雙氯芬酸>吲哚美辛>布洛芬>萘普生。

2.2.1.2 秋水仙堿 對(duì)NSAIDs有使用禁忌的患者，建議單獨(dú)使用低劑量秋水仙堿。低劑量（1.5～1.8 mg/d）與高劑量（4.8～6.0 mg/d）相比，在有效性方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，不良反應(yīng)發(fā)生率更低[11]。腎功能不全者應(yīng)減量使用，如低劑量起效較慢，可在開(kāi)始用藥第1天合用NSAIDs。該藥常見(jiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，癥狀出現(xiàn)時(shí)應(yīng)立即停藥；秋水仙堿可能引起骨髓抑制，用藥期間注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)[12]。對(duì)骨髓增生低下及重度肝腎功能不全者禁用。

2.2.1.3 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素主要用于對(duì)NSAIDs和秋水仙堿不耐受及腎功能不全的痛風(fēng)急性發(fā)作患者，常以關(guān)節(jié)腔內(nèi)或局部注射倍他米松、曲安奈德，也可口服潑尼松。短期單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素（如潑尼松30～35 mg/d，3～5 d）可以起到與NSAIDs同樣的鎮(zhèn)痛作用，安全性較好。用藥期間注意可能引起血糖血壓升高、水鈉潴留、感染等不良反應(yīng)，避免使用長(zhǎng)效制劑?；颊呷朐貉蛩嵘撸砥どL(zhǎng)因子受體（EGFR）50.6 mL/min，高血壓、糖尿病、腎功能不全、腔隙性腦梗死伴尿路感染。糖皮質(zhì)激素禁用于高血壓患者，且易引起血糖波動(dòng)和加重感染；由于NSAIDs的腎毒性和增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于EGFR<60 mL/min的患者，《中國(guó)腎臟疾病高尿酸血癥診治的實(shí)踐指南》[13]指出盡量避免使用該類藥物。臨床藥師建議停用阿司匹林和呋塞米，口服給予秋水仙堿（0.5 mg，bid）緩解癥狀，碳酸氫鈉堿化尿液，并保證足夠飲水量，醫(yī)生采納。用藥期間監(jiān)測(cè)腎功能和血常規(guī)，如出現(xiàn)消化道癥狀應(yīng)及時(shí)停藥；注意控制尿pH在6.2～6.9之間。

2.2.2 抗血小板聚集藥物的選擇

2016年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)頒布的糖尿病管理標(biāo)準(zhǔn)中，對(duì)于心血管疾病的預(yù)防指出：具有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病史的糖尿病患者，需應(yīng)用阿司匹林進(jìn)行二級(jí)預(yù)防；對(duì)阿司匹林不耐受者，可應(yīng)用氯吡格雷替代。目前研究顯示，相較于口服抗凝藥物，抗血小板治療能顯著降低既往伴有缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者的嚴(yán)重血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。我國(guó)臨床應(yīng)用較多并通過(guò)循證醫(yī)學(xué)充分證實(shí)的抗血小板藥物包括阿司匹林和氯吡格雷。對(duì)于高?；颊撸冗粮窭變?yōu)于阿司匹林；基于出血風(fēng)險(xiǎn)考慮，不推薦兩種藥物的常規(guī)聯(lián)用[14]。Ringleb等[15]研究在對(duì)4496例有嚴(yán)重缺血事件發(fā)生患者的3年隨訪中發(fā)現(xiàn)，與阿司匹林比較，氯吡格雷對(duì)有更高危心腦血管病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者優(yōu)勢(shì)明顯，其使缺血復(fù)合終點(diǎn)事件率降低14.9%（P = 0.045）。Bhatt等[16]的研究顯示，對(duì)于合并糖尿病的患者，氯吡格雷較阿司匹林顯著降低了缺血事件發(fā)生率。

氯吡格雷是前體藥物，屬于噻吩吡啶類P2Y12受體拮抗劑，通過(guò)CYP450酶代謝生成能抑制血小板聚集的活性代謝產(chǎn)物。該代謝物選擇性地抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板P2Y12受體的結(jié)合，干擾ADP介導(dǎo)的血小板活化。氯吡格雷75 mg，qd，重復(fù)給藥，抑制血小板聚集作用逐步增強(qiáng)并在3～7 d達(dá)到穩(wěn)態(tài)。在穩(wěn)態(tài)水平時(shí)，每天服用氯吡格雷75 mg的平均抑制水平為40%～60%，一般治療終止后的5 d內(nèi)血小板聚集和出血時(shí)間逐漸回到基線。該老年患者合并多種心血管疾病危險(xiǎn)因素，伴有腔隙性腦梗死，符合心血管疾病一級(jí)預(yù)防和缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防的目標(biāo)人群。阿司匹林在低劑量時(shí)升高血尿酸，且可能造成腎損傷和急性腎衰竭，臨床藥師建議口服氯吡格雷（75 mg/d）替代阿司匹林，用藥期間注意胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)。endprint

2.2.3 利尿藥物的選擇

臨床常用的噻嗪類利尿劑（如氫氯噻嗪）和袢利尿劑（如呋塞米）可抑制尿酸排泄，高尿酸血癥或痛風(fēng)患者盡量避免使用。如高尿酸血癥患者需使用利尿藥可選擇螺內(nèi)酯[17]。螺內(nèi)酯為醛固酮的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管，由于對(duì)腎小管其他各段無(wú)作用，故利尿作用較弱。國(guó)內(nèi)外研究已證實(shí)，螺內(nèi)酯能降低糖尿病腎病患者的蛋白尿[18-20]，其可能的作用機(jī)制是螺內(nèi)酯抑制醛固酮誘導(dǎo)的組織炎癥、纖維化及壞死，從而延緩糖尿病腎病的發(fā)展。對(duì)于慢性腎功能不全患者，接受螺內(nèi)酯治療同時(shí)合用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB），會(huì)增加發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)，建議從小劑量起始，用藥期間監(jiān)測(cè)血鉀和心電圖。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.3.1 療效監(jiān)護(hù)

糖尿病患者除血糖升高外，通常合并代謝綜合征，因此，應(yīng)采取降糖、降壓、降脂和抗血小板等綜合治療措施。對(duì)于T2DM合并慢性腎病患者，血糖控制目標(biāo)應(yīng)遵循個(gè)體化原則，一方面避免低血糖發(fā)生，另一方面防止血糖過(guò)高出現(xiàn)代謝異常及感染。急性痛風(fēng)常于深夜發(fā)作，疼痛進(jìn)行性加劇，一般在12 h左右達(dá)到高峰，數(shù)天或2周內(nèi)可自行緩解。使用NSAIDs、秋水仙堿或糖皮質(zhì)激素治療該類患者，在用藥后1 h左右可開(kāi)始評(píng)估患者疼痛情況，從而決定是否需要調(diào)整用藥劑量和頻次。

結(jié)合該患者情況，臨床藥師建議采用寬松控制目標(biāo)，空腹或餐前血糖水平：8～10 mmol/L；餐后2 h或不能進(jìn)食時(shí)任意時(shí)點(diǎn)血糖水平：8～12 mmol/L，特殊情況可放寬至13.9 mmol/L[21]。根據(jù)《中國(guó)成人2型糖尿病HbA1c控制目標(biāo)的專家共識(shí)》，對(duì)HbA1c可適當(dāng)放寬控制在7.0%～9.0%。血尿酸目標(biāo)值控制在360 μmol/L以內(nèi)，但不推薦長(zhǎng)期維持在<180 μmol/L的水平。

2.3.2 不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)

由于老年患者交感神經(jīng)和腎上腺髓質(zhì)興奮性閾值增高，使低血糖癥狀易被掩蓋或表現(xiàn)不典型，應(yīng)密切關(guān)注血糖波動(dòng)情況。一旦患者出現(xiàn)心慌、大汗等癥狀，立即測(cè)量血糖，及時(shí)補(bǔ)充葡萄糖等，并囑患者隨身攜帶糖果應(yīng)對(duì)低血糖的發(fā)生。阿托伐他汀需要關(guān)注的不良反應(yīng)為血清轉(zhuǎn)氨酶升高和橫紋肌溶解。服藥期間患者應(yīng)定期（每半年）檢查肝功能，若出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶高于正常上限3倍，或無(wú)緣由的肌肉酸痛不適，立即停藥。

2.3.3 用藥教育

臨床藥師針對(duì)患者及其家屬進(jìn)行藥物正確使用方法和注意事項(xiàng)的指導(dǎo)。①胰島素的使用和儲(chǔ)存：甘精胰島素于每日睡前給藥，給藥部位為腹部、三角肌或者大腿皮下注射，在某一注射區(qū)域內(nèi)，每次注射部位必須輪換。胰島素應(yīng)避光，2～8℃冷藏保存，不得冷凍。一旦開(kāi)始使用，不可再放入冰箱，30℃以下室溫保存，避免過(guò)熱和陽(yáng)光直射。開(kāi)始使用后的有效期為28 d。②阿卡波糖片：用餐前即刻整片吞服或與前幾口食物一起咀嚼服用?？赡芤鸶姑?、腹瀉等不良反應(yīng)。③瑞格列奈：通常在餐前15 min內(nèi)服用，患者誤餐或加餐應(yīng)針對(duì)此餐相應(yīng)的減少或增加1次服藥。④厄貝沙坦：老年高血壓患者血壓“兩峰谷”現(xiàn)象明顯，多數(shù)患者早晨血壓升高，建議服藥時(shí)間為9：00～11：00。⑤阿托伐他?。阂嗽谕黹g睡前服用，因肝細(xì)胞HMG-CoA還原酶在夜間活性增高，晚上服用可產(chǎn)生最大降脂效應(yīng)。痛風(fēng)癥狀緩解后可開(kāi)始降尿酸藥物治療，建議使用抑制尿酸生成的藥物（如非布司他）。

3 結(jié)語(yǔ)

DN是糖尿病較嚴(yán)重的慢性微血管病變之一，隨著病程的遷延，老年DN患者常合并HUA、高血壓、高血脂等一系列心腦血管疾病。本文通過(guò)臨床藥師對(duì)1例DN合并痛風(fēng)急性發(fā)作患者整個(gè)治療過(guò)程的參與，關(guān)注藥物相互作用與不良反應(yīng)，制訂和調(diào)整用藥方案，為患者提供個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)。同時(shí)，做好與患者及其家屬的溝通工作，給予正確的用藥指導(dǎo)，協(xié)助臨床醫(yī)生，發(fā)揮臨床藥師在促進(jìn)合理用藥工作中的優(yōu)勢(shì)和重要作用。

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（收稿日期：2017-10-06 本文編輯：張瑜杰）endprint