兒童朗格漢斯細胞組織細胞增生癥13例臨床特征分析

許春華+安美玉+陳芬+姚彤+羅新輝

[摘要] 目的 探討兒童朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（LCH）的臨床特點，提高診治水平。方法 方便2013年1月—2017年6月在該院確診的13例朗格漢斯細胞組織細胞增生癥患兒進行回顧性分析。結果 單系統(tǒng)組LCH 6例，多系統(tǒng)組LCH 7例，兩組的性別構成比差異無統(tǒng)計學意義，多系統(tǒng)組發(fā)病年齡顯著小于單系統(tǒng)組。兒童多累及骨（61.5%）、皮膚（53.8%）、肺（46.2%）、肝（46.2%）、脾（23.1%）、耳（30.8%）等。結論 LCH臨床表現(xiàn)多樣，病情輕重不一，明確診斷規(guī)范治療可改善預后。

[關鍵詞] 朗格漢斯細胞組織細胞增生癥；兒童；骨骼；皮膚

[中圖分類號] R74 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）12（b）-0033-03

[Abstract] Objective To study the clinical features of Langerhans' cell Hyperplastic disease and improve the diagnosis and treatment level. Methods 13 cases of children with LCH diagnosed in our hospital from January 2013 to June 2017 were convenient analyzed. Results There were 6 cases in the single system group and 7 cases in the multiple systems group， and the difference in the gender ratio between the two groups was not statistically significant， and the onset age in the multiple systems group was younger than that in the single system group， and the children are mainly involved in bone （61.5%）， skin （53.8%）， lung （46.2%）， liver （46.2%）， spleen （23.1%） and era （30.8%）. Conclusion The clinical manifestations of LCH are multiple， and the severity of the disease is different， and the prognosis can be improved after clearing the diagnosis standards.

[Key words] LCH； Children； Bone； Skin

朗格漢斯細胞是來源于骨髓的免疫活性細胞，屬樹突狀細胞群體，是免疫反應中重要的抗原呈遞細胞和單核吞噬細胞。朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）是一種少見的以單核-吞噬細胞系統(tǒng)特定的樹突細胞增生為特點的疾病。臨床表現(xiàn)多樣，從單一的骨破壞至多臟器受累，疾病發(fā)展過程難以預測，可表現(xiàn)為自發(fā)性消退、數(shù)年慢性反復發(fā)作或迅速惡化導致死亡，早期不易診斷，為提高臨床醫(yī)生對該病的診療水平，現(xiàn)對該院自2013年1月—2017年6月確診的13例LCH的臨床特征進行分析，總結其臨床特征，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取在該院確診的<18歲的LCH患兒共14例，其中1例以慢性化膿性中耳炎就診，病理診斷明確后拒絕進一步診治，故剔除。實際分析病例13例，其中合并結節(jié)性硬化1例。年齡5個月～13歲，病程20 d～2年。維吾爾族10例，漢族2例，哈薩克族1例。其中男性8例，女性5例，男∶女=1.6∶1。SS-LCH 6例，男3例、女3例，MS-LCH 7例，男 5例、女 2例，兩組的性別構成比差異無統(tǒng)計學意義（P=0.59>0.05）。

1.2 診斷標準

患兒均按照國際組織細胞協(xié)會2009年的LCH評估與治療指南的診斷標準[1]，經(jīng)病理、免疫組織化學（CD1α或langerin陽性）明確診斷，分為單系統(tǒng)組LCH（single-system langerhans cell histiocytosis，SS-LCH）和多系統(tǒng)組LCH（multi-system langerhans cell histiocytosis，MS-LCH）。

1.3 統(tǒng)計方法

使用 SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理。非正態(tài)分布的計量資料組間比較采用秩和檢驗；率的比較用 Fisher 確切概率法，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

13例患者平均年齡：（4.60±4.61）歲，SS-LCH組平均年齡 （8.26±4.51）歲，MS-LCH組平均年齡（1.46±0.84）歲，多系統(tǒng)組發(fā)病年齡較?。‥=-2.714，P<0.05）。

2.2 臨床表現(xiàn)

13例患者中骨骼受累8例（61.5%），累及部位包括額骨、枕骨、頂骨、顳骨、顴骨、上頜骨、下頜骨、骨盆、股骨、脛骨、肱骨、胸椎、頸椎，X線或CT上表現(xiàn)為局限性骨質(zhì)破壞，密度減低，頭顱骨可多發(fā)地圖狀骨質(zhì)缺損，椎體損害表現(xiàn)為椎體變扁、骨質(zhì)破壞并椎體壓縮。

皮膚受累者7例（53.8%），年齡以嬰幼兒為主，受累部位以顏面部、軀干部位多見，表現(xiàn)為遷延不愈、新舊不一的淡紅色丘疹、濕疹樣皮疹、少許鱗屑、脂溢性皮炎、皮疹消退后遺留色素脫失斑等，外用藥物治療效果欠佳。endprint

肺部受累6例（46.2%），其中1例6個月大時因發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難就診，以支氣管肺炎多無明顯臨床表現(xiàn)，CT上表現(xiàn)為多發(fā)小結節(jié)影、多發(fā)不規(guī)則含氣囊腔、網(wǎng)結狀改變、彌漫磨玻璃影、間質(zhì)改變等。肝臟受累6例（46.2%），多表現(xiàn)為肝臟腫大，低蛋白血癥1例，CT或MRCP上表現(xiàn)為肝臟密度減低、膽管壁增厚、肝內(nèi)外膽管擴張、肝臟囊腫等。脾臟受累3例（23.1%），表現(xiàn)為脾臟腫大，無明顯脾功能亢進癥狀。耳受累4例（30.8%），表現(xiàn)為反復耳朵流膿，可伴有發(fā)熱，抗感染治療效果欠佳。

合并有尿崩癥者2例（15.4%），1例垂體核磁未見明顯異常，另1例可見垂體柄結節(jié)影。另有腸道受累1次，表現(xiàn)為慢性腹瀉；頸部包塊1例，取淋巴結活檢明確診斷。無血液系統(tǒng)受累患兒。

3 討論

LCH發(fā)病率低，國外報道約在3.5/100萬～7.0/100萬，男女比例約為1.5：1，兒童發(fā)病率較成人高[2]，與該研究男女比例相近。其病因尚不明確，對于該病是炎性增生還是克隆性疾病一直存在爭議，但近年的研究發(fā)現(xiàn)該病可能與抗原遞呈細胞的祖細胞發(fā)生癌基因突變有關，在LCH患者的病變部位中發(fā)現(xiàn)了BRAFV600F突變蛋白，為該病是腫瘤性疾病提供了證據(jù)[3-4]。

LCH可發(fā)生于任何年齡，在該病最初的研究中，依據(jù)Lavin-Osband評分[5]方法對疾病嚴重程度進行分級，其中年齡<2歲為危險因素之一，在LCH-Ⅲ方案中，年齡不再作為危險因素，但多項臨床研究表明，發(fā)病年齡越小，越易多器官、多系統(tǒng)受累，該研究MS-LCH組發(fā)病中位年齡明顯小于SS-LCH組，與Kim BE等[6]報道一致。

在該研究中骨骼是LCH最常侵犯的部位，與吳芳芳等[7]分析的131例中國兒童及Kim BE等[6]分析的603韓國兒童LCH臨床表現(xiàn)特征結果相同，兩項研究骨骼侵犯率分別為86%和79.6%。朗格漢斯細胞可分泌具有生物活性的細胞因子，如白細胞介素1和前列腺素E2等，促使破骨細胞功能亢進而發(fā)生溶骨現(xiàn)象，造成典型的的骨損害癥狀[8]。任何骨骼均可受累，以扁平骨較多見，單發(fā)骨病變多見于年長兒，因小嬰兒骨骼受累多無明顯不適，多不是兒童就診時的主要癥狀，但一旦確診為LCH，無骨骼受累表現(xiàn)者亦應行影像學檢查，X線多表現(xiàn)為不均勻的低密度灶，以骨質(zhì)破壞為主。

皮膚受累多為兒童就診時的首發(fā)癥狀，皮損形態(tài)表現(xiàn)多樣，病變部位、皮損特點缺乏特異性，早期難以識別，易誤診為濕疹、脂溢性皮炎等，對于長期治療效果欠佳者需警惕。另以耳朵流膿為首發(fā)癥狀的多見，但因臨床表現(xiàn)無特異性且異質(zhì)性大，確診需病理活檢。朱里等[9]對國內(nèi)918例LCH進行回顧分析，發(fā)現(xiàn)誤診率達16.23%，因此對受累部位的癥狀不典型或病理標本不易獲得的需密切隨訪。

肝膽、脾臟、肺部等內(nèi)臟器官受累因多為明顯臨床癥狀，多在就診后由醫(yī)師發(fā)現(xiàn)異常，肝臟及膽道是LCH較常累及部位，多合并全身其他器官受累，典型表現(xiàn)為肝臟腫大，累及肝臟時?？汕址改懙老到y(tǒng)，逐漸進展至硬化性膽管炎，終末期可出現(xiàn)肝衰竭。肺部病變可與全身病變同時存在，亦可單獨出現(xiàn)，但單獨肺部受累者成人多見，兒童累及肺部者多缺乏特異性臨床表現(xiàn)，對于確診的LCH應常規(guī)行肺部CT檢查。由于臨床研究結果不提示肺受累具有預后價值[10-11]，在國際組織細胞協(xié)會LCH-IV方案中，肺不再作為LCH的危險器官。

尿崩癥可早于疾病出現(xiàn)，也可發(fā)生在疾病進展過程中，該研究1例患兒在發(fā)病前半年出現(xiàn)尿崩癥狀，后因出現(xiàn)頸部淋巴結腫大行活檢明確診斷；另1例確診后未規(guī)范治療，1年多后出現(xiàn)尿崩癥狀。國外研究報道LCH侵犯神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病率為5%～20%[12]，該研究發(fā)病率與該研究相近。

兒童LCH病變嚴重程度差異大，累及多系統(tǒng)者預后差，未經(jīng)治療者病死率高達92.1%[13]，但或許得益于近年來支持治療水平的提高，該病治療效果有了很大提高，LCH-Ⅲ研究結果顯示，多系統(tǒng)LCH不伴危險器官受累的患者的5年總體生存率（overall survival， OS）達100%，伴危險器官受累的患者5年總體生存率也已至84%[14]。該研究患者目前均存活，但由于該研究病例數(shù)較少，隨訪時間短，未對其治療方案及療效進行評價，無法進行生存分析，預后有待進一步追蹤隨訪。

綜上所述，兒童LCH臨床表現(xiàn)多樣，涉及骨、皮膚、呼吸、消化、血液、耳鼻喉、內(nèi)分泌等多學科，但只要提高對該病的認識，進行必要的相關檢查，大多可明確診斷，早期診斷，規(guī)范治療，可明顯改善患者預后。

[參考文獻]

[1] 吳升華. 朗格罕細胞組織細胞增生癥評估與治療指南介紹[J].中華兒科雜志， 2012， 50（2）：155-158.

[2] Gasent Blesa JM， Alberola Candel V， Solano Vercet C， et al. Langerhans cell histiocytosis[J].Clinical & Translational Oncology， 2008， 10（11）： 688-696.

[3] Badalian-Very G， Vergilio JA， Fleming M， & Rollins BJ. Pathogenesis of Langerhans cell histiocytosis[J]. Annual Review of Pathology Mechanisms of Disease， 2013， 8（8）：1-20.

[4] Sahm F， Capper D， Preusser M， Meyer J， Stenzinger A， Lasitschka F， et al. BRAFV600E mutant protein is expressed in cells of variable maturation in Langerhans cell histiocytosis[J]. Blood， 2012， 120（12）：28-34.endprint