消化系統(tǒng)的IgG4相關性疾病

羅清清 陳勝良

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化科 上海市消化疾病研究所(200001)

免疫球蛋白G4相關性疾病(immunoglobulin G4-related disease, IgG4-RD)是近年來新被認識的一種由免疫介導、可在全身不同器官發(fā)生的纖維炎癥性病變，以傾向于形成腫塊性損害為特征。Hamano等[1]于2001年報道1型自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)患者血清IgG4水平異常增高，同時發(fā)生腹膜后纖維化。國際醫(yī)學界于2012年將這類疾病統(tǒng)一命名為IgG4-RD[2]。目前關于IgG4-RD的流行病學數(shù)據(jù)大多來自日本，據(jù)統(tǒng)計日本人群發(fā)病率約為(0.28～1.08)/10萬，平均發(fā)病年齡為58.8歲，男女比例為 1∶0.77[3]。IgG4-RD幾乎可累及患者的所有臟器，本文就消化系統(tǒng)IgG4-RD的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診治和預后等作一綜述。

一、IgG4-RD的發(fā)病機制

IgG有4種亞型，即IgG1～IgG4，其中IgG4在正常人血清中含量最低，僅占IgG總量的1%～7%[4]。IgG4分子結構獨特，其重鏈間的二硫鍵結合力較弱，導致重鏈在一定條件下可發(fā)生解離并重新組合，產(chǎn)生具有兩個抗原結合位點的不對稱抗體，這一過程被稱為半抗體交換反應[5]。這種不對稱結構使IgG4失去與抗原交聯(lián)的能力，導致免疫復合物難以形成，從而無法進一步激活免疫效應細胞或觸發(fā)激活補體經(jīng)典途徑。

B細胞在IgG4-RD發(fā)病中發(fā)揮重要作用。IgG4-RD病變組織和器官中存在大量IgG4+漿細胞浸潤，而B細胞耗竭劑利妥昔單抗(rituximab，RTX)可有效治療該病[6]。研究[7-8]證實2型輔助性T細胞(Th2細胞)和調(diào)節(jié)性T細胞(Treg細胞)在IgG4-RD發(fā)病中發(fā)揮一定作用，Th2細胞與外周血漿母細胞數(shù)量和IgG4水平相關，而Treg細胞與AIP患者外周血IgG4水平相關。

目前尚無關于家族性IgG4-RD的報道。2002年日本學者的一項研究[9]發(fā)現(xiàn)人類白細胞抗原(HLA)分子和其他免疫調(diào)節(jié)因子與AIP易感性、激素治療后復發(fā)率以及胰腺外病變相關，AIP患者HLA血清型DRB1*0405和HLA DQB1*0401的表達頻率高于慢性鈣化性胰腺炎患者和健康人。英國學者的一項研究[10]發(fā)現(xiàn)IgG4相關性硬化性膽管炎(IgG4-SC)和AIP患者HLA DRB1*0301和HLA DQB1*0201的表達頻率高于正常人。

除免疫因素和基因因素外，幽門螺桿菌(Hp)感染在IgG4-RD發(fā)病中的作用也是研究熱點之一。94%的AIP患者外周血中存在Hp纖溶酶原結合蛋白相關抗體，然而這類抗體并不具有疾病特異性[11]，其對AIP發(fā)病的作用機制仍需更多基礎和臨床研究來證實。

二、IgG4-RD的臨床表現(xiàn)

IgG4-RD可同時或先后累及機體各個器官并產(chǎn)生相應癥狀，其臨床表現(xiàn)多樣化?；颊叽蠖嘁詠喖毙云鸩。Ｒ蚰[塊性損害而就診，提示應考慮IgG4-RD的可能，進一步檢查后可確診[12]。目前認為該病最常累及的消化系統(tǒng)器官為唾液腺和胰腺。

1. 唾液腺：IgG4-RD常累及唾液腺，主要包括Mikulicz綜合征和Küttner腫瘤。Mikulicz綜合征早在1892年已有報道，主要表現(xiàn)為頜下腺、腮腺和淚腺對稱性腫脹，病變組織類似于腫瘤。此病需與干燥綜合征鑒別診斷，后者多不累及頜下腺[13]。Küttner腫瘤多累及單側頜下腺，表現(xiàn)為硬化性損害[12]。

2. 胃：IgG4相關性胃病是一類特殊的胃炎，臨床較為罕見，常表現(xiàn)為胃壁彌漫性增厚、固有層淋巴細胞和漿細胞彌漫性浸潤、胃黏膜IgG4/IgG比值增高等[14]。

3. 肝臟：IgG4相關性肝臟病變常合并AIP，但也有肝臟單獨受累的報道[15]?；颊叱霈F(xiàn)肝內(nèi)占位性病變，累及肝門或肝門周圍膽管，表現(xiàn)為炎性假瘤。有時可合并阻塞性黃疸，需與膽管癌相鑒別[16]。

4. 膽管系統(tǒng)：累及膽管系統(tǒng)的IgG4-RD主要為IgG4-SC。患者多表現(xiàn)為阻塞性黃疸、消瘦和腹痛，其中以黃疸最為常見，常合并1型AIP。本病對糖皮質(zhì)激素(GC)治療敏感，可與原發(fā)性硬化性膽管炎和膽管癌相鑒別[17]。

5. 胰腺：累及胰腺的IgG4-RD主要為1型AIP。患者可表現(xiàn)為腹痛、體質(zhì)量下降、急性阻塞性黃疸等，極少數(shù)可合并糖耐量異常。少數(shù)患者以急、慢性胰腺炎形式起病，表現(xiàn)為胰腺外分泌功能異常、胰腺鈣化或結石、假性囊腫等[18]。

6. 腸系膜：累及腸系膜的IgG4-RD主要為硬化性腸系膜炎(sclerosing mesenteritis)，患者表現(xiàn)為非特異性腹痛、腹脹，臨床處理相當棘手[19]。常于腸系膜根部出現(xiàn)纖維化病灶，與腹膜后纖維化甚難鑒別。

7. 后腹膜：累及后腹膜的IgG4-RD主要為特發(fā)性腹膜后纖維化，又稱“Ormond病”，是一類慢性主動脈周圍炎，包括IgG4相關性腹膜后纖維化、主動脈周圍炎和炎性主動脈瘤。由于癥狀多較輕微，常貽誤診斷，主要表現(xiàn)為背部、側腹部、下腹部、大腿內(nèi)側定位模糊的疼痛以及下肢水腫、腎盂積水等[20]。

三、IgG4-RD的診斷

1. 臨床表現(xiàn)：IgG4-RD可累及機體各個器官而產(chǎn)生相應癥狀，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，可考慮IgG4-RD并行進一步檢查確診。臨床上30%的該病患者為偶然發(fā)現(xiàn)而確診。

2. 實驗室檢查：血清IgG4水平常被用于診斷IgG4-RD，多以>135 mg/dL作為診斷標準，然而該指標用于診斷IgG4-RD的臨界值和特異性尚存爭議：3%～30%的IgG4-RD患者血清IgG4并不升高，尤其是單器官受累者[21-22]；而其他疾病也可出現(xiàn)IgG4水平升高，如特應性皮炎、天皰瘡、哮喘、多中心性Castleman病等。臺灣學者提出診斷IgG4-RD的最佳IgG4臨界值為248 mg/dL(為目前診斷標準的近兩倍)，此臨界值下的診斷敏感性為77.6%，特異性為92.8%[23]。血清IgG4水平可用于篩查IgG4-RD，但不能單獨作為診斷該病的生物學指標。

3. 流式細胞儀檢查：研究[24]發(fā)現(xiàn)漿母細胞計數(shù)作為一項獨立于IgG4水平的指標，是診斷IgG4-RD的潛在生物學標記物。典型IgG4-RD患者外周血漿母細胞水平為其他系統(tǒng)性炎癥性疾病的8倍(紅斑狼瘡除外)，正常人的47倍。應用RTX治療可快速并顯著降低漿母細胞水平。此外，與血清IgG4水平相比，漿母細胞計數(shù)可反映疾病活動度，評估治療效果，有助于在疾病復發(fā)前及時采取干預措施。

4. 影像學檢查：①腹部B超對累及膽管的IgG4-RD診斷有參考價值，可顯示膽管擴張、肝外膽管狹窄或占位性病變，排除其他原因所致膽管擴張[25]。②內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(ERCP)可用于膽管系統(tǒng)和胰腺的IgG4-RD診斷。③CT和MRI在IgG4-RD的診斷和鑒別診斷中具有重要價值。④正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET-CT)可用于IgG4-RD診斷、病變累及范圍判斷以及療效評估，可發(fā)現(xiàn)超過70%的IgG4-RD病例[26]。

典型AIP的CT表現(xiàn)為胰腺彌漫性增大伴囊樣影(暈征)，MRI表現(xiàn)為受累實質(zhì)T1低信號，T2稍有強化，胰周軟組織T2低信號，增強后受累實質(zhì)和囊樣影均呈進行性強化，提示纖維性病變。AIP可分為3類：彌漫性、局灶性和多灶性，30%～71%的局灶性AIP需與胰腺癌相鑒別。提示AIP的影像學表現(xiàn)包括延遲期均勻強化、囊樣征、主胰管不規(guī)則狹窄以及胰管直徑<5 mm等[27]。

IgG4-SC主要包括4型：①膽管胰腺段狹窄；②彌漫性肝內(nèi)、外膽管狹窄；③肝門、膽管胰腺段均有狹窄；④僅肝門區(qū)膽管狹窄。其中膽管胰腺段狹窄是最常見的獨立病灶。膽管狹窄常呈典型的連續(xù)性節(jié)段狀伴狹窄前擴張，疾病活動期MRI可見膽管壁信號增強，提示管壁對稱性增厚并包繞狹窄膽管，經(jīng)有效治療可使強化減弱。

IgG4相關性腹膜后纖維化常表現(xiàn)為輸尿管周圍或腹主動脈周圍腫塊，其MRI表現(xiàn)取決于病變組織的纖維化程度，活動性病變在T1加權可見低-中等程度信號，增強后呈不同程度強化[28]。

5. 組織病理學檢查：組織病理學檢查是診斷IgG4-RD的金標準，優(yōu)于細胞學檢查，但需足量取樣。大體可見受累臟器腫脹，出現(xiàn)腫塊或結節(jié)，甚至影響臟器功能。IgG4-RD病理學檢查有4個重要表現(xiàn)：①致密的淋巴細胞和漿細胞浸潤(近100%)；②席紋狀纖維化(約74%)，這是一種非常見的膠原沉積形式；③閉塞性靜脈炎(約40%)；④輕-中度的組織嗜酸性粒細胞浸潤(約40%)。病理學檢查結合免疫組化染色結果(組織IgG4+漿細胞浸潤)強烈提示IgG4-RD。然而纖維化較嚴重的患者IgG4+漿細胞數(shù)量亦可減少，此時IgG4/IgG比值的診斷價值凸顯，該比值>40%時強烈提示IgG4-RD[29]。

6. 診斷標準：因各臟器受累所出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)并不一致，診斷標準尚未有定論。2012年日本學者提出適用于IgG4-RD的綜合性診斷標準：①體檢或輔助檢查提示1個或多個器官彌漫性或局限性增大、增厚、水腫或呈結節(jié)狀；②血清IgG4水平>135 mg/dL；③病理學檢查可見明顯的淋巴細胞或漿細胞浸潤以及纖維化，IgG4/IgG>40%，IgG4+漿細胞>10/HPF。以上標準均滿足即可確診[30]。

四、IgG4-RD的治療

部分IgG4-RD患者可自行緩解，或長期處于無進展狀態(tài)而無需治療。對淚腺或唾液腺病變，如癥狀不明顯，應予觀察而暫不治療，但對重要臟器受累者需盡早并積極處理。治療有效者宜維持治療，以減少復發(fā)。

1.GC：目前GC仍是最主要的治療藥物，專家共識推薦GC作為IgG4-RD的一線治療方案，30～40 mg/d潑尼松龍維持2～4周用于誘導緩解[21]。經(jīng)4周GC誘導緩解治療，需經(jīng)3～6個月緩慢減量至2.5～5.0 mg/d的小劑量繼續(xù)維持治療3年。日本關于AIP的專家共識推薦對有高復發(fā)風險的患者應以2.5～5.0 mg/d潑尼松龍長期維持治療[31]。

2. 免疫抑制劑：免疫抑制劑是否可作為一線治療方案尚未有定論。日本學者在臨床實踐中僅將GC作為一線治療藥物，而他國學者認為免疫抑制劑和GC可聯(lián)合用于治療難治性或伴有嚴重并發(fā)癥的IgG4-RD患者[32]。

3. 生物制劑：生物制劑的興起為治療難治性或伴有嚴重并發(fā)癥的IgG4-RD患者提供了更多選擇。RTX是一種抗CD20單抗，可耗竭B細胞。早在2010年已有RTX有效治療IgG4-RD的報道[33]，尤其是對難以耐受GC或GC治療后復發(fā)的患者。Carruthers等[34]的一項前瞻性開放性隊列研究證實單藥RTX(1 000 mg)可有效誘導IgG4-RD患者緩解。而作為長期維持治療藥物，RTX可用于發(fā)病年齡較小、難以耐受GC不良反應的IgG4-RD患者[35]。

4. 手術治療：部分患者為盡快緩解梗阻、壓迫癥狀并獲取病變組織以行病理學檢查，或因占位性病變考慮惡性腫瘤，可能需行手術治療。

五、IgG4-RD的預后

IgG4-RD患者繼發(fā)惡性腫瘤的風險較正常人稍高，部分患者可因臟器功能衰竭而死亡，少數(shù)患者可不經(jīng)治療自行改善病情，因此對多數(shù)患者應予以長期積極治療。IgG4-RD常于誘導緩解階段復發(fā)，尚無法比較GC單獨應用、GC聯(lián)合免疫抑制劑以及RTX的優(yōu)劣，且就誘導緩解后是否需長期維持治療尚無定論?？傊?，GC仍是誘導緩解和維持治療的首選。

六、結語

自IgG4-RD被發(fā)現(xiàn)以來，相關的基礎和臨床研究進展迅速，對該病的認識也在不斷加深。然而目前IgG4-RD的發(fā)病機制仍未完全闡明，其診斷缺乏特異性指標，且各種治療方案的優(yōu)劣尚未有定論，患者復發(fā)率較高。臨床醫(yī)師應提高對IgG4-RD的認識，深入開展相關研究，探討其發(fā)病機制和臨床特點，以提高該病的診治水平。

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