鋸齒狀息肉的研究進(jìn)展

杜沁仁 綜述 高 峰 審校

新疆醫(yī)科大學(xué)1(830000) 新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科2

1990年Longacre等[1]分析了110個混合型增生性腺瘤樣息肉(MHAP)，即鋸齒狀腺瘤，發(fā)現(xiàn)其病理標(biāo)準(zhǔn)為有一定的鋸齒狀腺體、未成熟的杯狀細(xì)胞和異型增生腺體。1996年Torlakovic等[2]提出了無蒂鋸齒狀腺瘤(SSA)的概念，并描述了其特征：位于近端結(jié)腸、組織結(jié)構(gòu)顯著紊亂、非典型核。2005年Snover等[3]正式將SSA和傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤(TSA)單獨命名。WHO將鋸齒狀病變分為無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉(SSA/P)、TSA和增生性息肉[4]。增生性息肉根據(jù)其分子形態(tài)學(xué)又分為三個亞型：黏液缺乏型增生性息肉(MPHP)、杯狀細(xì)胞型增生性息肉(GCHP)和微泡型增生性息肉(MVHP)。結(jié)直腸癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，其癌變途徑主要為腺瘤途徑(50%～70%)、denovo途徑(3%～5%)和鋸齒狀息肉途徑(30%～50%)[5]。由于缺乏大規(guī)模前瞻性研究，目前對鋸齒狀息肉各亞型的惡變潛能的了解仍然有限。本文就鋸齒狀息肉的內(nèi)鏡特征、分子病理特征和治療策略等作一綜述。

一、鋸齒狀腺瘤的流行病學(xué)特點

結(jié)直腸鋸齒狀腺瘤在臨床上的發(fā)病率相對較低，普通白光結(jié)腸鏡檢查對鋸齒狀腺瘤的診斷準(zhǔn)確率僅為1.0%[6]。Mirzaie等[7]的研究結(jié)果顯示增生性息肉、SSA/P、TSA的發(fā)病率分別為4.88%、1.11%和0.66%。增生性息肉是鋸齒狀息肉中最常見的類型，在所有鋸齒狀息肉中占80%～95%，占所有息肉的29%～40%。其中，GCHP主要位于遠(yuǎn)端結(jié)腸(90%)；74%的MVHP位于遠(yuǎn)端結(jié)腸，26%位于近端結(jié)腸；MPHP是一種非常稀少的類型，目前對其臨床特點仍不清楚。SSA/P較增生性息肉少見，占鋸齒狀息肉的 15%～25%，占所有息肉的1.7%～9%。多數(shù)SSA/P位于近端結(jié)腸(75%)。TSA發(fā)病率最低，約占息肉的1%。SSA/P的惡變潛能與TSA相當(dāng)[8]。

鋸齒狀息肉病綜合征(SPS)指同時具有多個鋸齒狀息肉，包括增生性息肉、SSA/P、TSA。目前SPS臨床標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)[4]包括以下幾點：①乙狀結(jié)腸到近端結(jié)腸有5個以上鋸齒狀息肉，其中至少2個直徑>10 mm。②有SPS家族史患者，從近端結(jié)腸到乙狀結(jié)腸發(fā)現(xiàn)鋸齒狀息肉。③全結(jié)腸有任意大小鋸齒狀息肉20個以上。SPS患者是罹患結(jié)直腸癌的高危人群。Carballal等[9]的多中心研究發(fā)現(xiàn)，15.8%的SPS患者在隨訪監(jiān)測過程中發(fā)展成結(jié)直腸癌，5年累積結(jié)直腸癌患病率為1.9%。從近端結(jié)腸到脾曲超過2個SSA/P和近端結(jié)腸≥1個伴有重度異型增生的SSA/P是結(jié)直腸癌的獨立危險因素。超過50%的SPS相關(guān)結(jié)直腸癌發(fā)生在直腸和乙狀結(jié)腸。SPS在結(jié)直腸癌家族史人群中多見[10]。

二、鋸齒狀腺瘤癌變的分子遺傳學(xué)改變

一般認(rèn)為，鋸齒狀腺瘤癌變途徑的主要分子遺傳學(xué)特征包括BRAF基因突變、CpG島甲基化表型(CIMP)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)、KRAS基因突變[11]。SSA/P通過BRAF基因突變和CIMP途徑發(fā)生癌變，伴或不伴MSI[12]。Rosenberg等[13]認(rèn)為異常隱窩病灶(ACF)是MVHP的前期病灶，而MVHP是SSA/P的前期病灶，即BRAF基因突變導(dǎo)致小的ACF變成MVHP。MVHP甲基化發(fā)展成SSA/P，最終MLH1基因甲基化或p53基因突變導(dǎo)致發(fā)生早期浸潤癌。但該結(jié)論有待進(jìn)一步研究。近端結(jié)腸ACF(62%～66.7%)和鋸齒狀息肉包括MVHP(70%)、SSA/P(78%～90%)、TSA(55%)在BRAF基因V600E位點有突變，致促有絲分裂活化蛋白酶(MAPK)途徑活化，促進(jìn)細(xì)胞增殖[14]。Fang等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，BRAF基因突變后，轉(zhuǎn)錄抑制因子MAFG與MLH1和其他CIMP基因啟動子結(jié)合，招募BACH1、CHD8和DNMT3B，導(dǎo)致MLH1和CIMP基因高甲基化和基因沉默。

SSA/P中常見的甲基化基因為PQLC1、RASL10B、FLI1、GJA3、HDHD3和SLC26A2，可能在SSA/P發(fā)展過程中起重要作用[16]。有研究指出，DNA錯配修復(fù)基因MSH6、PMS2、MLH1、MSH2甲基化后沉默導(dǎo)致高頻率的MSI是鋸齒狀息肉癌變的最重要機制[17]。有共識[18]指出，低CIMP的微衛(wèi)星穩(wěn)定癌的前期病灶可能是GCHP和TSA，但有待進(jìn)一步驗證。GCHP中KRAS基因突變率約50%，而MVHP和SSA/P中KRAS基因突變很少見。MAPK途徑活化在TSA中常見，但相關(guān)BRAF基因突變和KRAS基因突變率的報道結(jié)果不一，有待進(jìn)一步研究[14]。

三、鋸齒狀病變的病理表現(xiàn)

鋸齒狀息肉的臨床表現(xiàn)和內(nèi)鏡特征缺乏特異性，因此，診斷主要依賴組織病理學(xué)表現(xiàn)。鋸齒狀腺瘤的最大特征是病變具有鋸齒狀上皮結(jié)構(gòu)，但各亞型之間又有所不同。

增生性息肉的三個亞組中，MVHP最常見。其特征為細(xì)胞質(zhì)中可見許多小黏蛋白滴，鋸齒狀結(jié)構(gòu)在隱窩上部，細(xì)胞呈微泡狀；杯狀細(xì)胞較正常黏膜少；細(xì)胞異型增生明顯。GCHP多無蒂，鋸齒狀結(jié)構(gòu)較少，局限于隱窩表面，病變內(nèi)缺乏微泡狀黏液，富含杯狀細(xì)胞。MPHP最少見，細(xì)胞內(nèi)缺失黏液和杯狀細(xì)胞，上皮細(xì)胞再生明顯。

SSA的病理特征為鋸齒狀結(jié)構(gòu)位于隱窩下1/3處，隱窩基底部沿著黏膜肌層以L型或倒T型擴張或水平生長，黏膜肌層下可見反向隱窩，從隱窩下1/3到隱窩中1/3處可見柱狀擴張。

TSA通常較大，隱窩內(nèi)可見明顯鋸齒狀結(jié)構(gòu)，常有絨毛狀結(jié)構(gòu)；細(xì)胞核不成熟，異型性明顯；嗜酸性細(xì)胞質(zhì)位于異位隱窩處。

四、鋸齒狀病變的內(nèi)鏡下表現(xiàn)。

增生性息肉通常發(fā)生在直腸和乙狀結(jié)腸，直徑<5 mm，無蒂，扁平，顏色蒼白，在結(jié)腸鏡檢查充氣后很難被發(fā)現(xiàn)[14]。SSA扁平無蒂，邊緣模糊，顏色與周圍黏膜相似，多位于近端結(jié)腸，其大小通常大于增生性息肉(>10 mm)[19]。SSA/P內(nèi)鏡下表現(xiàn)與增生性息肉極為相似，對SSA/P的誤診率是腺瘤的2倍[20]。TSA通常帶蒂，發(fā)生在直腸和乙狀結(jié)腸，內(nèi)鏡下較易區(qū)分。

目前一些新興的內(nèi)鏡成像技術(shù)包括高分辨率白光顯微鏡、窄帶成像技術(shù)、放大色素內(nèi)鏡技術(shù)、自體熒光成像技術(shù)、藍(lán)激光技術(shù)等，可提高SSA的內(nèi)鏡檢出率。

放大色素內(nèi)鏡技術(shù)是先用白光內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)息肉病灶，在病灶表面噴灑特殊染料對黏膜染色，區(qū)分病灶與周圍黏膜，再使用放大內(nèi)鏡對息肉的腺管開口表面進(jìn)行觀察。參照Kudo等[21]的腺管開口分型標(biāo)準(zhǔn)，1、2型為非腫瘤病變，3、4、5型為腫瘤性病變。因SSA和增生性息肉均為2型病變，因此很難區(qū)分兩者。Kimura等[22]針對SSA提出了一種新的腺管開口分型，即Type Ⅱ-O，其對鑒別SSA和增生性息肉的敏感性和特異性分別為65.5%和97.3%。腺管開口為Type Ⅱ-O型高度提示病變?yōu)镾SA。但這依賴于高水平的結(jié)腸鏡操作者，因而未能廣泛普及。

窄帶成像技術(shù)觀察黏膜表面細(xì)微結(jié)構(gòu)的效果與色素內(nèi)鏡相同，并能隨時切換成白光內(nèi)鏡。Yamashina等[23]發(fā)現(xiàn)，放大窄帶成像技術(shù)能發(fā)現(xiàn)擴張的隱窩開口和密集的分支血管，依據(jù)NICE系統(tǒng)能區(qū)分SSA和增生性息肉。

藍(lán)激光成像技術(shù)包括藍(lán)激光模型和藍(lán)激光明亮模型，后者能提高扁平息肉的可視度，適用于一般水平的結(jié)腸鏡操作者，有助于提高SSA/P的檢出率。

自體熒光技術(shù)可用于鑒別伴異型增生的SSA/P[19]。在自體熒光內(nèi)鏡下，增生性息肉和SSA/P呈黑綠色，與正常黏膜相同；TSA呈品紅色，與管狀腺瘤相同；SSA伴異型增生呈品紅色，不伴異型增生時呈黑綠色。

五、鋸齒狀病變的治療策略和隨訪

日本消化協(xié)會對結(jié)直腸息肉管理指南[24]推薦：>10 mm的SSA、>5 mm的TSA應(yīng)行內(nèi)鏡下切除；近端結(jié)腸>10 mm的增生性息肉也應(yīng)行內(nèi)鏡下切除，因其無法與SSA區(qū)別；<5 mm 的增生性息肉建議隨訪。

美國的共識[18]推薦，>10 mm的SSA、伴異型增生的SSA、TSA應(yīng)每3年復(fù)查一次。<10 mm且不伴增生的SSA可5年復(fù)查一次。<10 mm且位于乙狀結(jié)腸的增生性息肉可10年復(fù)查一次。SPS應(yīng)每年復(fù)查一次結(jié)腸鏡。此外，日本消化協(xié)會[24]推薦息肉切除術(shù)后3年內(nèi)應(yīng)復(fù)查一次結(jié)腸鏡。

六、小結(jié)

雖然鋸齒狀息肉的發(fā)病率較低，但因其能發(fā)生癌變，應(yīng)引起足夠的重視，由于內(nèi)鏡下表現(xiàn)缺乏特異性，其診斷仍有賴于病理學(xué)檢查，漏診率較高。隨著新的內(nèi)鏡診斷技術(shù)不斷出現(xiàn)，有望極大地提高鋸齒狀息肉的早期診斷率，并早期行內(nèi)鏡下切除，從而防止結(jié)直腸癌惡變。

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